A vacina anti-HIV ainda não é uma realidade. Por enquanto, é apenas uma possibilidade que está sendo estudada por cientistas, como meio de prevenir, tratar e/ou curar o HIV no futuro.

Segundo o Dr. Esper Kallás, o primeiro obstáculo para produzir uma vacina anti-HIV, é o fato do HIV ser diferente dos demais vírus, pois ataca uma parte muito sensível do nosso sistema de defesa e, quando faz isso, consegue minar nossa capacidade de induzir uma resposta eficaz contra ele.

Ainda segundo o doutor, o segundo obstáculo é que, no começo da epidemia, acreditava-se que os princípios de proteção para o HIV seriam semelhantes aos de proteção contra doenças, como hepatite B ou poliomielite, por exemplo. Portanto, bastaria induzir a formação de anticorpos que o problema estaria resolvido. O tempo mostrou que estávamos enganados. Passaram-se 20 anos de doença, e a vacina não apareceu. Alguns, mais sarcásticos, dizem que por lobby da indústria farmacêutica. Mas, segundo o Dr. Esper Kallás, não é nada isso. O fato é que trata-se de um vírus muito mais eficiente em escapar das defesas do que se imaginou.

No entanto, desde o início da epidemia, os estudos de imunologia, dos vírus e dos sistemas de defesa do organismo evoluíram muito. E, hoje, a vacina anti-HIV começa a ser apresentada como uma possibilidade futura.

A Inovio Pharmaceuticals, uma empresa de biotecnologia avançada, focada na descoberta, desenvolvimento e comercialização de imunoterapias de DNA para tratamento de câncer e doenças infecciosas, divulgou, no último dia 15 de maio, um comunicado de imprensa a respeito do último resultado da sua vacina contra o HIV: a PENNVAX®-GP, que consiste em uma combinação de quatro antígenos do HIV projetados para gerar respostas de anticorpos e células T e agir contra várias cepas do vírus.

Segundo o comunicado,  a vacina apresentou respostas imunológicas “duráveis ​​e robustas” ao longo de 12 meses de acompanhamento, em um estudo clínico de fase 1. Anteriormente, a Inovio relatou que a PENNVAX-GP apresentara os maiores níveis de taxa de resposta imunológica, celular e humoral, já demonstradas em um estudo em humanos por uma vacina contra o HIV.

Os dados foram apresentados em uma sessão plenária na Reunião do Grupo de Trabalho da HIV Vaccine Trials Network (HVTN), em 14 de maio de 2017, em Washington, DC, no Estados Unidos, pelo copresidente do protocolo do estudo HVTN 098, Dr. Stephen De Rosa, professor associado de pesquisa em Medicina Laboratorial da Universidade de Washington e do Fred Hutchinson Cancer Research Center. O estudo HVTN 098 é o primeiro estudo clínico da PENNVAX-GP. Trata-se de um estudo multicêntrico, randomizado e controlado por placebo que envolveu 94 indivíduos (85 vacinas e 9 placebos) a fim de caracterizar e otimizar um esquema de quatro doses da vacina PENNVAX-GP, através de administração intradérmica ou intramuscular, em combinação com um ativador imunológico codificado por DNA, chamado IL-12.

Análises imunológicas mais abrangentes demonstraram que a PENNVAX-GP juntamente com o IL-12 geraram taxas de resposta de anticorpos de células T CD4 específicas contra o HIV e de ligação próximas a 100%, quando administradas com dispositivos intramusculares ou intradérmicos.

26 de 27, ou 96%, dos participantes que receberam a PENNVAX-GP e o IL-12 através da via intramuscular apresentaram resposta de células T CD4. 96% dos participantes que receberam a vacina por via intradérmica também apresentaram respostas de células T CD4 anti-HIV, embora as vacinadas pela administração intradérmica tivesse um quinto da dose tota,l em comparação com as vacinas por via intramuscular.

Durante um ano completo de estudo, as respostas imunes foram mantidas na maioria dos indivíduos, evidenciado pela durabilidade das células T ativadas, bem como pela magnitude das taxas de resposta. A porcentagem de pacientes que tiveram respostas de células T CD8 imediatamente após a última dose permaneceu a mesma ou até aumentou ligeiramente durante o último período de acompanhamento de 6 meses, demonstrando claramente respostas duradouras de memória geradas pela vacina.

“Estamos realmente satisfeitos em ver esses dados de resposta imunológica robustos e duráveis, que estão entre as maiores respostas já vistas em uma vacina contra o HIV e são notavelmente consistentes com nossos dados recentes relatados de nossos testes clínicos com Ebola, Zika e MERS, em termos de demonstrar quase 100% de taxas de resposta de vacinas com um perfil de segurança muito favorável”, disse o Dr. J. Joseph Kim, presidente e CEO da Inovio. “Além disso, nosso dispositivo de liberação de vacina intradérmica mais moderno e mais tolerável mostrou que podemos obter respostas imunes muito altas com uma dose muito menor. Estamos ansiosos para avançar ainda mais a PENNVAX-GP no desenvolvimento clínico em estágio avançado com nossos parceiros e colaboradores.”

O desenvolvimento da vacina PENNVAX-GP foi financiado por um contrato pelo Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas dos Estados Unidos (NIAID), com um aporte de 25 milhões de dólares ao longo de cinco anos. Além disso, a Inovio e seus colaboradores receberam uma concessão adicional de 16 milhões de dólares durante o desenvolvimento pré-clínico, premiado pelo programa Aids Vaccine Development, em 2015, também pelo NIAID.

Em resumo, a vacina apresentou boas respostas em estudo em humanos em fase inicial. O próximo passo, provavelmente, deve incluir mais voluntários e a experimentação de dosagens para soropositivos e soronegativos, avaliando a possibilidade de prevenir a infecção em quem não tem HIV e tratar aqueles que já tem HIV.

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Cientistas do Centro de Pesquisa do Câncer no Fred Hutchinson conseguiram reduzir o tamanho do reservatório de HIV, depois de transplantar células-tronco sanguíneas editadas geneticamente para resistir à infecção pelo HIV. O estudo foi publicado na revista PLOS Pathogens. Presume-se que reduzir ou eliminar os reservatórios persistentes seja um passo fundamental para curar o HIV — ou, pelo menos, para usar um termo emprestado do câncer, conduzir o vírus à remissão, para que os medicamentos antirretrovirais diários não sejam mais necessários.

Dr. Chris Peterson

“O número de células infectadas de forma latente, que chamamos de reservatório viral, foi reduzido”, disseram o Dr. Chris Peterson, principal cientista autor do estudo e parte da equipe do laboratório de transplante de células-tronco e, também, Dr. Hans-Peter Kiem, especialista em terapia genética e autor sênior do estudo. “Pegamos amostras de diferentes tecidos e medimos o RNA e o DNA virais. Ambos se mostraram significativamente menores em animais transplantados em relação aos controles”.

4% do total de glóbulos brancos do sangue foram editados, o que ainda não foi o suficiente para induzir a remissão, segundo Peterson. O próximo passo será ajustar as técnicas de edição de modo que mais células sejam editadas e, depois, se multipliquem, aumentando a porcentagem e indo mais fundo no reservatório.

Acredita-se que encolher o reservatório seja fundamental, porque o HIV se integra ao DNA de algumas das células mais duradouras do corpo, aquelas que vivem mais tempo, onde este entra em estado de dormência, podendo acordar a qualquer momento de interrupção do tratamento antirretroviral e, assim, produzir novos vírus. Inicialmente, os cientistas pensavam que os coquetéis de medicamentos antirretrovirais, que em 1996 transformaram o HIV, antes uma sentença de morte, em uma doença crônica, curariam o HIV se fossem tomados por tempo suficiente. Infelizmente, não foi isso o que aconteceu. Sozinhos, os antirretrovirais não são capazes de limpar os reservatórios virais. Ao interromper a medicação diária, o HIV pode voltar em menos de duas semanas.

