Latência viral é a capacidade de um vírus patogênico de permanecer dormente (latente) dentro de uma célula, como parte do ciclo de vida viral. O HIV latente é encontrado no interior de células T CD4.

A Abivax, uma empresa de biotecnologia que pesquisa o sistema imunológico para desenvolver uma cura funcional para o HIV e outros tratamentos para doenças inflamatórias, autoimunes e câncer, anunciou agora, em 3 de julho de 2018, os resultados da segunda coorte do estudo ABX464-005, em fase 2A, sobre infecção pelo HIV.

O estudo ABX464-005 visa estudar os efeitos do ABX464 no DNA do HIV, bem como seu reservatório viral no organismo humano, no sangue e no tecido retal em pacientes com HIV e carga viral indetectável. O estudo foi realizado no Hospital Universitário Germans Trias i Pujol em Badalona, Barcelona, ​​Espanha. Nessa primeira coorte, nove pacientes foram tratados com 150mg de ABX464 por dia ao longo de 28 dias. Oito dos nove pacientes mostraram uma diminuição do DNA do HIV entre o dia 0 e o 28º dia nas células T CD4 do sangue periférico (até 52%).

Na segunda coorte, uma dose de 50mg por dia foi administrada ao longo de três meses em doze pacientes, a fim de avaliar o potencial desta dosagem em reduzir o reservatório de HIV no sangue e nos tecidos. A partir dos dados disponíveis da 12ª semana, a qual oito pacientes completaram a duração total do estudo nesta fase, quatro pacientes mostraram uma redução no DNA total do HIV nas células T CD4 do sangue periférico, variando de 2% a 85%, enquanto os outros quatro pacientes tiveram um aumento no DNA do HIV, de 5% a 36%.

Também foram coletados dados a partir de biópsias do tecido retal. Especificamente, nas células T CD45 do tecido retal, quatro pacientes tiveram uma redução no DNA do HIV, de 16% para 71%, e quatro pacientes tiveram um aumento no DNA do HIV, de 14% para 123%. Dados completos desta coorte serão submetidos às próximas conferências científicas.

“Estas descobertas mostram, pela primeira vez, que o ABX464 tem a capacidade de reduzir o DNA do HIV em reservatórios de sangue e tecido retal”, disse o Dr. Jean-Marc Steens, Diretor Médico da ABIVAX. “A duração mais longa de 12 semanas de tratamento com ABX464 foi segura e geralmente bem tolerada e suporta a dosagem prolongada.”

“Os dados da segunda coorte de pacientes no estudo ABX464-005 são importantes e encorajadores”, disse Ian McGowan, professor de medicina na Faculdade de Medicina da Universidade de Pittsburgh e presidente do Conselho Científico da ABIVAX. “Os resultados do estudo demonstram que alguns pacientes infectados pelo HIV que receberam 50mg de ABX464 tiveram uma queda relevante no reservatório de DNA do HIV. Estudos futuros identificarão as características dos pacientes com maior probabilidade de se beneficiar do ABX464 em diferentes regimes posológicos, isoladamente ou em combinação com outras estratégias de cura do HIV.”

Hartmut Ehrlich, CEO da ABIVAX, comentou: “É gratificante ver a justificativa científica para a ABX464 se traduzir nesses dados, que apoiam os planos da Empresa para estudos da Fase 2b, trazendo-nos um passo para o avanço da terapia do HIV”. Espera-se que mais dados estejam disponíveis em meados do próximo semestre.

A ABX464 é uma molécula desenvolvida para induzir a cura funcional em pacientes com HIV. Ela inibe a replicação do HIV através de um mecanismo de ação inteiramente novo, possivelmente capaz de reduzir ou eliminar os reservatórios virais e, assim, potencialmente, proporcionar uma redução duradoura na carga viral em pacientes com HIV.

A ABX464 inibe a biogênese do RNA viral, necessário para a replicação do HIV — um mecanismo de ação ainda não explorado. Ao ligar-se em um ponto do vírus que codifica três proteínas estruturais do vírus, a ABX464 inibe a atividade de Rev, uma proteína chave do HIV, e, assim, inibe a replicação do HIV.

O mecanismo que induz ao controle de longo prazo do vírus peloa ABX464 ainda está sendo estudado. A hipótese atual é que a indução feita pela ABX464 gera pequenos fragmentos aberrantes de RNA do HIV, que são então traduzidos em pequenos peptídeos. Esses peptídeos, uma vez depositados na superfície externa das células imunes, “marcam” essas células com o antígeno do HIV e, assim, desencadeiam uma resposta imune que pode resultar na eliminação dessas células.

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Cientistas do Centro de Pesquisa do Câncer no Fred Hutchinson conseguiram reduzir o tamanho do reservatório de HIV, depois de transplantar células-tronco sanguíneas editadas geneticamente para resistir à infecção pelo HIV. O estudo foi publicado na revista PLOS Pathogens. Presume-se que reduzir ou eliminar os reservatórios persistentes seja um passo fundamental para curar o HIV — ou, pelo menos, para usar um termo emprestado do câncer, conduzir o vírus à remissão, para que os medicamentos antirretrovirais diários não sejam mais necessários.

Dr. Chris Peterson

“O número de células infectadas de forma latente, que chamamos de reservatório viral, foi reduzido”, disseram o Dr. Chris Peterson, principal cientista autor do estudo e parte da equipe do laboratório de transplante de células-tronco e, também, Dr. Hans-Peter Kiem, especialista em terapia genética e autor sênior do estudo. “Pegamos amostras de diferentes tecidos e medimos o RNA e o DNA virais. Ambos se mostraram significativamente menores em animais transplantados em relação aos controles”.

4% do total de glóbulos brancos do sangue foram editados, o que ainda não foi o suficiente para induzir a remissão, segundo Peterson. O próximo passo será ajustar as técnicas de edição de modo que mais células sejam editadas e, depois, se multipliquem, aumentando a porcentagem e indo mais fundo no reservatório.

Acredita-se que encolher o reservatório seja fundamental, porque o HIV se integra ao DNA de algumas das células mais duradouras do corpo, aquelas que vivem mais tempo, onde este entra em estado de dormência, podendo acordar a qualquer momento de interrupção do tratamento antirretroviral e, assim, produzir novos vírus. Inicialmente, os cientistas pensavam que os coquetéis de medicamentos antirretrovirais, que em 1996 transformaram o HIV, antes uma sentença de morte, em uma doença crônica, curariam o HIV se fossem tomados por tempo suficiente. Infelizmente, não foi isso o que aconteceu. Sozinhos, os antirretrovirais não são capazes de limpar os reservatórios virais. Ao interromper a medicação diária, o HIV pode voltar em menos de duas semanas.

Outras equipes de pesquisa vêm publicando resultados que mostram algumas reduções de reservatórios em estudos com animais: o Dr. Louis Picker e seus colegas do Instituto de Vacinas e Terapia Genética da Oregon Health & Science University, usando uma vacina; Dr. Dan Barouch e sua equipe no Centro de Virologia e Pesquisa de Vacinas no Beth Israel Deaconess Medical Center-Harvard Medical School, usando uma droga que “chuta” as células dormentes para fora do reservatório com um poderoso anticorpo; e o Dr. Mirko Paiardini e seus colegas da Emory University, que reduziram a inflamação como um meio de permitir que o sistema imunológico combata melhor o vírus.

Peterson usou uma técnica de edição genética apelidada de “dedo de zinco” ou “nuclease do dedo de zinco” para interromper um receptor usado como um portal pela maioria das cepas de HIV (neste caso, assim como em outros estudos com animais, um híbrido de HIV e sua versão símia: o SHIV). As células-tronco modificadas foram então devolvidas para repovoar o sistema imunológico, no que é conhecido como um transplante autólogo, usando as células-tronco do próprio paciente em vez de um doador.

No passado, Peterson havia mostrado que as células editadas por transplante autólogo eram seguras e se multiplicariam em animais saudáveis ​​e não infectados, uma descoberta pela qual ele foi agraciado pela International AIDS Society e pela Agência Nacional Francesa para Pesquisa em Aids com o Prêmio Jovem Pesquisador, em 2015.

O trabalho de Peterson faz parte do projeto defeatHIV sediado no Fred Hutchinson, um consórcio liderado por Kiem e pelo virologista Keith Jerome, financiado, em 2011 e 2016, pelos Institutos Nacionais de Saúde americano. Na primeira rodada de financiamento, o  defeatHIV se concentrou no transplante autólogo usando células-tronco geneticamente modificadas como uma maneira mais segura e escalável de curar o HIV, com base no único caso conhecido de cura pelo HIV até hoje: Timothy Ray Brown — com quem eu conversei durante um congresso em Lisboa.