Outras equipes de pesquisa vêm publicando resultados que mostram algumas reduções de reservatórios em estudos com animais: o Dr. Louis Picker e seus colegas do Instituto de Vacinas e Terapia Genética da Oregon Health & Science University, usando uma vacina; Dr. Dan Barouch e sua equipe no Centro de Virologia e Pesquisa de Vacinas no Beth Israel Deaconess Medical Center-Harvard Medical School, usando uma droga que “chuta” as células dormentes para fora do reservatório com um poderoso anticorpo; e o Dr. Mirko Paiardini e seus colegas da Emory University, que reduziram a inflamação como um meio de permitir que o sistema imunológico combata melhor o vírus.

Peterson usou uma técnica de edição genética apelidada de “dedo de zinco” ou “nuclease do dedo de zinco” para interromper um receptor usado como um portal pela maioria das cepas de HIV (neste caso, assim como em outros estudos com animais, um híbrido de HIV e sua versão símia: o SHIV). As células-tronco modificadas foram então devolvidas para repovoar o sistema imunológico, no que é conhecido como um transplante autólogo, usando as células-tronco do próprio paciente em vez de um doador.

No passado, Peterson havia mostrado que as células editadas por transplante autólogo eram seguras e se multiplicariam em animais saudáveis ​​e não infectados, uma descoberta pela qual ele foi agraciado pela International AIDS Society e pela Agência Nacional Francesa para Pesquisa em Aids com o Prêmio Jovem Pesquisador, em 2015.

O trabalho de Peterson faz parte do projeto defeatHIV sediado no Fred Hutchinson, um consórcio liderado por Kiem e pelo virologista Keith Jerome, financiado, em 2011 e 2016, pelos Institutos Nacionais de Saúde americano. Na primeira rodada de financiamento, o  defeatHIV se concentrou no transplante autólogo usando células-tronco geneticamente modificadas como uma maneira mais segura e escalável de curar o HIV, com base no único caso conhecido de cura pelo HIV até hoje: Timothy Ray Brown — com quem eu conversei durante um congresso em Lisboa.

Timothy Ray Brown
Timothy Ray Brown

Timothy Ray Brown foi por muito tempo conhecido apenas como o “Paciente de Berlim”, o único homem no mundo até hoje considerado curado do vírus da aids.

Timothy foi diagnosticado positivo para o HIV em 1995, um ano antes do surgimento do coquetel antirretroviral, quando ainda vivia em Berlim, na Alemanha. Em 2006, foi diagnosticado com outra doença, em nada relacionada com o HIV: leucemia mielóide aguda, enquanto ainda morava em Berlim. Seu médico hematologista, Dr. Gero Hütter, colocou-o em quimioterapia logo no dia seguinte. Timothy desenvolveu pneumonia e teve de interromper a quimio em decorrência de sepse, uma reação inflamatória do organismo que pode levar à morte. Foram colocados tubos em seu coração.

Apesar de tudo isso, Timothy sobreviveu, e o câncer parecia estar em remissão — pelo menos, até 2007, quando ele foi novamente diagnosticado com leucemia. As novas tentativas de quimioterapia não foram bem sucedidas e um transplante de medula óssea se mostrou a última e viável opção. O Dr. Gero Hütter teve então uma ideia inovadora: procurar, dentre os doadores compatíveis, algum que fosse portador de uma mutação genética chamada CCR5delta32, comum em apenas 1% da população europeia. A principal característica daqueles que são homozigotos — isto é, quando os alelos que se aglomeram e codificam uma determinada característica genética são iguais — é que suas células CD4 do sistema imune, as mais afetadas pelo HIV, não possuem o conector CCR5, a principal porta de entrada usada pela grande maioria das cepas do vírus da aids para estabelecer a infecção. Sem esse conector, o vírus não consegue entrar nas células, e as pessoas com essa mutação acabam por ser naturalmente imunes ao HIV. A ideia do Dr. Gero era a de que o transplante de medula óssea com um doador que possuísse essa característica não só curasse a leucemia de Timothy, mas também o tornasse imune ao HIV. Por sorte, esse doador foi encontrado. E, três meses depois do procedimento, já não havia mais qualquer sinal do vírus no organismo do Paciente de Berlim.

Receptor CCR5

Porém, o mesmo não poderia ser dito sobre sua leucemia, que retornou em 2008 — depois de meses de extensos testes para que pudessem confirmar a veracidade de sua cura para o HIV. Nestes testes, examinaram seu cérebro, linfonodos, intestino, coluna vertebral e “qualquer lugar que pudessem pensar em enfiar uma agulha para retirar sangue ou tecido”, contou Brown, mais tarde naquele mesmo dia. No meio de tantos exames, os médicos acidentalmente deixam uma bolha de ar em seu cérebro, deixando-o completamente paralisado e delirando. Timothy perdeu a visão, teve que reaprender a andar e a falar. Por um ano, entrou e saiu do hospital diversas vezes.

Quando as complicações foram controladas, o mesmo doador de células-tronco voou novamente até Berlim, e o transplante de medula óssea foi repetido. “Graças a Deus, eu tive um doador muito generoso”, contou Brown, que foi curado da leucemia e, até hoje, nove anos depois do procedimento, continua sem qualquer sinal do HIV em seu organismo. Timothy viria a aprender só depois, em uma conferência sobre terapia genética em St. Louis, na Washington University, que sua chance de sobrevivência beirou os 5%.

Os pesquisadores têm certeza de que as células resistentes ao HIV do doador desempenharam um papel na cura de Timothy. Em pelo menos outros dois casos, pessoas com câncer e HIV que se submeteram a transplantes sem doadores resistentes ao HIV recaíram depois de ficar sem HIV por meses. Entretanto, eles têm menos certeza sobre o papel desempenhado pelo resto do processo de transplante. Por fim, restam dúvidas sobre o “condicionamento” intensivo pré-transplante de Timothy, um regime de quimioterapia e radiação que destrói o sistema imunológico para dar espaço às células transplantadas, e a doença do enxerto contra o hospedeiro que ele desenvolveu após o segundo transplante.

“Mesmo para um paciente com câncer, ele passou por um tratamento extraordinariamente intensivo, com dois transplantes e a quimioterapia”, disse Peterson. “Ele passou por muita coisa.” O objetivo do defeatHIV é não colocar ninguém que seja saudável através de um tratamento tão duro, algo que o próprio Timothy reconhece como impossível.

Embora seja necessário algum condicionamento para criar espaço para o crescimento de novas células-tronco, Peterson está usando para isso uma maneira muito menos agressiva. Além disso, o transplante autólogo evita a doença potencialmente letal do enxerto contra o hospedeiro, que pode surgir quando um sistema imunológico do doador vê e ataca seu novo hospedeiro como sendo estrangeiro.

Por outro lado, diminuir esse risco letal pode representar diminuição nas chances de sucesso na cura do HIV. Afinal, sabe-se que se sabe que, no caso da leucemia, durante a doença do enxerto contra o hospedeiro as células do sistema imunológico do doador atacam e matam células de leucemia não atacadas pela quimioterapia ou pela radiação. Por essa razão, Peterson e outros pesquisadores acreditam que um segundo passo, para além de tornar as células-tronco resistentes ao HIV, pode ser necessário.

Próximos passos

Em um estudo publicado em dezembro, também no PLOS Pathogens, Peterson e colaboradores da Universidade da Califórnia em Los Angeles modificaram células-tronco adicionando um receptor de antígeno quimérico, ou CAR, programado para matar células infectadas pelo HIV, num processo semelhante a um tipo de terapia genética que está sendo testada contra o câncer.