Timothy Ray Brown
Timothy Ray Brown

Timothy Ray Brown foi por muito tempo conhecido apenas como o “Paciente de Berlim”, o único homem no mundo até hoje considerado curado do vírus da aids.

Timothy foi diagnosticado positivo para o HIV em 1995, um ano antes do surgimento do coquetel antirretroviral, quando ainda vivia em Berlim, na Alemanha. Em 2006, foi diagnosticado com outra doença, em nada relacionada com o HIV: leucemia mielóide aguda, enquanto ainda morava em Berlim. Seu médico hematologista, Dr. Gero Hütter, colocou-o em quimioterapia logo no dia seguinte. Timothy desenvolveu pneumonia e teve de interromper a quimio em decorrência de sepse, uma reação inflamatória do organismo que pode levar à morte. Foram colocados tubos em seu coração.

Apesar de tudo isso, Timothy sobreviveu, e o câncer parecia estar em remissão — pelo menos, até 2007, quando ele foi novamente diagnosticado com leucemia. As novas tentativas de quimioterapia não foram bem sucedidas e um transplante de medula óssea se mostrou a última e viável opção. O Dr. Gero Hütter teve então uma ideia inovadora: procurar, dentre os doadores compatíveis, algum que fosse portador de uma mutação genética chamada CCR5delta32, comum em apenas 1% da população europeia. A principal característica daqueles que são homozigotos — isto é, quando os alelos que se aglomeram e codificam uma determinada característica genética são iguais — é que suas células CD4 do sistema imune, as mais afetadas pelo HIV, não possuem o conector CCR5, a principal porta de entrada usada pela grande maioria das cepas do vírus da aids para estabelecer a infecção. Sem esse conector, o vírus não consegue entrar nas células, e as pessoas com essa mutação acabam por ser naturalmente imunes ao HIV. A ideia do Dr. Gero era a de que o transplante de medula óssea com um doador que possuísse essa característica não só curasse a leucemia de Timothy, mas também o tornasse imune ao HIV. Por sorte, esse doador foi encontrado. E, três meses depois do procedimento, já não havia mais qualquer sinal do vírus no organismo do Paciente de Berlim.

Receptor CCR5

Porém, o mesmo não poderia ser dito sobre sua leucemia, que retornou em 2008 — depois de meses de extensos testes para que pudessem confirmar a veracidade de sua cura para o HIV. Nestes testes, examinaram seu cérebro, linfonodos, intestino, coluna vertebral e “qualquer lugar que pudessem pensar em enfiar uma agulha para retirar sangue ou tecido”, contou Brown, mais tarde naquele mesmo dia. No meio de tantos exames, os médicos acidentalmente deixam uma bolha de ar em seu cérebro, deixando-o completamente paralisado e delirando. Timothy perdeu a visão, teve que reaprender a andar e a falar. Por um ano, entrou e saiu do hospital diversas vezes.

Quando as complicações foram controladas, o mesmo doador de células-tronco voou novamente até Berlim, e o transplante de medula óssea foi repetido. “Graças a Deus, eu tive um doador muito generoso”, contou Brown, que foi curado da leucemia e, até hoje, nove anos depois do procedimento, continua sem qualquer sinal do HIV em seu organismo. Timothy viria a aprender só depois, em uma conferência sobre terapia genética em St. Louis, na Washington University, que sua chance de sobrevivência beirou os 5%.

Os pesquisadores têm certeza de que as células resistentes ao HIV do doador desempenharam um papel na cura de Timothy. Em pelo menos outros dois casos, pessoas com câncer e HIV que se submeteram a transplantes sem doadores resistentes ao HIV recaíram depois de ficar sem HIV por meses. Entretanto, eles têm menos certeza sobre o papel desempenhado pelo resto do processo de transplante. Por fim, restam dúvidas sobre o “condicionamento” intensivo pré-transplante de Timothy, um regime de quimioterapia e radiação que destrói o sistema imunológico para dar espaço às células transplantadas, e a doença do enxerto contra o hospedeiro que ele desenvolveu após o segundo transplante.

“Mesmo para um paciente com câncer, ele passou por um tratamento extraordinariamente intensivo, com dois transplantes e a quimioterapia”, disse Peterson. “Ele passou por muita coisa.” O objetivo do defeatHIV é não colocar ninguém que seja saudável através de um tratamento tão duro, algo que o próprio Timothy reconhece como impossível.

Embora seja necessário algum condicionamento para criar espaço para o crescimento de novas células-tronco, Peterson está usando para isso uma maneira muito menos agressiva. Além disso, o transplante autólogo evita a doença potencialmente letal do enxerto contra o hospedeiro, que pode surgir quando um sistema imunológico do doador vê e ataca seu novo hospedeiro como sendo estrangeiro.

Por outro lado, diminuir esse risco letal pode representar diminuição nas chances de sucesso na cura do HIV. Afinal, sabe-se que se sabe que, no caso da leucemia, durante a doença do enxerto contra o hospedeiro as células do sistema imunológico do doador atacam e matam células de leucemia não atacadas pela quimioterapia ou pela radiação. Por essa razão, Peterson e outros pesquisadores acreditam que um segundo passo, para além de tornar as células-tronco resistentes ao HIV, pode ser necessário.

Próximos passos

Em um estudo publicado em dezembro, também no PLOS Pathogens, Peterson e colaboradores da Universidade da Califórnia em Los Angeles modificaram células-tronco adicionando um receptor de antígeno quimérico, ou CAR, programado para matar células infectadas pelo HIV, num processo semelhante a um tipo de terapia genética que está sendo testada contra o câncer.

A maioria das terapias contra o câncer ainda experimentais reprograma geneticamente as células T de um paciente. Os pesquisadores da cura do HIV no Fred Hutchinson estão trabalhando para reprogramar as células-tronco que dão origem às células T.

Por que células-tronco? “Uma breve longa história: elas vão persistir durante a vida do indivíduo”, explicou Peterson. No estudo publicado em dezembro, os pesquisadores notaram que as células-tronco pareciam produzir células T anti-HIV sempre que necessário. “O interessante é que podemos ver que as células CAR vêm e vão enquanto o vírus vem e vai”, disse ele. “Quando colocamos os animais em terapia antirretroviral, as células CAR diminuem. Quando os tiramos, elas voltam. Elas agem como sentinelas, indo dormir e acordando de volta sempre que necessário.”

Idealmente, o tratamento combinaria as modificações do gene CCR5 e células CAR. “Acreditamos que, ao permitir que uma célula editada sem CCR5 e resistente a infecções  procure células infectadas usando uma molécula CAR, podemos melhorar ainda mais a capacidade de reduzir ou eliminar reservatórios”, disse Peterson. “Seria uma abordagem mais ativa do que passiva”.

Peterson e seus colegas, juntamente com colaboradores da Universidade da Califórnia em Los Angeles, continuam a aperfeiçoar técnicas para aumentar a proporção de células editadas por genes, bem como planejam um estudo combinando sobre mutação protetora de CCR5 com células CAR.

Enquanto isso, o City of Hope Medical Center na Califórnia e a Sangamo Therapeutics, abriram um pequeno estudo clínico em humanos, testando um transplante autólogo de CCR5, que é semelhante aos estudos em animais de Peterson, mas usando um regime de condicionamento diferente. “Estamos entusiasmados para ver onde isso vai dar”, disse Peterson.

[dropcap]P[/dropcap]ensar e escrever algo útil em relação ao HIV é, sem exceção, enfrentar uma multiplicidade de questões e problemas. São tantos que não consigo enumerá-los sem ser omisso. Posso exemplificar alguns, os mais comuns, mas nem sempre os mais importantes para você, que ora me lê. Estigma, homossexualidade, história trágica que a doença imprimiu na humanidade, imagens de pessoas como cadáveres adiados, tratamento com muitos remédios diários, efeitos colaterais, expectativa de vida após o diagnóstico, etc.

[dropcap]N[/dropcap]enhuma dessas questões me interessa, isoladamente, nesse texto. Em outros, possivelmente. Vou me dar o direito de, nessa oportunidade, não abordar o HIV do ponto de vista histórico; de não falar dos países que ainda são assolados pela falta de medicamentos; de não falar daqueles casos de resistência viral pela irregular adesão ao tratamento, etc. Vou pular tudo. Apenas nesse texto. Aqui, vou propor um outro exercício mental. Quero recortar o HIV do espaço e do tempo. Quero que você olhe para o vírus, exclusivamente hoje, enquanto seus olhos passam essas linhas, descontextualizando ele de toda sua carregada história pregressa. Vamos olhar sem (pre)conceitos, sem história evolutiva, sem análise da evolução medicamentosa, sem estigma, sem nada. Ele só. O vírus isolado de seu contexto.

[dropcap]F[/dropcap]ui diagnosticado há poucos meses. Não mais do que três. A situação não foi das mais fáceis. Mas qual seria? Vou lhe poupar dos detalhes, nesse texto, mas lhe garanto que ocorreu com todos os requintes e detalhes que permitiriam uma grande dramatização. Com todos os motivos que justificariam uma vitimização eterna e um sem número de lamúrias contra a vida e contra Deus.

Mas… será mesmo uma grande desgraça? Desde o dia do diagnóstico, como é de se esperar, estudei muito sobre o tema. Muito. Até cansar. Agora, estudo cansado mesmo, mas estudo. Sim, é uma necessidade conhecer o que ocorre, para não acabar como na idade média, em que um raio era símbolo de uma vingança divina. Afinal, ninguém tinha no horizonte a possível explicação para o fenômeno. Era um mito, um milagre, uma manifestação ou vingança divina. Era. Sem conhecimento, tendemos a mistificar as coisas (caminho que eu respeito, mas não se aplica à minha interpretação particular sobre a infecção).

Textos em inglês são sempre os mais completos, pois é possível pesquisar países que lideram os estudos científicos atuais sobre a “enfermidade”, como Inglaterra, Estados Unidos e Austrália — embora esse último seja menos adiantado do que a França e Espanha. Aliás, aqui cabe um parêntesis. Durante os estudos, percebi que, na internet, tem muito lixo sobre o assunto. Muito lixo, mesmo. A começar pelas matérias desatualizadas. Assim, se me permite uma sugestão fundamental, selecione no Google o último ano ou o último mês nas ferramentas de pesquisa. Esqueça o resto! Não leia. Artigos de 2016 ou início de 2017 já não mantém qualquer ligação com a atualidade da ciência sobre do tema. Assim, você já conseguirá se livrar de bastante bobagem.

Voltando. Hoje, o que proponho é recortar o HIV do espaço e do tempo. Não vamos olhar sua história trágica, suas vítimas, seus estigmas. Não quero enaltecer sua importância, a partir do seu número tétrico ou da trágica história que cerca essa infecção. Ao contrário. Na análise de hoje, mais consciente e racional do que propriamente humanista, quero olhar para o HIV hoje, agora. Apenas ele. E, nessa tarefa, não posso chegar à conclusão de que ele é uma desgraça. Longe de mim desejá-lo ou subestimar sua gravidade. Não é isso. A questão é que, hoje, o HIV não pode mais ser interpretado pelas pessoas como uma ameaça insuperável, algo absolutamente terrível, uma catástrofe na vida, o fim. Nada disso hoje retrata o HIV de hoje. Aliás, presentificar a trágica história do vírus para mostrar sua importância só colabora com a manutenção do estigma. Daí a proposta desse texto. Recorte o seu HIV e olhe para ele e para você, a sós.

[dropcap]E[/dropcap]u tomo duas pílulas, uma vez por dia. Claro, poderia ser apenas uma pílula se não houvesse a mesquinha, porém inafastável, questão das patentes da indústria farmacêutica. Mas, ainda assim, seriam três compostos em uma pílula — portanto, uma questão apenas estética, uma aparente melhoria. No fim das contas, são dois comprimidos. Não são onze. Não são oito. Não são cinco. Também não estou dizendo que quem toma onze, oito ou cinco está perdido e é o fim. Não. Estou apenas recortando o HIV de sua história para olhar para ele hoje, agora. A própria expressão coquetel perdeu sentido, uma vez que, na minha opinião, só recarrega o estigma. Afinal, só quem trata o HIV toma coquetel, ainda que centenas de outras enfermidades crônicas demandem mais comprimidos diários. Coquetel de uma pílula? De duas? Não me parece adequado e não gosto da nomenclatura; cheira mal, me projeta para o passado, para o ultrapassado.

Ingiro as duas pílulas, com ou sem comida, à noite, antes de dormir, uma vez por dia. Não tenho qualquer efeito colateral. E todas as medicações atuais são assim. Só casos raros terão efeitos colaterais. E, ainda assim, serão passageiros, temporários, durando duas a três semanas. Sim, eu já as tive; mas nada demais. Nada. Uma leve dor de cabeça que não se apresenta mais e que ocorreu eventualmente. Nada que se comparasse à dor de cabeça que já tive inúmeras vezes por excessos durante uma noite de vinho ou cerveja, situação corriqueira antes do diagnóstico.

[dropcap]E[/dropcap]m trinta dias após o início dos medicamentos, fiquei indetectável. Trinta dias. Ou seja, em trinta dias deixei de ter o vírus circulando no sangue, deixei transmitir o vírus, passei a impedir o comprometimento de minha saúde, iniciei a recuperação de minha defesa (de 323 células T-CD4 fui para 516). E olha que, pelos meus médicos, nos quais tenho grande confiança, sou um progressor rápido, pois não tenho a infecção há mais de 3 anos (desde meu último exame negativo) e já estava com uma carga relativamente baixa de T-CD4. Mas vamos adiante. O ponto não é esse.

A questão é que, hoje, ainda que a sua situação seja completamente diferente da minha, cabe ao indivíduo decidir se sua vida será um martírio ou se o HIV será apenas uma pequena parte de sua existência, mas não o todo. Apenas um vírus ou uma vida inteira, que tem infinitas possibilidades e é oceanicamente maior e mais ampla. Cabe a você, e a mim, a decisão de aderir ao tratamento, manter-se ou manter-nos com o vírus suprimido, mudar um pouco da sua atitude em relação a saúde. Ou não. Todavia, reconheço, toda vez que a escolha é dada ao ser humano, há grande pavor. Afinal, a liberdade é, também, amedrontadora. Dá medo ser livre. Ter a escolha é ter a responsabilidade, e isso dá medo.

Quero dizer que o HIV já foi visto também como uma doença do comportamento. Nesse contexto, como posso ficar de bem com a vida, diante de comportamento que é reprovado por todos? (Estigma, preconceito e culpa). Como posso ficar de bem com a vida diante de uma infecção que já foi, no passado, tão grave e tão carregada de preconceito? A culpa, aqui, é inimiga da liberdade e, claro, aprisiona. A pessoa não consegue superar a situação de se culpar e se reconciliar com a vida, porque, apesar de ser livre e ter essa opção, não consegue exercê-la, não supera o autopreconceito e entra no círculo de se auto acusar, julgar e condenar, terminando presa, mentalmente.

Porém, cientificamente analisando, hoje você pode olhar para o HIV com a liberdade de quem está de bem com a vida, pleno e completo. É, amigo, você pode escolher — isso não dá medo?! O amigo poderia me interromper, aqui, com a questão: “mas os remédios, a longo prazo, poderão lhe causar um problema cardíaco, no fígado, nos rins, nos ossos?” Ao que eu me curvo, assentindo, mas observo com as seguintes questões: e naquelas milhões de pessoas que tem hipertensão? E naquelas milhões de pessoas estão acima do peso? E naqueles que estão abaixo do peso? E naqueles que vivem em grandes centros, com poluição diária sendo inalada? E naqueles que estão no campo, entupindo-se de sementes transgênicas? Ou seja, meu amigo, o futuro não é previsível nem para mim nem para ninguém. Nem para o atleta, nem para o sedentário.

[dropcap]E[/dropcap]u sei. O exercício de recortar o HIV pode não ser fácil para aquele que tem resistência viral, quiçá por já sofrer com a infecção desde a época em que a medicação era pesada e sem tanta eficácia. Mas tenho a certeza de que este, se conseguir recortar o seu HIV da história e olhar para ele com atualidade e raciocínio, também sentirá um alívio. Sim, um alívio: a grande parte do peso negativo que a visão do HIV carrega é devido ao olhar que se tinha, no passado, sobre a infecção. Deve-se a uma interpretação que, hoje, é intempestiva, anacrônica, fora da atualidade, passada, ultrapassada.

E digo mais. Se formos analisar o que está acontecendo hoje no universo da pesquisa científica, com avançados estudos clínicos, que apresentam ganhos reais inéditos, seja na posologia (com possibilidade de medicamentos semanais ou bimestrais), seja na cura (seja funcional, seja esterilizante) aí, então, a alívio é ainda maior. CRISPR, anticorpos monoclonais de amplo espectro, técnicas de reversão de latência exitosas, mecanismos epigenéticos, identificação de novas linhas medicamentosas, etc.