A maioria das terapias contra o câncer ainda experimentais reprograma geneticamente as células T de um paciente. Os pesquisadores da cura do HIV no Fred Hutchinson estão trabalhando para reprogramar as células-tronco que dão origem às células T.

Por que células-tronco? “Uma breve longa história: elas vão persistir durante a vida do indivíduo”, explicou Peterson. No estudo publicado em dezembro, os pesquisadores notaram que as células-tronco pareciam produzir células T anti-HIV sempre que necessário. “O interessante é que podemos ver que as células CAR vêm e vão enquanto o vírus vem e vai”, disse ele. “Quando colocamos os animais em terapia antirretroviral, as células CAR diminuem. Quando os tiramos, elas voltam. Elas agem como sentinelas, indo dormir e acordando de volta sempre que necessário.”

Idealmente, o tratamento combinaria as modificações do gene CCR5 e células CAR. “Acreditamos que, ao permitir que uma célula editada sem CCR5 e resistente a infecções  procure células infectadas usando uma molécula CAR, podemos melhorar ainda mais a capacidade de reduzir ou eliminar reservatórios”, disse Peterson. “Seria uma abordagem mais ativa do que passiva”.

Peterson e seus colegas, juntamente com colaboradores da Universidade da Califórnia em Los Angeles, continuam a aperfeiçoar técnicas para aumentar a proporção de células editadas por genes, bem como planejam um estudo combinando sobre mutação protetora de CCR5 com células CAR.

Enquanto isso, o City of Hope Medical Center na Califórnia e a Sangamo Therapeutics, abriram um pequeno estudo clínico em humanos, testando um transplante autólogo de CCR5, que é semelhante aos estudos em animais de Peterson, mas usando um regime de condicionamento diferente. “Estamos entusiasmados para ver onde isso vai dar”, disse Peterson.

Inevitavelmente, a cura do HIV vai precisar envolver uma vacina capaz de melhorar a habilidade natural do organismo para controlar o vírus. Pelo menos, é isso o que foi discutido no seminário Steps, durante a 16ª Conferência Europeia sobre Aids (EACS 2017) em Milão, Itália, de acordo com o Aidsmap. Giulio Maria Corbelli, membro do European Aids Treatment Group (EATG) disse que “a pesquisa da cura nos lembra da importância do envolvimento do paciente, desde as primeiras fases do desenvolvimento de tratamento e prevenção.”

 

A cura do HIV: um objetivo elusivo

Giulia Marchetti, da Universidade de Milão, abriu o seminário com uma apresentação geral sobre as vacinas contra o HIV, especialmente as vacinas terapêuticas. Ela chamou a atenção para um paradoxo desconfortável na cura do HIV: por um lado, existem casos como o da “Bebê do Mississippi” e dos “Pacientes de Boston”, em que, respectivamente, a jovem paciente foi tratada poucas horas depois da infecção inicial e nos quais os pacientes com câncer tiveram seu sistema imunológico aparentemente todo substituído. Em ambos os casos, apesar dos repetidos estudos que não conseguiram encontrar o menor vestígio de DNA do HIV no meio das células, o vírus, mesmo assim, voltou.

Timothy Ray Brown

Por outro lado, temos o caso de Timothy Ray Brown, o “Paciente de Berlim” — com quem conversei pessoalmente em Lisboa. Já faz uma década desde o procedimento que levou Timothy à cura e, até agora, não há qualquer sinal do HIV em seu organismo. Também temos, ainda segundo Giulia Marchetti, o caso dos controladores de elite: os raros soropositivos que são capazes de controlar a carga viral do HIV mesmo sem tomar antirretrovirais. Por fim, há ainda os casos dos “controladores pós-tratamento”, como os dos pacientes da coorte Visconti, entre outros relatados na Alemanha e na França, que sugerem que algumas pessoas que recebem o tratamento cedo podem, posteriormente, serem capazes de passar por longos períodos sem tratamento e sem retorno da carga viral do HIV — estes foram casos espontâneos e ainda não sabemos exatamente porque é que isso acontece com algumas pessoas e não com outras.

Apesar destes casos pontuais de sucesso, as tentativas de induzir o controle viral sem ajuda da terapia antirretroviral não têm sido inteiramente bem sucedidas. Em um estudo com uma vacina terapêutica espanhola, os cientistas conseguiram manter alguns pacientes fora dos antirretrovirais por um longo período de tempo e sem rebote do HIV. Mas estudos semelhantes tiveram resultados decepcionantes. Outros estudos, ainda in vitro ou em animais, tiveram resultados mais animadores, com vacinas e medicamentos indicando que pelo menos a supressão viral por longos períodos pode ser possível, senão a cura completa do HIV.

 

Como sabemos qual estratégia é que vai funcionar?

É quase impossível prever antecipadamente qual abordagem contra HIV realmente vai funcionar. O Dr. Felipe Garcia, do Hospital da Universidade de Barcelona, um dos pesquisadores colaboradores da Aliança Europeia de Vacinas contra o HIV, disse que o problema das vacinas contra o HIV é que “aquilo que protege não é capaz de controlar e aquilo que controla não é capaz de proteger”.

O que ele quer dizer com isso é que, por um lado, os chamados anticorpos amplamente neutralizantes e as vacinas que os geram — as vacinas de células B — podem bloquear completamente a infecção pelo HIV nas células, mas tendem a perder a eficácia rapidamente, uma vez que o HIV é capaz de mutar o suficiente para desenvolver resistência a estas estratégias. Mesmo assim, uma destas ferramentas, chamada Pro 140, levou à supressão da carga viral por mais de um ano. Experiências com combinações de anticorpos amplamente neutralizantes que já existem, incluindo algumas com design inovador, mostraram maior eficácia em estudos em humanos e em macacos. Entretanto, estes anticorpos foram injetados passivamente, funcionando tal como medicamentos, sem induzir o corpo a produzir estes anticorpos por conta própria, tal como uma vacina faz.

As vacinas que estimulam uma resposta imune das células contra o HIV — as vacinas de células T — poderiam, potencialmente, gerar uma resposta imune muito mais duradoura contra HIV. No entanto, até agora, essa resposta se mostrou muito fraca e estreita, pelo menos nos estudos em humanos, sem produzir mais do que uma ligeira redução na carga viral — geralmente, uma redução de três a dez vezes (0,5 a 1log) no tamanho do reservatório de células latentemente infectadas pelo HIV. Um estudo com uma vacina em macacos levou à reduções de carga viral muito mais significativas e até à uma aparente cura em cerca de metade dos macacos — o problema é que esta vacina parece ser complicada de se adaptar em humanos.

Garcia citou um modelo matemático que sugere que uma resposta imune teria que produzir uma redução contínua de dez mil vezes nas células infectadas (4 logs) para produzir uma remissão que dure toda uma vida. Ele acrescentou que um problema fundamental nos estudos de vacinas contra o HIV é o fato de que ainda não temos correlatos reais de imunidade: estudos que previram a eficácia de outras vacinas no passado não têm funcionado no caso das vacinas contra o HIV. “Só depois que uma resposta imune é validada por um estudo”, disse Garcia, “é que podemos tirar uma conclusão.”

Estes correlatos de eficácia ou imunidade emergiram em estudos clínicos de grande escala, disse ele. No caso das vacinas contra o HIV, isto é um problema, uma vez que estes estudos são muito caros: o estudo RV144, o único estudo de fase III sobre eficácia, envolveu 16 mil participantes e custou 100 milhões de euros. Foram necessários múltiplos estudos para encontrar uma vacina eficaz contra o HIV e estima-se que mais de 35 mil voluntários por ano sejam necessários nos testes de vacinas contra o HIV de fase I a III, em todo o mundo, para atingir seu objetivo final.

Foi preciso encontrar um jeito mais fácil de selecionar quais das novas vacinas são as melhores candidatas para desenvolvimento, explicou Garcia, e as vacinas terapêuticas trouxeram essa solução, com estudos que não necessitaram de muitas pessoas. Mesmo assim, em um estudo que ele participou da pesquisa, o RISVAC02, foram selecionados 3056 voluntários, dos quais apenas 41 eram candidatos elegíveis e, destes, só 30 foram matriculados no estudo. Outra alternativa tem sido utilizar uma vasta gama de proteínas diferentes num único estudo, caso uma delas mostre eficácia. Em um estudo de vacinas de células dendríticas, no qual Garcia foi o pesquisador principal, avaliou-se a atividade de mais de 50 mil moléculas.

 

Estratégias combinadas

A possibilidade de combinar estratégias tem sido uma tarefa formidável para os pesquisadores de vacinas, que têm mais chances de ver sua vacina ser bem sucedida. Dentre as estratégias recentemente estudadas, estão:

O Dr. Felipe Garcia tem mais interesse nesta última. “As células dendríticas são a primeira linha de defesa contra a infecção. Elas capturam moléculas estranhas e as apresentam para as células do sistema imunológico como antígenos. É preciso acompanhar estas células dendríticas, porque se estas células não alertam o corpo sobre a infecção, o corpo não sabe disso”, disse ele. “O problema com o HIV é que ele desenvolveu a habilidade de se ligar à célula dendrítica, que então os transporta para dentro dos gânglios linfáticos como um Cavalo de Troia. Isso significa que, se desenvolvermos uma vacina que se associe às células dendríticas, podemos gerar uma forte resposta imune celular nos gânglios linfáticos, que é exatamente onde é preciso que ela aconteça.”

Além de fazer parte da Aliança Europeia de Vacinas contra o HIV — um consórcio que reúne 39 parceiros de onze países europeus, quatro da África subsaariana e um dos Estados Unidos que apoia o estudo de diversas estratégias de vacinas preventivas, que incluam vetores virais melhorados, versões modificadas de proteínas do envelope do HIV e vacinas de células dendríticas —, Garcia também é o principal pesquisador no consórcio HIVACAR, que envolve três diferentes estratégias de vacinas terapêuticas que serão usadas em pessoas soropositivas, separadamente e em combinação. A primeira se concentra no desenvolvimento de antígenos direcionados não apenas contra as partes estáveis do vírus, mas também contra o perfil genético do HIV de cada indivíduo — trata-se de uma vacina verdadeiramente individualizada. A segunda etapa é a injeção de anticorpos amplamente neutralizantes. E a terceira inclui moléculas de RNA mensageiro, um procedimento já utilizado em medicamentos experimentais contra o câncer, injetadas após os antígenos e anticorpos contra o HIV. Essa sequência visa sensibilizar as células dendríticas para os antígenos do HIV e estimular ainda mais uma resposta imune que, esperara-se, possa matar as células infectadas pelo HIV dentro dos reservatórios, aonde outras estratégias não conseguiram chegar.

Gânglios linfáticos.

Estas vacinas serão aplicadas intranodicamente — isto é, injetadas nos gânglios linfáticos — com a esperança de que a vacinação direta no local de integração e replicação do HIV inicie uma resposta imune mais forte contra HIV e, espera-se, reduza a replicação do vírus até o ponto em que os indivíduos possam ser retirados da terapia antirretroviral. Os protocolos da HIVACAR estão em estudos de fase I e II, avaliando sua segurança e imunogenicidade, com resultados esperados para 2021.

 

Outras abordagens

O seminário também contou com detalhes sobre o estudo River, parte do consórcio britânico CHERUB. Este estudo reúne combinações de inoculações iniciais com vacinas baseadas em vetores com doses subsequentes de medicamentos denominados inibidores de HDAC para verificar se as duas estratégias funcionam melhor juntas. Os inibidores de HDAC, que despertaram as células dormentes do reservatório de HIV, estavam entre os primeiros fármacos experimentados como agentes de cura do HIV. No entanto, embora eles tenham se mostrado capazes de reverter a latência viral, não produziram uma diminuição útil no tamanho do reservatório de HIV. Espera-se que, ao estimular o sistema imunológico para reconhecer o vírus que é produzido pelas células despertadas do reservatório, essa diminuição do reservatório seja alcançada. O River inlcui 50 voluntários de seis regiões da Inglaterra e deve anunciar seus resultados no próximo ano.

O seminário também trouxe uma atualização sobre a coorte ICISTEM, que reúne pacientes soropositivos com câncer que receberam transplantes de medula óssea — uma abordagem de cura semelhante à de Timothy Ray Brown e dos pacientes de Boston. O ICISTEM conseguiu coletar dados de 23 pacientes, 11 dos quais morreram. Seis pacientes dos 12 restantes foram acompanhados ao longo de dois anos: em cinco deles, as células-tronco da medula óssea transplantada sem HIV substituiu rapidamente as células cancerosas e infectadas pelo HIV. Testes ultrassensíveis não encontraram RNA do HIV no sangue desses pacientes e a carga viral deles se aproxima de zero. Outros testes também não encontraran DNA de HIV nas células do reservatório.

Os pacientes ICISTEM foram curados? Nós ainda não sabemos. Embora os pesquisadores não tenham conseguido encontrar uma única cópia do DNA do HIV em um milhão de células do reservatório destes pacientes, o verdadeiro teste será tirá-los da terapia antirretroviral, o que ainda não foi feito.

 

Envolvendo a comunidade

Fred Verdult é uma pessoa vivendo com HIV que vive na Holanda e que usou sua experiência em publicidade e marketing para fazer uma série de pesquisas de opinião dentro da comunidade de pessoas com HIV, especialmente sobre a pesquisa de cura do HIV e o seu potencial. Ele descobriu que 72% dos seus entrevistados, num grupo de 457 pessoas com HIV, acreditam que uma cura para o HIV seria “muito importante” e apenas 6% achavam que não seria importante.

Quando os entrevistados foram perguntados sobre qual seria a maior desvantagem de viver com o HIV, 91% responderam que era o risco dos possíveis efeitos adversos prejudiciais à saúde no futuro, como efeitos colaterais decorrentes do longo uso da terapia antirretroviral ou problemas de saúde devido à inflamação crônica. 66% disseram se incomodar com os efeitos colaterais dos medicamentos, e outros 66% disseram sofrer com ansiedade sobre o risco de infectar alguém.

Verdult disse que a questão de quando interromper o tratamento é um importante problema ético na pesquisa da cura do HIV — um dilema que já está sendo considerado pelo ICISTEM. Outro dilema é o seguinte: quando a cura chegar, quem devem ser os primeiros beneficiados com ela? Eticamente, se fosse preciso escolher quais pessoas deveriam se beneficiar primeiro da cura do HIV, deveríamos logicamente chamar primeiro as pessoas cronicamente infectadas que sofreram mais que a maioria, por anos de imunossupressão e de terapia subótima contra o HIV — primeiro a entrar, primeiro a sair. No entanto, pelo que se sabe hoje, estas provavelmente serão as pessoas mais difíceis de curar, portanto, com a exceção dos pacientes com câncer, a pesquisa da cura concentrou-se nas pessoas infectadas mais recentemente, com sistemas imunes ainda intactos. Isso pode levar a cura que beneficie antes os últimos infectados — últimos a entrar, primeiros a sair. Será que é justo?