Porém, para ser fiel ao propósito inicial desse texto, o objetivo não é olhar para o futuro, ainda que iminente, muito próximo, e nem para o passado. Mas, sim, olhar para o presente. Recortar o HIV e o analisar o hoje. Sem passado e sem futuro, este como esperança. Tire os sapatos. Vamos pisar no chão da realidade. Vamos cuidar da adesão e deixar de lado os estigmas que advém da história, do passado, dos conceitos ultrapassados. Olhe para hoje. Adesão ótima é vida igual. Já temos isso. Aqui. Agora. Amigo, recorte o seu HIV do espaço e do tempo. Vai ser gratificante.

Um abraço.
AJ”

Inevitavelmente, a cura do HIV vai precisar envolver uma vacina capaz de melhorar a habilidade natural do organismo para controlar o vírus. Pelo menos, é isso o que foi discutido no seminário Steps, durante a 16ª Conferência Europeia sobre Aids (EACS 2017) em Milão, Itália, de acordo com o Aidsmap. Giulio Maria Corbelli, membro do European Aids Treatment Group (EATG) disse que “a pesquisa da cura nos lembra da importância do envolvimento do paciente, desde as primeiras fases do desenvolvimento de tratamento e prevenção.”

 

A cura do HIV: um objetivo elusivo

Giulia Marchetti, da Universidade de Milão, abriu o seminário com uma apresentação geral sobre as vacinas contra o HIV, especialmente as vacinas terapêuticas. Ela chamou a atenção para um paradoxo desconfortável na cura do HIV: por um lado, existem casos como o da “Bebê do Mississippi” e dos “Pacientes de Boston”, em que, respectivamente, a jovem paciente foi tratada poucas horas depois da infecção inicial e nos quais os pacientes com câncer tiveram seu sistema imunológico aparentemente todo substituído. Em ambos os casos, apesar dos repetidos estudos que não conseguiram encontrar o menor vestígio de DNA do HIV no meio das células, o vírus, mesmo assim, voltou.

Timothy Ray Brown

Por outro lado, temos o caso de Timothy Ray Brown, o “Paciente de Berlim” — com quem conversei pessoalmente em Lisboa. Já faz uma década desde o procedimento que levou Timothy à cura e, até agora, não há qualquer sinal do HIV em seu organismo. Também temos, ainda segundo Giulia Marchetti, o caso dos controladores de elite: os raros soropositivos que são capazes de controlar a carga viral do HIV mesmo sem tomar antirretrovirais. Por fim, há ainda os casos dos “controladores pós-tratamento”, como os dos pacientes da coorte Visconti, entre outros relatados na Alemanha e na França, que sugerem que algumas pessoas que recebem o tratamento cedo podem, posteriormente, serem capazes de passar por longos períodos sem tratamento e sem retorno da carga viral do HIV — estes foram casos espontâneos e ainda não sabemos exatamente porque é que isso acontece com algumas pessoas e não com outras.

Apesar destes casos pontuais de sucesso, as tentativas de induzir o controle viral sem ajuda da terapia antirretroviral não têm sido inteiramente bem sucedidas. Em um estudo com uma vacina terapêutica espanhola, os cientistas conseguiram manter alguns pacientes fora dos antirretrovirais por um longo período de tempo e sem rebote do HIV. Mas estudos semelhantes tiveram resultados decepcionantes. Outros estudos, ainda in vitro ou em animais, tiveram resultados mais animadores, com vacinas e medicamentos indicando que pelo menos a supressão viral por longos períodos pode ser possível, senão a cura completa do HIV.

 

Como sabemos qual estratégia é que vai funcionar?

É quase impossível prever antecipadamente qual abordagem contra HIV realmente vai funcionar. O Dr. Felipe Garcia, do Hospital da Universidade de Barcelona, um dos pesquisadores colaboradores da Aliança Europeia de Vacinas contra o HIV, disse que o problema das vacinas contra o HIV é que “aquilo que protege não é capaz de controlar e aquilo que controla não é capaz de proteger”.

O que ele quer dizer com isso é que, por um lado, os chamados anticorpos amplamente neutralizantes e as vacinas que os geram — as vacinas de células B — podem bloquear completamente a infecção pelo HIV nas células, mas tendem a perder a eficácia rapidamente, uma vez que o HIV é capaz de mutar o suficiente para desenvolver resistência a estas estratégias. Mesmo assim, uma destas ferramentas, chamada Pro 140, levou à supressão da carga viral por mais de um ano. Experiências com combinações de anticorpos amplamente neutralizantes que já existem, incluindo algumas com design inovador, mostraram maior eficácia em estudos em humanos e em macacos. Entretanto, estes anticorpos foram injetados passivamente, funcionando tal como medicamentos, sem induzir o corpo a produzir estes anticorpos por conta própria, tal como uma vacina faz.

As vacinas que estimulam uma resposta imune das células contra o HIV — as vacinas de células T — poderiam, potencialmente, gerar uma resposta imune muito mais duradoura contra HIV. No entanto, até agora, essa resposta se mostrou muito fraca e estreita, pelo menos nos estudos em humanos, sem produzir mais do que uma ligeira redução na carga viral — geralmente, uma redução de três a dez vezes (0,5 a 1log) no tamanho do reservatório de células latentemente infectadas pelo HIV. Um estudo com uma vacina em macacos levou à reduções de carga viral muito mais significativas e até à uma aparente cura em cerca de metade dos macacos — o problema é que esta vacina parece ser complicada de se adaptar em humanos.

Garcia citou um modelo matemático que sugere que uma resposta imune teria que produzir uma redução contínua de dez mil vezes nas células infectadas (4 logs) para produzir uma remissão que dure toda uma vida. Ele acrescentou que um problema fundamental nos estudos de vacinas contra o HIV é o fato de que ainda não temos correlatos reais de imunidade: estudos que previram a eficácia de outras vacinas no passado não têm funcionado no caso das vacinas contra o HIV. “Só depois que uma resposta imune é validada por um estudo”, disse Garcia, “é que podemos tirar uma conclusão.”

Estes correlatos de eficácia ou imunidade emergiram em estudos clínicos de grande escala, disse ele. No caso das vacinas contra o HIV, isto é um problema, uma vez que estes estudos são muito caros: o estudo RV144, o único estudo de fase III sobre eficácia, envolveu 16 mil participantes e custou 100 milhões de euros. Foram necessários múltiplos estudos para encontrar uma vacina eficaz contra o HIV e estima-se que mais de 35 mil voluntários por ano sejam necessários nos testes de vacinas contra o HIV de fase I a III, em todo o mundo, para atingir seu objetivo final.

Foi preciso encontrar um jeito mais fácil de selecionar quais das novas vacinas são as melhores candidatas para desenvolvimento, explicou Garcia, e as vacinas terapêuticas trouxeram essa solução, com estudos que não necessitaram de muitas pessoas. Mesmo assim, em um estudo que ele participou da pesquisa, o RISVAC02, foram selecionados 3056 voluntários, dos quais apenas 41 eram candidatos elegíveis e, destes, só 30 foram matriculados no estudo. Outra alternativa tem sido utilizar uma vasta gama de proteínas diferentes num único estudo, caso uma delas mostre eficácia. Em um estudo de vacinas de células dendríticas, no qual Garcia foi o pesquisador principal, avaliou-se a atividade de mais de 50 mil moléculas.

 

Estratégias combinadas

A possibilidade de combinar estratégias tem sido uma tarefa formidável para os pesquisadores de vacinas, que têm mais chances de ver sua vacina ser bem sucedida. Dentre as estratégias recentemente estudadas, estão:

O Dr. Felipe Garcia tem mais interesse nesta última. “As células dendríticas são a primeira linha de defesa contra a infecção. Elas capturam moléculas estranhas e as apresentam para as células do sistema imunológico como antígenos. É preciso acompanhar estas células dendríticas, porque se estas células não alertam o corpo sobre a infecção, o corpo não sabe disso”, disse ele. “O problema com o HIV é que ele desenvolveu a habilidade de se ligar à célula dendrítica, que então os transporta para dentro dos gânglios linfáticos como um Cavalo de Troia. Isso significa que, se desenvolvermos uma vacina que se associe às células dendríticas, podemos gerar uma forte resposta imune celular nos gânglios linfáticos, que é exatamente onde é preciso que ela aconteça.”

Além de fazer parte da Aliança Europeia de Vacinas contra o HIV — um consórcio que reúne 39 parceiros de onze países europeus, quatro da África subsaariana e um dos Estados Unidos que apoia o estudo de diversas estratégias de vacinas preventivas, que incluam vetores virais melhorados, versões modificadas de proteínas do envelope do HIV e vacinas de células dendríticas —, Garcia também é o principal pesquisador no consórcio HIVACAR, que envolve três diferentes estratégias de vacinas terapêuticas que serão usadas em pessoas soropositivas, separadamente e em combinação. A primeira se concentra no desenvolvimento de antígenos direcionados não apenas contra as partes estáveis do vírus, mas também contra o perfil genético do HIV de cada indivíduo — trata-se de uma vacina verdadeiramente individualizada. A segunda etapa é a injeção de anticorpos amplamente neutralizantes. E a terceira inclui moléculas de RNA mensageiro, um procedimento já utilizado em medicamentos experimentais contra o câncer, injetadas após os antígenos e anticorpos contra o HIV. Essa sequência visa sensibilizar as células dendríticas para os antígenos do HIV e estimular ainda mais uma resposta imune que, esperara-se, possa matar as células infectadas pelo HIV dentro dos reservatórios, aonde outras estratégias não conseguiram chegar.