Por fim, há ainda a questão do tratamento como prevenção e da profilaxia pré-exposição (PrEP), que podem trazer grande redução na incidência de HIV no mundo todo — tal como já tem sido observado em São Francisco, por exemplo. Se essa tendência se mantiver, será que o interesse científico e dos financiadores das pesquisas da cura vai diminuir?

Em julho de 2015, publiquei uma notícia sobre a pesquisa de uma vacina contra o HIV que, naquela altura, protegeu 50% dos doze macacos rhesus da infecção pelo vírus da imunodeficiência símia (SIV). Os macacos em que essa vacina funcionou totalmente ganharam a chamada “imunidade esterilizante”, capaz de prevenir completamente a infecção. Outros dois macacos ganharam a mais limitada “imunidade funcional”, onde a infecção ainda acontece, mas é inofensiva: eles tornaram-se “controladores de elite”, mantendo a carga viral indetectável no sangue. Essa pesquisa era apoiada pela Janssen Infectious Diseases, uma filial da gigante farmacêutica Johnson & Johnson, que desde então prosseguiu com os estudos.

Agora, durante o Global Citizen Festival deste ano, que levou mais mais de 60 mil pessoas para o Central Park de Nova York, a farmacêutica aproveitou para divulgar “a primeira vacina global contra o HIV”, o que significa que protege contra todas as cepas de HIV. De acordo com uma resumida notícia divulgada pela HIV Plus Magazine, a Johnson & Johnson anunciou seu compromisso de acelerar a vacina contra o HIV que, pela primeira vez, está entrando entrando na fase final dos estudos clínicos em humanos. Segundo uma declaração da Global Citizen, a vacina revelou-se 100% eficiente.

“Como cientista e médico, estou animado e entusiasmos com esse progresso”, disse Paul Stoffels, diretor científico da Johnson & Johnson, durante o evento. “Esperamos levar esta vacina para a próxima fase. Todos sabemos que a ciência é imprevisível. Mas esses resultados me deixam mais otimistas do que nunca, para que possamos obter uma vacina ainda em nosso tempo de vida e prevenir para sempre as pessoas contra o HIV.” Os cientistas esperam alcançar uma taxa de eficácia de 90%, mas observam que, mesmo que a taxa seja de apenas 50%, a vacina ainda seria capaz de reduzir os diagnósticos de HIV em 35% em todo o mundo. “Vocês têm a minha promessa de que todos nós na Johnson & Johnson não descansaremos até que vencemos o HIV”, concluiu Stoffels.

Em 24 de julho de 2017, a Johnson & Johnson divulgou os dados clínicos do primeiro estudo em humanos para a vacina contra o HIV-1, em desenvolvimento pela Janssen Pharmaceutical. Em uma apresentação do estudo APPROACH, durante a 9th IAS Conference on HIV Science (IAS 2017), a companhia explicou que o regime de vacinas mostrou-se bem tolerado e provocou respostas de anticorpos contra o HIV-1 em 100% dos 393 voluntários saudáveis.

O estudo APPROACH (HIV-V-A004/NCT02315703) é um estudo multicêntrico, randomizado, controlado por placebo, duplo-cego em fase 1/2a que está em andamento, com 393 adultos saudáveis ​​HIV não-infectados nos Estados Unidos, Ruanda, Uganda, Sul África e Tailândia, e está avaliando a segurança, tolerabilidade e imunogenicidade de vários regimes de vacinas com base em mosaico contra o HIV-1. Estes regimes de vacina contêm duas doses primárias do vetor viral Ad26.Mos.HIV e dois impulsos das doses c0m Ad26.Mos.HIV, MVA-Mosaic e/ou outros diferentes da proteína solúvel Clade C gp140 adjuvante com fosfato de alumínio. O cronograma de vacinação foi concluídos em todos os participantes do estudo e foi feito um acompanhamento de 12 meses após a 4ª dose ter sido concluída. Efeitos adversos incluíram dor no local da injeção, dor de cabeça e fadiga. A análise primária após 3ª vacinação mostrou que a vacina provocou respostas de anticorpos em 100% dos participantes do estudo. Após a 4ª vacinação, as respostas humorais e celulares aumentaram ainda mais.

Dan Barouch, professor da Harvard Medical School, diretor do Centro de Pesquisas em Virologia e Vacinas no Beth Israel Deaconess Medical Center e principal colaborador do estudo APPROACH.

“Encontrar uma vacina preventiva provou ser um dos maiores desafios científicos nesta busca de 35 anos para acabar com a pandemia do HIV. Uma vacina preventiva bem sucedida para o HIV precisará fornecer ampla proteção contra uma ampla variedade de cepas virais “, disse Dan Barouch, professor da Harvard Medical School e principal colaborador do estudo APPROACH. “Esses resultados promissores e em estágio inicial sugerem que essas vacinas em mosaico que utilizam imunogênios devem ser ainda mais avaliadas pela capacidade potencial de atingir esse objetivo histórico.”

As vacinas em mosaico baseadas em imunogênios contêm imunogênios criados usando genes de diferentes subtipos de HIV, responsáveis ​​pelas infecções de HIV-1 em todo o mundo. Estes imunogênios são entregues através de vetores virais, incluindo a tecnologia AdVac® da Janssen, com base no adenovírus serotipo 26 (Ad26). Os vetores virais são combinados com outros componentes, tais como proteínas solúveis, para formar regimes de vacinas em mosaico que primeiro imunizam e depois impulsionam o sistema imunológico, com o objetivo de produzir imunidade mais forte e duradoura contra o HIV.

Paul Stoffels, diretor científico da Johnson & Johnson.

“Nos últimos anos, surgiu um novo otimismo de que vamos encontrar uma vacina eficaz contra o HIV em nossas vidas. Os resultados deste estudo aumentam essa crença e aguardamos avançar para o próximo estágio de desenvolvimento clínico o mais rápido possível”, disse Paul Stoffels. Em estudos pré-clínicos, os regimes que incorporaram vacinas em mosaico demonstraram proteção contra a infecção com um vírus parecido ao HIV. Este regime reduziu o risco de infecção em 94% e resultou em 66% de proteção completa após seis exposições.

Com base nas respostas imunológicas observadas no APPROACH, bem como na proteção observada em estudos pré-clínicos, o esquema de vacina de HIV-1, que inclui o candidato o Ad26 e a proteína solúvel de Clade C gp140, foi selecionado como base para uma avaliação posterior em um estudo de eficácia de fase 2b. Se esse estudo avançar, a Janssen e seus parceiros globais anteciparão o início da próxima fase para o final de 2017 ou início de 2018.

Um estudo clínico feito pelo Institut de Recerca de la Sida IrsiCaixa e pela Fundació Lluita contra la Sida, na Espanha, conseguiu induzir o controle do HIV em 5 pessoas que estavam sem tratamento antirretroviral — as interrupções de tratamento duraram 5, 13, 17, 20 e 27 semanas. Normalmente, sem a presença de antirretrovirais, o vírus recupera sua quantidade e aumenta a carga viral no plasma sanguíneo durante as primeiras 4 semanas após a interrupção do tratamento.

Institut de Recerca de la Sida IrsiCaixa em Barcelona, Espanha.

“Parece que conseguimos enfraquecer o vírus e fortalecer o sistema imunológico dos pacientes”

Esta foi a primeira intervenção terapêutica contra o HIV que provou ser bem sucedida na reeducação do sistema imunológico de pessoas infectadas pelo HIV, permitindo manter o vírus sob controle sem uso de medicamentos antirretrovirais. Estudos anteriores realizados por outros centros para testar diferentes vacinas e medicamentos em pacientes com HIV não tiveram resultados semelhantes. “Parece que conseguimos enfraquecer o vírus e fortalecer o sistema imunológico dos pacientes, permitindo que este reaja de forma eficaz contra as tentativas de rebote do vírus”, explica a Dra. Beatriz Mothe, pesquisadora associada da IrsiCaixa e coordenadora do estudo.

“A vacinação terapêutica contra o HIV é possível.”

Este comportamento é semelhante ao observado nos chamados “controladores de elite”, indivíduos cujo sistema imunológico é capaz de controlar a carga viral sem a necessidade de antirretrovirais. “É a primeira vez que um número tão relevante de participantes de um estudo se tornaram controladores de elite após uma intervenção terapêutica, seja por vacina ou outra imunoterapia”, disse a Dra. Mothe. “Este é um passo muito importante porque mostra que a vacinação terapêutica contra o HIV é possível. Agora, nós queremos compreender como melhorar a eficácia desta estratégia ainda mais, seja com uma vacina melhor, repetindo os ciclos com doses mais baixas, associando o uso de agentes de reversão de latência ou com outros produtos em desenvolvimento — ainda há muitas perguntas a serem respondidas”, explicou o Dr. José Moltó, pesquisador da Fundació Lluita contra la Sida.

Laboratório do Institut de Recerca de la Sida IrsiCaixa em Barcelona, Espanha.

O estudo BCN 02 foi iniciado como um estudo de repetição em pacientes que participaram do estudo BCN 01, o qual incluiu voluntários que iniciaram o tratamento antirretroviral durante os primeiros seis meses após a infecção pelo HIV, recebendo aquilo que se chama de “tratamento precoce”. Estes voluntários também receberam doses das vacinas ChAdV63.HIVconsv e MVA.HIVconsv, projetadas pela Universidade de Oxford. Depois de demonstrar uma forte resposta imune induzida pelas vacinações, todos os pacientes foram mantidos sob tratamento antirretroviral até o estudo BCN 02 ser iniciado, quando os quinze pacientes receberam duas doses de reforço da vacina MVA.HIVconsv seguida por três doses de Romidepsina, um medicamento usado na quimioterapia de doenças hematológicas e que mostrou-se capaz, em estudos anteriores, de reverter a latência do HIV.

Os participantes que mostraram uma resposta imune positiva à vacina foram convidados a interromper o tratamento antirretroviral e, com isso, a serem avaliados semanalmente. Até à data, há cinco potenciais controladores de elite e oito indivíduos que tiveram de reiniciar o tratamento antirretroviral, após o vírus voltar a ser detectado. Um outro voluntário deve interromper o tratamento antirretroviral em breve e outro não teve uma respostas imunológica satisfatória após a vacinação.

Dentre os quinze participantes do estudo, com idade média de 40 anos e tratamento iniciado em no máximo 5,5 meses após a data estimada da infecção pelo HIV, todos estavam em tratamento há mais de três e a menos de quatro anos. Todos estavam em regimes contendo inibidores de integrase e tinham contagem média de CD4 de 728 células/mm³. Segundo o Aidsmap, os efeitos colaterais da vacina foram semelhantes aos de uma gripe, incluindo dor de cabeça, fadiga e dores musculares.

As três infusões de Romidepsina foram acompanhadas por curtos surtos de produção viral, mesmo sob antirretrovirais, na ordem de 50 à 400 cópias/ml, e por aumentos na produção de células CD4, que subiram cerca de 200 células/mm³ a cada infusão e, depois de três dias, voltaram para onde estavam antes. Apesar destes surtos de produção viral, a quantidade de DNA viral nas células do reservatório não mudou: uma das esperanças do conceito de “chutar e matar” era que o aumento de produção viral diminuísse o reservatório de células latentemente infectadas, algo que parece não ter acontecido neste estudo.

A quantidade de células CD8 também aumentou durante o estudo, tanto após a dose inicial da vacina como após a Romidepsina. Igualmente importante, o tipo de resposta imune também mudou: de uma resposta caracterizada por ser ampla contra todas as proteínas do HIV à uma situação em que três quartos da resposta imune se concentraram em regiões virais específicas, induzidas pela vacina.

 

Ao que parece, a HIVconsv tem ajudado a fortalecer um fenômeno às vezes observado em pessoas que iniciam o tratamento logo após a infecção: o controle pós-tratamento. Essas pessoas desenvolvem reservatórios de HIV naturalmente menores e, por isso, preservam algum grau de controle imunológico efetivo sobre o HIV, pois não possuem a proliferação de estirpes virais tal como ocorre em pessoas cronicamente não tratadas, nas quais capacidade do sistema imunológico é ultrapassada pelo vírus. A HIVconsv não só fortaleceu a resposta imune, mas também a redirecionou para um alvo mais eficiente.

“Este estudo é o primeiro a demonstrar o controle pós-tratamento”

“Este estudo é emocionante porque é o primeiro a demonstrar o controle pós-tratamento — ou seja, o vírus está presente, mas não há rebote após parar a terapia antirretroviral”, disse Sharon Lewin, diretora do Instituto Peter Doherty da Universidade de Melbourne, Austrália. “No entanto, também precisamos ser cautelosos: não havia grupo de controle e não sabemos qual parte da intervenção foi importante — A vacina precoce? A segunda vacina? Romedepsina? Ou todas as anteriores?”

“Precisamos de um estudo maior”

“Ao mesmo tempo, até hoje, em todos os outros estudos envolvendo a interrupção do tratamento, o controle pós-tratamento tem sido raro e, no máximo, ocasional. Portanto, este é um passo promissor e significativo. Precisamos agora de um estudo maior, que tenha um grupo de controle que não receba nenhuma intervenção. Queremos entender por que algumas pessoas controlaram o HIV e outras  não — atualmente não temos resposta para isso.”


Aidsmap

No último domingo, o Sunday Times noticiou que o HIV ficou indetectável no sangue de um homem que faz parte do River, um estudo sobre um regime de tratamento intensivo, destinado a testar se é possível reduzir os níveis de células infectadas pelo HIV no corpo das pessoas recentemente infectadas com HIV. Os pesquisadores esperam que o tratamento possa erradicar por completo a infecção pelo HIV.

O Sunday Times disse que os cientistas britânicos estão na “beira da cura do HIV”. Na verdade, o estudo está em seus estágios iniciais e ainda não é capaz de descrever os participantes como “curados” até que extensos acompanhamentos sejam concluídos. A professora Sarah Fidler, pesquisadora do Imperial College, em Londres, disse ao Sunday Times que os participantes do estudo serão acompanhados durante cinco anos.

 

Sobre o estudo River

O estudo River significa “Research in Viral Eradication of HIV Reservoirs” — ou Estudo sobre a Erradicação dos Reservatórios Virais, em tradução livre. O estudo está sendo realizado pela colaboração CHERUB, um consórcio de equipes de pesquisa no Imperial College, King’s College, Oxford University e Cambridge University, financiado pelo National Institute for Health (NIH).

river

O estudo recrutou pessoas que foram recentemente infectadas com o HIV — a chamada “infecção recente”. Nessas condições, é provável que o HIV tenha infectado menos células no corpo e, por isso, em teoria, pode ser mais fácil de erradicar o HIV neste grupo de pessoas e interromper a terapia antirretroviral sem causar retorno nos níveis de HIV.

Os participantes do estudo recebem uma combinação de quatro medicamentos de antirretrovirais, incluindo o Raltegravir, que é capaz de reduzir os níveis de HIV no sangue mais rapidamente do que outros antirretrovirais. O tratamento antirretroviral iniciado durante a infecção primária demonstrou permitir que o tratamento seja interrompido por completo, sem rebote viral, em cerca de 15% das pessoas em um estudo da coorte francesa Visconti.