Gânglios linfáticos.

Estas vacinas serão aplicadas intranodicamente — isto é, injetadas nos gânglios linfáticos — com a esperança de que a vacinação direta no local de integração e replicação do HIV inicie uma resposta imune mais forte contra HIV e, espera-se, reduza a replicação do vírus até o ponto em que os indivíduos possam ser retirados da terapia antirretroviral. Os protocolos da HIVACAR estão em estudos de fase I e II, avaliando sua segurança e imunogenicidade, com resultados esperados para 2021.

 

Outras abordagens

O seminário também contou com detalhes sobre o estudo River, parte do consórcio britânico CHERUB. Este estudo reúne combinações de inoculações iniciais com vacinas baseadas em vetores com doses subsequentes de medicamentos denominados inibidores de HDAC para verificar se as duas estratégias funcionam melhor juntas. Os inibidores de HDAC, que despertaram as células dormentes do reservatório de HIV, estavam entre os primeiros fármacos experimentados como agentes de cura do HIV. No entanto, embora eles tenham se mostrado capazes de reverter a latência viral, não produziram uma diminuição útil no tamanho do reservatório de HIV. Espera-se que, ao estimular o sistema imunológico para reconhecer o vírus que é produzido pelas células despertadas do reservatório, essa diminuição do reservatório seja alcançada. O River inlcui 50 voluntários de seis regiões da Inglaterra e deve anunciar seus resultados no próximo ano.

O seminário também trouxe uma atualização sobre a coorte ICISTEM, que reúne pacientes soropositivos com câncer que receberam transplantes de medula óssea — uma abordagem de cura semelhante à de Timothy Ray Brown e dos pacientes de Boston. O ICISTEM conseguiu coletar dados de 23 pacientes, 11 dos quais morreram. Seis pacientes dos 12 restantes foram acompanhados ao longo de dois anos: em cinco deles, as células-tronco da medula óssea transplantada sem HIV substituiu rapidamente as células cancerosas e infectadas pelo HIV. Testes ultrassensíveis não encontraram RNA do HIV no sangue desses pacientes e a carga viral deles se aproxima de zero. Outros testes também não encontraran DNA de HIV nas células do reservatório.

Os pacientes ICISTEM foram curados? Nós ainda não sabemos. Embora os pesquisadores não tenham conseguido encontrar uma única cópia do DNA do HIV em um milhão de células do reservatório destes pacientes, o verdadeiro teste será tirá-los da terapia antirretroviral, o que ainda não foi feito.

 

Envolvendo a comunidade

Fred Verdult é uma pessoa vivendo com HIV que vive na Holanda e que usou sua experiência em publicidade e marketing para fazer uma série de pesquisas de opinião dentro da comunidade de pessoas com HIV, especialmente sobre a pesquisa de cura do HIV e o seu potencial. Ele descobriu que 72% dos seus entrevistados, num grupo de 457 pessoas com HIV, acreditam que uma cura para o HIV seria “muito importante” e apenas 6% achavam que não seria importante.

Quando os entrevistados foram perguntados sobre qual seria a maior desvantagem de viver com o HIV, 91% responderam que era o risco dos possíveis efeitos adversos prejudiciais à saúde no futuro, como efeitos colaterais decorrentes do longo uso da terapia antirretroviral ou problemas de saúde devido à inflamação crônica. 66% disseram se incomodar com os efeitos colaterais dos medicamentos, e outros 66% disseram sofrer com ansiedade sobre o risco de infectar alguém.

Verdult disse que a questão de quando interromper o tratamento é um importante problema ético na pesquisa da cura do HIV — um dilema que já está sendo considerado pelo ICISTEM. Outro dilema é o seguinte: quando a cura chegar, quem devem ser os primeiros beneficiados com ela? Eticamente, se fosse preciso escolher quais pessoas deveriam se beneficiar primeiro da cura do HIV, deveríamos logicamente chamar primeiro as pessoas cronicamente infectadas que sofreram mais que a maioria, por anos de imunossupressão e de terapia subótima contra o HIV — primeiro a entrar, primeiro a sair. No entanto, pelo que se sabe hoje, estas provavelmente serão as pessoas mais difíceis de curar, portanto, com a exceção dos pacientes com câncer, a pesquisa da cura concentrou-se nas pessoas infectadas mais recentemente, com sistemas imunes ainda intactos. Isso pode levar a cura que beneficie antes os últimos infectados — últimos a entrar, primeiros a sair. Será que é justo?

Por fim, há ainda a questão do tratamento como prevenção e da profilaxia pré-exposição (PrEP), que podem trazer grande redução na incidência de HIV no mundo todo — tal como já tem sido observado em São Francisco, por exemplo. Se essa tendência se mantiver, será que o interesse científico e dos financiadores das pesquisas da cura vai diminuir?

Pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP), em São Carlos, em parceria com a Universidade da Louisiana, nos Estados Unidos, usaram contra o HIV uma substância que ainda não havia sido testada com essa finalidade. Os cientistas extraíram das sementes de uma espécie de trepadeira de nome científico Abrus pulchellus tenuiflorus, encontrada na região Nordeste do Brasil, uma proteína chamada puchelina. Nos testes in vitro, em laboratório, ela matou 90% das células infectadas pelo HIV. O estudo foi divulgado na Nature, em 8 de agosto de 2017.

Abrus pulchellus tenuiflorus.

“Parece contraditório, mas essa grande toxidade é que traz um benefício. O fato dela matar é que está sendo usado de forma benéfica”

A Profa. Dra. Ana Paula Ulian de Araújo, do Grupo de Biofísica Molecular “Sérgio Mascarenhas” do Instituto de Física de São Carlos (IFSC/USP), explicou que as sementes desta espécie de trepadeira são tóxicas e, se ingeridas, podem matar. “Parece contraditório, mas essa grande toxidade é que traz um benefício. O fato dela matar é que está sendo usado de forma benéfica”, disse ela, em notícia publicada pelo G1. Para usar a proteína pulchellina, presente nas sementes da trepadeira, os pesquisadores a conjugaram-na junto com a ação de anticorpos usados especificamente na detecção do HIV, formando aquilo que se chama de imunotoxina. Os anticorpos utilizados foram MAb 924 anti-gp120 e MAb 7B2 anti-gp41, dois diferentes anticorpos monoclonais conhecidos por agir contra o HIV.

Prof. Guimarães e Sadraeian

Essa conjugação dos anticorpos com a pulchellina e os estudos com as células infectadas com HIV foram executados por Mohammad Sadraeian, doutorando do Grupo de Óptica do IFSC, em parceria com o Health Sciences Center da Universidade da Louisiana, nos Estados Unidos.

Os anticorpos foram cedidos pelo Aids Research and Reference Reagent Program do National Institutes of Health americano, enquanto a linhagem de células infectadas foi doada por Bing Chen, docente do Departamento de Pediatria da Harvard Medical School, também nos Estados Unidos. No estudo, assim que a pulchellina foi conjugada aos anticorpos, estes a guiaram para dentro dos glóbulos brancos infectados, combatendo estes mesmos glóbulos graças à ação tóxica da proteína.

“A gente percebeu que esse composto age diretamente nas células onde os vírus estão, praticamente, dormindo ali.”

Essa técnica pode ser eficaz em alcançar as células do reservatório de HIV, os locais dentro do nosso organismo onde o vírus fica escondido do sistema imunológico e fora do alcance dos antirretrovirais. “A gente percebeu que esse composto age diretamente nas células onde os vírus estão, praticamente, dormindo ali. Muitas vezes essas células estão localizadas no sistema linfático, de difícil acesso, e a gente espera também que no futuro essa substância seja aplicada com o mínimo de efeito colateral”, explicou Guimarães.

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Segundo o Portal USP São Carlos, antes desse estudo ser iniciado, Guimarães, já estudava a pulchellina em colaboração com Ana Paula. Por sua vez, Sadraeian trabalhava com imunoterapia — tratamento fundamentado na aplicação de anticorpos —, no mestrado que desenvolveu na Universidade de Teerã, no Irã. Guimarães diz que a ideia de associar a proteína a uma tentativa de combate ao HIV foi uma intuição aparentemente certeira, através da qual Sadraeian iniciará um pós-doutorado no IFSC, visando à avaliação dessa estratégia de combate em escala in vivo, a partir de uma parceria que envolverá o IFSC e a Universidade da Louisiana, através de uma colaboração com o docente Seth H. Pincus.