Após 22 semanas de tratamento antirretroviral, os participantes do estudo são distribuídos aleatoriamente para continuar a receber o regime antirretroviral de quatro medicamentos ou para receber o regime antirretroviral em combinação com uma vacinação destinada a melhorar as respostas imunes contra as células infectadas pelo HIV. Os participantes deste braço do estudo também recebem dez doses de Vorinostat, um medicamento que ativa as células infectadas pelo HIV.

Se o regime experimental for mesmo eficaz, o Vorinostat deve “chutar” as células latentes infectadas, fazendo-as produzir o próprio HIV. O aumento na produção de vírus como resultado da ativação deve então ser suprimido pela combinação dos antirretrovirais. As células infectadas devem ser detectadas pelo sistema imunológico acordado pela vacinação, a qual deve melhorar a capacidade do sistema imunológico de procurar e matar as células infectadas. Esta estratégia de “chutar e matar” — dez rodadas de Vorinostat ao longo de mais de 28 dias — é projetada para eliminar as células infectadas e matá-las, deixando pouco ou nenhum DNA do HIV no corpo.

O estudo foi concebido para testar se a abordagem de fato é capaz de reduzir os níveis de DNA do HIV nas células ou mesmo de erradicar a infecção por completo. O estudo deve medir os níveis de DNA de HIV entre 40 e 42 semanas depois do início do tratamento, mas não deve testar se o tratamento pode ser interrompido por completo após 42 semanas. O estudo River pretende recrutar 52 pessoas diagnosticadas com infecção recente pelo HIV. O recrutamento acontece em clínicas em Londres e Brighton.

 

O que o estudo relatou?

O Sunday Times informou que um dos participantes do estudo não tem HIV detectável depois de completar o regime do estudo. Este participante continua a tomar terapia antirretroviral. Neste momento, este participante ainda não foi curado da infecção pelo HIV: o acompanhamento prolongado é necessário para determinar se o vírus foi erradicado completamente pelo tratamento experimental.

A professora Sarah Fidler, do Imperial College, disse ao Sunday Times: “Vamos continuar com os exames médicos ao longo dos próximos cinco anos e, no momento, não estamos recomendando interromper o tratamento antirretroviral, mas, no futuro, dependendo dos resultados dos testes, podemos explorar isso.”

O estudo River não deve terminar os testes em todos os participantes antes de dezembro de 2017. Por isso, o mais provável é que qualquer resultado do estudo esteja disponível somente no primeiro semestre de 2018. Nessa fase, os pesquisadores serão capazes de dizer se o regime experimental eliminou todos os vestígios de DNA do HIV nos participantes do estudo. Ainda assim, o verdadeiro teste para este regime de erradicação será ver o que acontece quando o tratamento antirretroviral é interrompido.

Até agora, a única pessoa que parece ter sido curada da infecção pelo HIV é Timothy Ray Brown, o famoso “Paciente de Berlim”, que perdeu todos os sinais de uma infecção pelo HIV após um transplante de medula óssea. Um estudo mais recente entre receptores de transplante de medula óssea também com HIV identificou que tinham carga viral indetectável e nenhum DNA do HIV detectável em suas células. No entanto, eles experimentaram rebote viral após o tratamento ser interrompido — às vezes, depois de um longo intervalo. O acompanhamento de longo prazo é essencial para qualquer um que interrompe o tratamento, a fim de determinar se o HIV foi realmente erradicado do corpo.

Se os participantes vão mesmo interromper o tratamento antirretroviral após o término do estudo — assumindo que o regime de erradicação seja bem sucedido em fazer o DNA do HIV cair para um nível indetectável — é uma questão que deve ser discutida entre os pesquisadores e os participantes do estudo e vai depender da melhor informação disponível no momento a respeito das consequências da interrupção do tratamento. Em outras palavras, é muito cedo para reportar um avanço na pesquisa da cura do HIV.

Por Keith Alcorn em 3 de outubro de 2016 para o Aidsmap


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O National Health Service (NHS) avançou na busca de uma cura para o HIV, depois que um homem britânico que passou por um novo tratamento surpreendeu os médicos por seu progresso notável. Os cientistas que cuidaram do homem de 44 anos estão esperançosos com o avanço, que foi descrito como “uma das primeiras tentativas sérias de uma cura completa para o HIV”. O homem, que permanece anônimo, é o primeiro de 50 pessoas a completar um estudo que usou um ataque de duas etapas contra o vírus mortal. A pesquisa está sendo realizada por uma colaboração entre as cinco das melhores universidades da Grã-Bretanha e organizada pelo NHS.

Mark Samuels, diretor do National Institute for Health Research Office for Clinical Research Infrastructure, disse ao Sunday Times: “Esta é uma das primeiras tentativas sérias de uma cura completa para o HIV. Estamos explorando a possibilidade real de uma cura do HIV. Este é um desafio enorme e ainda é cedo, mas o progresso que fizemos foi notável.”

O homem foi o primeiro entre 50 pessoas a completar um estudo que usou de ataque de dois estágios contra o vírus.

O paciente do estudo disse ao jornal que seus exames de sangue recentes mostraram que nenhum vírus HIV detectável estava presente, embora fosse muito cedo para confirmar que o tratamento tinha mesmo funcionado. Essa nova terapia visa superar uma barreira importante para limpar o vírus do corpo de um paciente — o que tem desafiado os pesquisadores por décadas.

Os métodos atuais de tratamento utilizam terapias antirretrovirais e ficam aquém de livrar os pacientes do HIV, uma vez que o vírus consegue se esconder, fora do alcance dos medicamentos, dentro das células T do sistema imunológico. Se os antirretrovirais param de funcionar, o vírus consegue usar estas células para produzir milhares de cópias de si mesmo.

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Os cientistas que trataram o paciente de 44 anos estão esperançosos com o avanço.

A pesquisa das universidades de Oxford e Cambridge, Imperial College London, University College London e King’s College London está testando uma técnica chamada de “chutar e matar” para primeiro expor e depois destruir o vírus. Primeiro, uma vacina ajuda o corpo a encontrar as células T infectadas. Isto é então seguido por uma dose de Vorinostat, um medicamento que desperta as células T dormentes, que então começam a produzir proteínas de HIV que atuam como um sinal de localização para o sistema imunológico.

A Professora Sarah Fidler, consultora médica do Imperial College London, disse que o tratamento funcionou em laboratório e que há “boas evidências” de que vai funcionar em pacientes. No entanto, ela acrescentou: “Devemos destacar ainda estamos muito longe de qualquer terapia real.”

Em 2 de outubro de 2016 pelo Mirror


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Um pequeno número de pessoas infectadas com o HIV produzem anticorpos com um efeito surpreendente: não são apenas anticorpos dirigidos contra a própria cepa do vírus, mas também contra diferentes subtipos de HIV que circulam em todo o mundo. Pesquisadores da Universidade de Zurique e do Hospital Universitário de Zurique agora revelam quais fatores são responsáveis para que o corpo humano produza tais anticorpos amplamente neutralizantes, abrindo novos caminhos para o desenvolvimento de uma vacina contra o HIV.

A partir das pesquisas já feitas sobre o HIV, sabemos que cerca de um 1% das pessoas infectadas produzem estes anticorpos que combatem diferentes cepas do vírus. Estes anticorpos amplamente neutralizantes (bNAbs) contra o HIV ligam-se às estruturas na superfície do vírus, as quais variam pouco e são idênticas dentre as diferentes cepas virais. Apelidado de “picos”, estes complexos de açúcar e proteína são as únicas estruturas de superfície que se originam a partir do vírus e que podem ser atacadas pelo sistema imunológico por meio de anticorpos. Devido ao seu alto impacto, estes anticorpos constituem uma ferramenta promissora para o desenvolvimento de uma vacina eficaz contra o HIV.