“É o começo muito positivo que pode trazer, a partir de estudos então posteriores, quem sabe a tão desejada cura da aids.”

Em outras palavras, o próximo passo é testar a substância em macacos e, depois, em humanos. “É o começo muito positivo que pode trazer, a partir de estudos então posteriores, quem sabe a tão desejada cura da aids. É claro que a gente não pode dizer isso agora, mas o potencial existe e é muito promissor”, disse Ana Paula. Por sua vez, o doutorado de Sadraeian culminará na abertura de uma nova linha de pesquisa no Grupo de Óptica, que passará a estudar estratégias para tentar combater o HIV/aids e outras complicações, como o câncer, associando anticorpos à terapia fotodinâmica (TFD), uma técnica que se baseia no uso de luz. O intuito dos pesquisadores de São Carlos, segundo o Guimarães, é combater o HIV no próprio sangue: a proposta é retirar o sangue infectado do paciente, tratar esse material com anticorpos e aplicação de luz e, então, inserir o sangue tratado no organismo.

Nos últimos anos, a International Aids Society Conference on HIV Science, a IAS, incluiu um simpósio especializado na pesquisa da cura do HIV, que sempre antecedeu o evento principal. E este ano não foi exceção, com apenas uma pequena mudança, a começar pelo nome: HIV Cure and Cancer Forum — isto é, um fórum sobre o câncer e a cura do HIV.

O título do evento parece reafirmar uma percepção atual entre muitos cientistas sobre aspectos comuns entre duas doenças distintas: o HIV e o câncer. Antes de falar das semelhanças entre elas, é importante ter em mente que estas são doenças distintas entre si porque há muitas diferenças entre elas. Foi isso o que bem lembrou Monsef Benkirane, do Instituto Francês de Genética Humana, na sua palestra de abertura. Enquanto o HIV é causado por uma infecção, o câncer é geralmente decorrente do mau comportamento espontâneo de algumas células. A exceção está apenas em alguns tipos específicos câncer, cujo mau comportamento das células pode mesmo ser provocado por infecções.

No entanto, no coração das células é que surge a semelhança entre estas duas doenças: tanto para o HIV quanto para o câncer, a questão parece ser a mesma: ambas células cancerosas e células infectadas pelo HIV possuem um material genético trapaceiro. No caso do câncer, este material genético leva as células a crescer incontrolavelmente. No caso do HIV, à derrubar o sistema imunológico. O fato de ambas estas doenças concentrarem-se em uma disfunção do núcleo celular é o que as torna difíceis de curar: basta uma célula infectada pelo HIV ou uma célula cancerígena para propagar a doença.

Não é por acaso que as mesmas ferramentas que agora estão levando à cura de alguns tipos de câncer e à maior remissão de outros tipos, incluindo medicamentos sofisticados capazes de direcionar marcadores biológicos específicos para agir contra células cancerosas, podem também ser usadas contra o HIV. Aliás, esta relação entre os medicamentos para câncer e para o HIV não vem de agora: o próprio AZT, a Zidovudina, o primeiro antirretroviral usado no tratamento de HIV/aids, foi inicialmente desenvolvido para tratar câncer, mas acabou nunca indo para o mercado para essa finalidade, conforme lembra uma matéria publicada pelo The New Yorker.

Foi em 1987 que a Food and Drug Administration americana aprovou o AZT para uso em pacientes com HIV, depois que seu estudo inicial já mostrava alguma habilidade da droga em controlar o vírus. Esse estudo começou como um “duplo cego”, em que um grupo de pacientes toma o medicamento verdadeiro e outro toma placebo, sem que eles saibam quem é que está tomando o quê.

Então, os benefícios que começaram a ser observados em quem estava tomando o AZT foram tão evidentes que pareceu injusto aguardar o término do estudo para que os pacientes sob placebo pudessem usufruir do medicamento e, também, o restante das pessoas diagnosticadas com HIV. Não havia tempo a perder: naquela época, quase todos os que eram diagnosticados positivo para o HIV estavam muito doentes ou morrendo. O desespero era enorme! Para salvar a própria vida, muita gente estava disposta a assumir o risco de tomar um medicamento promissor, mas que ainda não tinha completado formalmente todos os estudos habitualmente necessários e os rituais de aprovação e regulação pelas autoridades — você já assistiu Clube de Compras Dallas (2013)?

É verdade que, naquela época do começo da epidemia, qualquer semelhança entre o câncer e o HIV estava mais para um coincidência casual do que um resultado de uma observação meticulosa. O próprio apelido de “câncer gay”, que a aids recebeu antes de ser batizada de aids, em nada tem relação com a semelhança celular observada nos dias de hoje. Esse apelido nasceu por ignorância sobre a doença e por preconceito contra os homossexuais, junto com o fato do diagnóstico ser feito sem o teste de HIV, que ainda nem existia, mas com o aparecimento doenças oportunistas, incluindo cânceres típicos de sistemas imunológicos abalados.

Uma célula cancerígena.

Hoje sabemos que as células infectadas pelo HIV e pelo câncer compartilham um mesmo truque mortal: ambas conseguem se “des-diferenciar” quando estão sob ataque, seja por medicamentos ou pelo sistema imunológico. Ambas são capazes de retroceder para um estágio anterior de evolução celular, onde são invisíveis ao sistema imunológico.

No caso do HIV, as células imunes infectadas que produzem ativamente cópias de vírus se esgotam e morrem. Mas não todas. Uma parte delas retorna a um estado dormente, prontas para entrar em ação se a pressão da terapia antirretroviral for aliviada. Estas células dormentes, ou latentes, é que formam o famoso “reservatório de HIV”. O obstáculo atual da cura do HIV é exatamente este: a identificação e destruição destes reservatórios para uma cura completa ou, pelo menos, sua redução e contenção para uma remissão de longo prazo, conforme lembra uma matéria publicada recentemente pelo Aidsmap.

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Uma criança sul-africana de nove anos de idade, que foi diagnosticada soropositiva já no primeiro mês de idade e que recebeu um tratamento anti-HIV ao longo de 40 semanas, mantém o vírus controlado sem a necessidade de antirretrovirais há oito anos e meio, de acordo com o que os cientistas relataram na 9th IAS Conference on HIV Science (IAS 2017), em Paris, e publicado no Aidsmap.

Esta criança sul-africana é agora o terceiro exemplo de uma criança que iniciou o tratamento do HIV logo após o nascimento, interrompeu o tratamento depois de meses ou anos e mostrou conseguir controlar a infecção pelo HIV por um período prolongado, sem a necessidade de medicamentos antirretrovirais.

A criança francesa continua a controlar o HIV, mesmo sem tratamento antirretroviral há onze anos. A Bebê do Mississippi controlou o HIV por 27 meses.

Os outros dois casos de crianças que atualmente estão controlando a infecção sem a necessidade de antirretrovirais são: uma criança francesa, diagnosticada aos três meses de idade e tratada por mais ou menos 5 ou 7 anos, e a “Bebê do Mississippi”, tal como ficou conhecida, que começou a receber tratamento 30 horas após o nascimento e nele permaneceu por 18 meses, antes de interrompê-lo. A criança francesa continua a controlar o HIV, mesmo sem tratamento antirretroviral há onze anos. A Bebê do Mississippi controlou o HIV por 27 meses, antes do reaparecimento do vírus.

A criança sul-africana apresentada na IAS 2017 foi tratada por um curto período após o nascimento, como participante do estudo CHER, que comparou duas estratégias de tratamento precoce para bebês com HIV na África austral. A criança foi diagnosticada no primeiro mês de idade e iniciou o tratamento aos dois meses de idade com Lopinavir, Ritonavir, Zidovudina (AZT) e Lamivudina por 40 semanas. Depois, interrompeu o tratamento no primeiro ano de idade. A criança tinha uma carga viral indetectável, abaixo de 20 cópias/ml, no momento da interrupção do tratamento.

Depois disso, a criança foi testada a cada três meses até seus quatro anos de idade, para verificar a sua contagem de células CD4. Análises das amostras de sangue armazenadas mostram que a criança manteve sua carga viral indetectável durante todo esse período. O teste feito aos 9 anos de idade mostram que o HIV ainda se mantém indetectável e que o número de células que contêm o DNA do HIV, o reservatório viral, não mudou desde a interrupção do tratamento.

A criança exibe uma resposta de célula CD4 específica para o HIV

A criança exibe uma resposta de célula CD4 específica para o HIV, indicando que seu sistema imunológico é capaz de montar uma resposta contra o vírus, enquanto não possui resposta de células CD8 contra o HIV. Isso pode significar que níveis muito baixos de vírus estão presentes, mas não podem ser detectados pelos métodos atualmente disponíveis. Nenhum vírus competente de replicação foi isolado usando dois métodos diferentes para cultivar vírus de células potencialmente infectadas.

“Nós acreditamos que podem haver outros fatores, além do tratamento inicial, que contribuíram para a remissão do HIV nesta criança”

Pesquisadores da África do Sul e dos Estados Unidos ainda estão tentando explicar como a criança é capaz de controlar o HIV. Eles são cautelosos em não descrever o caso como uma cura — em vez disso, dizem que a infecção pelo HIV na criança está em remissão, controlada por fatores que ainda precisam ser entendidos. “Nós acreditamos que podem haver outros fatores, além do tratamento inicial, que contribuíram para a remissão do HIV nesta criança”, disse a Dra. Caroline Tiemessen do laboratório do Centro de HIV e DSTs do Instituto Nacional de Doenças Transmissíveis, em Joanesburgo, o qual está estudando o sistema imunológico desta criança.

Um grande estudo chamado IMPAACT P1115 está testando a hipótese de que a terapia antirretroviral em recém-nascidos infectados pelo HIV iniciada dentro de 48 horas do nascimento pode permitir o controle a longo prazo da replicação do HIV, mesmo após o tratamento ser interrompido, possivelmente levando à remissão do HIV. O IMPAACT P1115 começou em 2014 e inscreveu 42 crianças infectadas pelo HIV. As primeiras crianças podem tornar-se elegíveis para o tratamento antirretroviral no final de 2017.


Referência: Violari A et al. Viral and host characteristics of a child with perinatal HIV-1 following a prolonged period after ART cessation in the CHER trial. 9th IAS Conference on HIV Science, Paris, 23-26 July, 2017, abstract TuPDB0106.

Sabemos que o HIV se esconde e se espalha pelo sistema nervoso central. A barreira hematoencefálica, uma membrana que protege o cérebro de substâncias potencialmente neurotóxicas, consegue impedir a entrada de muitos químicos, drogas, bactérias, vírus e de 98% dos medicamentos que estão na corrente sanguínea, mas não é capaz de reter o HIV. O vírus da aids dá um jeito de entrar no compartimento do cérebro logo no começo infecção, geralmente, em algum momento dentro das duas primeiras semanas.

“Com o passar do tempo, as pessoas desenvolvem um vírus em seu cérebro que é diferente do que no resto do corpo.”

Foi isso o que explicou a Dra. Joanna Hellmuth, médica neurologista da Universidade da Califórnia em São Francisco, num evento bimensal organizado pela San Francisco Aids Foundation.  Imagina-se que o vírus consiga atravessar essa barreira protetora do cérebro infectando os monócitos, um tipo de célula do sistema imunológico. Uma vez dentro do tecido cerebral, o HIV não afeta as células nervosas, os neurônios, mas infecta e usa outros tipos de células no cérebro, como astrócitos e outras células do sistema imune, usando-as para se replicar. Uma vez que o HIV estabelece sua infecção no cérebro, o vírus se replica e muta separadamente do vírus que está na corrente sanguínea. “Com o passar do tempo, as pessoas desenvolvem um vírus no cérebro que é diferente do que está no resto do corpo. Se genotiparmos o vírus no cérebro e o vírus no sangue, muitas vezes é bastante diferente”, explicou a médica.

Mas e os antirretrovirais? A Dra. Joanna conta que, quando atende pessoas vivendo com HIV que reclamam de problemas cognitivos, uma coisa que ela tenta determinar é se o vírus está se replicando no cérebro. “Pode parecer estranho, mas a maioria das pessoas que atendo estão em tratamento antirretroviral. E, se você estiver sob antirretrovirais, você terá sua carga viral suprimida muito rapidamente. Mas há um fenômeno chamado de escape para o sistema nervoso central, onde você pode ter vírus replicantes em seu cérebro, mas não no seu sangue”, explica a doutora. Para verificar o escape para o sistema nervoso central, ela executa um procedimento de extração de uma amostra de líquido cefalorraquidiano e aplica neste líquido o fomoso teste de carga viral.

“Tudo o que podemos fazer é mudar seu regime antirretroviral.”

Uma das coisas que Joanna descobriu é que, dentre seus pacientes testados, cerca de 10% daqueles que têm o vírus controlado no sangue têm um baixo nível de replicação do vírus no cérebro. “Tudo o que podemos fazer é mudar seu regime antirretroviral”, disse ela. Supõe-se — e é importante frisar o termo supor — que este vírus presente no cérebro de soropositivos seja responsável por sintomas cognitivos em algumas pessoas.

Cerca de metade das pessoas com infecção aguda apresentam sinais de alguns problemas neurológicos. Cerca de um terço relatam problemas cognitivos: a sensação de que a concentração foi “desligada” ou de que há demora para lembrar das coisas. Cerca de um quarto das pessoas tem os movimentos desacelerados. E cerca de um quinto apresentam neuropatia: uma dor nos nervos ou formigamento. A maioria destes problemas neurocognitivos se resolve após os primeiros seis meses do início da terapia antirretroviral, entretanto, segundo a doutora, “muitos pacientes que têm suas cargas virais suprimidas há 10 ou 20 anos estão começando a ter problemas cognitivos”.

Os problemas neurocognitivos associados ao HIV são diferentes das alterações neurocognitivas observadas no envelhecimento normal. No envelhecimento normal, as pessoas podem notar que têm mais dificuldade em fazer diversas tarefas ao mesmo tempo ou recuperar informações — como, por exemplo, lembrar o nome daquele ator, de cabelos grisalhos, olhos castanhos, que fez aquele filme… sabe? Dá nos nervos não lembrar do nome de alguém! Mas será que isso é mesmo específico de quem tem HIV?

“Com o HIV, há um padrão diferente”, explica Joanna. “Parte da mudança pode estar na cognição — como seu cérebro funciona em termos de pensamento e memória. Nós vemos mudanças em como as pessoas conseguem se concentrar. Observamos também mais desaceleração cognitiva do que vemos no envelhecimento normal: as pessoas não são tão rápidas nas tarefas quanto antes. Outras pessoas também experimentam mudanças comportamentais: podem sentir-se mais irritáveis ​​do que costumavam ser, ou podem ficar mais agitadas. Observamos também sintomas motores, como movimentos mais lentos.”

De acordo com um estudo conduzido por pesquisadores canadenses, publicado no Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes e no Aidsmap, quatro fatores estão associados ao declínio neurocognitivo em pessoas vivendo com HIV. Segundo os autores, o fator de risco mais grave é a função renal prejudicada, indicada por uma taxa de filtragem glomerular inferior a 50 ml/min. Tempo de infecção superior à 15 anos, baixa escolaridade e presença de proteínas no fluído cerebrospinal acima de 45 mg/dl são outros fatores de risco. Neste estudo, as pessoas com os quatro fatores de risco apresentaram um risco de 95% de declínio neurocognitivo em três anos, em comparação com um risco de 2% para pessoas sem estes fatores de risco.

Este estudo reuniu 191 adultos soropositivos na Universidade McGill, no Canadá, e os monitorou ao longo de três anos. No começo do estudo, os participantes tinham uma idade média de 45 anos, 74% eram do sexo masculino e 52% eram não-caucasianos. A contagem média média de células CD4 foi de 514 células/mm³. 94% dos participantes estavam tomando terapia antirretroviral.

“A função renal reduzida tem sido associada a um menor fluxo sanguíneo cerebral”

Os pesquisadores sugerem que a função renal prejudicada pode ser um indicativo de doença vascular no rim e no cérebro. Eles lembram que, “em indivíduos sem HIV, a função renal reduzida tem sido associada a um menor fluxo sanguíneo cerebral, declínio cognitivo, maior risco de AVC recorrente e de pequenos infartos do cérebro, ambos possíveis fatores de risco para o declínio cognitivo”. No entanto, eles enfatizam que é preciso mais pesquisas para entender a relação entre o declínio da função renal e as alterações neurocognitivas. Os pesquisadores também ponderam que as pessoas que têm HIV há mais tempo certamente estiveram por algum período sem tratamento eficaz contra o HIV.

Um outro estudo, europeu, também publicado no Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes e no Aidsmap, afirma que uma em cada cinco pessoas que vivem com HIV relatam algum declínio no funcionamento cotidiano como resultado de problemas cognitivos, como perda de memória, dificuldades em resolver problemas, baixa concentração ou redução da capacidade de atenção. Entretanto, os pesquisadores, do grupo de estudo CIPHER, observam que as pessoas que relataram esses problemas também eram mais propensas a ter condições comórbidas, estarem deprimidas ou ansiosas, desempregadas e a ter dificuldades para satisfazer suas necessidades básicas. Por isso, os autores acreditam que elas deveriam ser avaliadas também por esses problemas, antes de concluir qual a razão da redução em sua função cognitiva.

“A associações que observamos podem ter múltiplas explicações e a causalidade pode estar em qualquer direção”

“Todas as associações que observamos podem ter múltiplas explicações e a causalidade pode estar em qualquer direção”, comentam os cientistas. “Pacientes que relatam sintomas de comprometimento cognitivo ou diminuição da cognição no dia-a-dia, devem ser avaliados quanto à depressão, ansiedade, condições médicas concomitantes e dificuldades financeiras. A incapacidade de reconhecer esses elementos importantes das experiências vividas pelos pacientes pode acarretar em atraso de diagnóstico, falta de atendimento de necessidades importantes, pesquisas desnecessárias e aumento de ansiedade.”

As pesquisas que detectam uma alta prevalência de comprometimento cognitivo em pessoas com HIV nem sempre são claras em dizer que estes comprometimentos costumam ser pequenos, sem grande impacto no dia-a-dia. Em outras palavras, apesar de ser comum haver algum impacto, ele é baixo. O teste padrão usado para diagnosticar a progressão de um comprometimento neurocognitivo de assintomático para leve consiste em ​​uma avaliação das dificuldades auto-relatadas dentre as atividades da vida diária de uma pessoa. O teste inclui uma avaliação de 16 atividades separadas e a progressão é definida como declínio em duas ou mais atividades, consideradas pelo indivíduo como dificuldades cognitivas. Isso quer dizer que, neste teste, aqueles que reclamam de declínio cognitivo são avaliados partindo do pressuposto de que estão certos em sua presunção, de que há de fato um declínio cognitivo.

Por isso, o objetivo dos pesquisadores do estudo CIPHER era avaliar a validade deste teste, determinar os fatores associados à diminuição na qualidade das atividades do dia-a-dia e os sintomas de comprometimento cognitivo. 448 adultos, recrutados entre 2011 e 2013, completaram uma série de testes e questionários, onde eles auto-relataram dados sobre emprego, renda, escolaridade e uso de drogas. Os pesquisadores também coletaram dados clínicos dos pacientes. 87% dos participantes eram brancos, 84% eram do sexo masculino, com idade média de 46 anos. 89% estavam tomando terapia antirretroviral, 81% dos quais com carga viral indetectável. A mediana da contagem de células CD4 foi de 550 células/mm³ e a duração média da infecção do HIV foi de dez anos.

31% das pessoas declararam algum problema que impactou suas atividades diárias, dos quais 21% atribuíram a problemas cognitivos. As dificuldades mais comumente relatadas foram experimentadas em atividades sociais, trabalho, organização e atenção para ler ou assistir televisão. Os fatores associados pelos participantes como causas destas dificuldades incluíram dificuldade para satisfazer necessidades básicas, incapacidade de trabalhar, depressão, ansiedade e o impacto do diagnóstico do HIV por pelo menos cinco anos.

“A relação entre comprometimento cognitivo, baixo humor e declínio funcional é complexa e multidirecional”

“A relação entre comprometimento cognitivo, baixo humor e declínio funcional é multidirecional e complexa”, escrevem os pesquisadores. Segundo eles, os testes utilizados para avaliar o declínio nas atividades diárias e o comprometimento cognitivo não apresentam níveis de precisão que seriam aceitáveis ​​para fins de diagnóstico. Se eles estiverem certos, isso quer dizer que nem todos os verdadeiros casos de deficiência cognitiva são diagnosticados e que muitas pessoas podem ser incorretamente classificadas como tendo deficiência cognitiva, quando não a tem.

“As pessoas podem ter HIV e não ter nenhum desses sintomas”, disse a Dra. Joanna. “Mas você também pode ter cada uma dessas coisas, as quais acreditamos estar relacionadas ao HIV.” Ela lembra que todo mundo sofre lapsos de memória de vez em quando. Para descobrir se o HIV realmente pode estar causando problemas cognitivos, ela sugere a seus pacientes que reflitam se há um padrão nos problemas que estão enfrentando. “Seus sintomas têm piorado recentemente? Está tendo mais lapsos de memória do que costumava? Sua memória ou problemas cognitivos prejudicam sua capacidade de fazer as coisas?”

Mas me parece há uma outra pergunta, mais fundamental, que deveria vir antes: afinal, o HIV é biologicamente responsável pelo declínio neurocognitivo ou os fatores sociais e ambientais, eventualmente associados à condição de soropositivo, é que são? Em outras palavras, é culpa do vírus ou do estigma? Se as conclusões entre os médicos e cientistas nesse aspecto parecem um tanto imprecisas, é preciso lembrar, em defesa deles, que pouco sabemos sobre o cérebro e que nem sempre é fácil examiná-lo. (Um estudo que pode vir a esclarecer mais sobre a presença do HIV dentro do cérebro é o Last Gift, que vai examinar soropositivos que estão no fim de suas vidas, incluindo a autópsia de seus corpos dentro de 6 horas após a morte, para que as proteínas e ácidos nucleicos possam ser estudados.)

Ao meu ver, um ponto em comum, e interessante de se notar, entre as observações da Dra. Joanna e a conclusão do estudo canadense, está na associação do declínio neurocognitivo à redução da capacidade vascular. Enquanto os canadenses alertam para a relação da vascularidade dos rins com o cérebro como um possível preditor de declínio neurológico, a Dra. Joanna terminou sua palestra recomendando a prática de 150 minutos de esporte por semana (cinco dias por semana por 30 minutos de cada vez, fazendo o coração acelerar) e a socialização. “As pessoas que são ativas, fisicamente ativas e socialmente ativas, têm melhor cognição”, disse ela. Em resumo, a grande conclusão parece ser que, para prevenir o declínio neurocognitivo, precisamos nos exercitar e socializar. Dá nos nervos dar tantas voltas para terminar numa recomendação tão simples, não dá?

Cientistas da Lewis Katz School of Medicine da Universidade de Temple e da Universidade de Pittsburgh conseguiram extrair o DNA do HIV dos genomas de animais vivos, deixando-os livres do vírus. Foi a primeira a demonstração de que a replicação do HIV pode ser completamente desligada.

O estudo mostrou que o HIV foi eliminado de células infectadas em modelos animais diferentes, incluindo um modelo “humanizado” de ratos (transplantados com células imunes humanas e, em seguida, infectados com o HIV), utilizando uma poderosa tecnologia de edição de genes, conhecida como CRISPR/Cas9. O estudo foi publicado em 3 de maio na revista Molecular Therapy.

O trabalho foi conduzido pelo Dr. Wenhui Hu, do Centro de Pesquisa de Doenças Metabólicas e do Departamento de Patologia. “Confirmamos os dados de nosso trabalho anterior e melhoramos a eficiência de nossa estratégia de edição de genes”, disse Hu. “Também mostramos que a estratégia é eficaz em dois modelos diferentes de ratos: um representando infecção aguda e outro representando crônica, ou latente, em células humanas.”

Em resumo, a equipe de Hu conseguiu inativar geneticamente o HIV-1 em camundongos transgênicos, reduzindo a expressão de RNA dos genes virais em cerca de 60 a 95%, confirmando descobertas anteriores. Em seguida, os pesquisadores testaram o método em ratos infectados agudamente com “EcoHIV”, o equivalente ao HIV-1 humano em ratos. “Esses animais carregavam HIV latente em genomas de células T humanas, onde o vírus poderia escapar à detecção”, explicou o Dr. Hu.

Para determinar o sucesso da estratégia, a equipe mediu os níveis de RNA do HIV-1 e usou um novo sistema de imagem de bioluminescência viva. Após um único tratamento com CRISPR/Cas9, os fragmentos virais foram totalmente extirpados das células humanas latentemente infectadas, incorporadas nos tecidos e órgãos dos ratos.

Este estudo é um grande passo na busca de uma cura permanente para a infecção pelo HIV. “A próxima etapa é repetir o estudo em primatas, um modelo animal mais adequado, onde a infecção pelo HIV induz à doença, a fim de demonstrar ainda mais a eliminação do DNA do HIV-1 em células T latentemente infectadas e em outros locais que escondem o HIV-1, incluindo as células cerebrais”, disse o Dr. Kamel Khalili, que colaborou com o Dr. Hu neste estudo. “Nosso objetivo final é um estudo clínico em pacientes humanos.”