 

Carga viral, a diversidade de vírus e a duração da infecção incentivam a produção de anticorpos

anticorpo

Uma equipe suíça de pesquisadores liderados pela Universidade de Zurique e pelo Hospital Universitário de Zurique realizou um extenso estudo sobre os fatores responsáveis pela produção de anticorpos amplamente neutralizantes contra o HIV. Eles examinaram cerca de 4.500 pessoas infectadas com o HIV que estão registradas no Swiss Cohort Study e no Zurich Primary HIV Infection Study e identificaram 239 pessoas capazes de produzir esses anticorpos.

Em primeiro lugar, três características específicas da doença são importantes: a quantidade de vírus presente no corpo, a diversidade dos tipos de vírus encontrados e a duração da infecção por HIV não tratada. “Nosso estudo nos permitiu mostrar pela primeira vez que cada um destes três parâmetros — carga viral, a diversidade de vírus e duração da infecção — influencia de maneira independente no desenvolvimento de anticorpos amplamente neutralizantes”, explica Huldrych Gunthard, professor de doenças infecciosas no Hospital Universitário de Zurique. “Portanto, nós não temos necessariamente que considerar todos os três parâmetros para a concepção de uma vacina contra o HIV. Isto é especialmente importante no que diz respeito à administração da vacina — não seria possível imitar uma infecção não tratada de HIV com uma vacina.”

 

Negros produzem anticorpos amplamente neutralizantes com mais frequência

Um segundo fator diz respeito à etnia: pacientes negros que vivem com HIV formam anticorpos amplamente neutralizantes mais frequentemente do que as pessoas brancas — independentemente dos outros fatores analisados no estudo. Para Alexandra Trkola, professora de virologia médica no Hospital Universitário de Zurique, esta surpreendente descoberta precisa ser estudada mais de perto: “Primeiro de tudo, precisamos entender mais precisamente o significado e o impacto dos fatores genéticos, geográficos e sócio-econômicos de pessoas de diferentes etnias sobre a formação destes anticorpos.”

 

Diferentes subtipos de vírus influenciam o local de ligação dos anticorpos

O terceiro fator envolve a influência do subtipo de vírus na formação de anticorpos. Enquanto a frequência da produção de anticorpos permanece inalterada, os pesquisadores mostraram que o subtipo de vírus tem uma forte influência sobre o tipo de anticorpo formado. O subtipo B do HIV é mais susceptível de levar à produção de anticorpos dirigidos contra a região da superfície do vírus, através do qual o vírus se liga às células imunitárias humanas (o local de ligação é chamado de CD4). Em contraste, o subtipo B não favorece à produção de anticorpos que se ligam ao açúcar dos picos de vírus (chamados de V2). Características estruturais específicas sobre a superfície do vírus afetam, assim, a especificidade da ligação dos anticorpos, de acordo com o subtipo de vírus.

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“Nossos resultados mostram como diferentes fatores impulsionam a formação de anticorpos que, grosso modo, combatem diferentes cepas virais”, conclui Trkola. “Isso vai abrir um caminho sistemático para o desenvolvimento de uma vacina eficaz contra o HIV.”

 

Swiss HIV Cohort Study

O Swiss HIV Cohort Study, lançado em 1988, contém dados de mais de 19.000 pessoas infectadas com HIV na Suíça. A rede inclui os cinco hospitais universitários suíços, dois hospitais maiores cantonais, hospitais menores e vários médicos particulares que tratam de pacientes com HIV. O Swiss HIV Cohort Study também tem um banco biológico com mais de 1,5 milhões de amostras.

Atualmente, mais de 9.000 pessoas são tratadas dentro do Swiss HIV Cohort Study — o que representa cerca de 75% de todas as pessoas tratadas com terapia antirretroviral na Suíça. Além de tratamento de alta qualidade, o objetivo do Swiss HIV Cohort Study é a realização de pesquisas multidisciplinares integradas, tanto no setor básico como no clínico. O Swiss HIV Cohort Study é predominantemente financiado pela Swiss National Science Foundation.

Em 26 de setembro de 2016 por MedicalXpress

Mais informações: Peter Rusert et al. Determinants of HIV-1 broadly neutralizing antibody induction, Nature Medicine (2016). DOI: 10.1038/nm.4187. Referência: Nature MedicineFonte: University of Zurich


vaxreport

Sete anos atrás, um grande estudo de eficácia feito na Tailândia, conhecido como RV144, nos trouxe a primeira — e, até agora, a única — evidência clínica de proteção contra o HIV induzida por uma vacina. As duas vacinas candidatas testaram aquilo que é referido como uma combinação de indução e reforço, que pareceu reduzir o risco de infecção pelo HIV em cerca de 31%. Este nível de eficácia não foi alto o suficiente para o licenciamento da vacina na Tailândia, mas fez trouxe um ponto de virada no campo das vacinas contra o HIV, marcado por duas décadas de decepções.

Desde então, os cientistas têm feito inúmeras análises e estudos de acompanhamento para tentar determinar quais tipos de respostas imunológicas induzidas pelas vacinas candidatas no RV144 podem ter levado à modesta eficácia observada — uma caça pelos chamados correlatos de imunidade. Os pesquisadores também têm experimentado modificar as novas candidatas à vacinas e a repetição das vacinações, numa tentativa de reforçar e melhorar a durabilidade das respostas imunes e, assim, melhorar a eficácia deste regimes ou de similares. Isso inclui testes com vacinas candidatas em países ou regiões onde a prevalência de HIV é mais alta, como a África subsaariana, ou em populações específicas em maior risco de contrair o HIV, como homens que fazem sexo com homens ou homens e mulheres heterossexuais sob alto risco.

Estas análises pós-estudo têm sido extremamente úteis na determinação de quais respostas imunes contribuíram para a eficácia modesta observada no RV144. A Pox-Protein Public Private Partnership (ou P5), constituída por representantes do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (NIAID), Bill & Melinda Gates Foundation (BMGF), Conselho Sul-Africano de Pesquisa Médica, HIV Vaccine Trials Network (HVTN), Sanofi Pasteur, GlaxoSmithKline e o US Military HIV Research Program se uniram, em 2010, para testar em estudos futuros as variantes do regime usado no RV144, bem como para aprender mais sobre a proteção induzida pela vacina naquele estudo inicial.

Agora, o P5 está se preparando para um estudo de eficácia de uma vacina contra a aids em larga escala na África do Sul — o primeiro desde que os resultados do RV144 foram publicados. Este estudo vai testar um regime de vacinação de indução e reforço modificado e tem previsão de lançamento para novembro deste ano. O ensaio de Fase IIb/III, conhecido como HVTN 702, vai inscrever 5.400 homens não infectados pelo HIV e mulheres com idades entre 18 a 35, sob  risco de infecção pelo HIV, em 15 locais de pesquisa clínica. NIAID e BMGF vão financiar o estudo de US$ 130 milhões, que está sendo realizado pela HVTN.

 

Decodificação da proteção

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Uma vacina pode induzir muitos tipos diferentes de respostas imunes, incluindo anticorpos (proteínas em forma de Y que tipicamente se ligam ao vírus e o impedem de infectar as células) e respostas imunes celulares (CD4 e CD8, células T que orquestram a morte de células infectadas pelo vírus), assim como a resposta imune inata do corpo. O regime testado no RV144 pareceu induzir anticorpos, mas não dos tipos que se ligam ao vírus e o neutralizam. Em vez disso, os anticorpos induzidos em alguns receptores da vacina RV144 pareceram trancar as células infectadas pelo HIV e prendê-las até que outros componentes do sistema imunológico possam começar a matança. Este processo é referido como citotoxicidade celular dependente de anticorpo (veja o artigo More Surprises Stem from RV144, da edição de janeiro de 2010 da VAX).

A partir desses resultados iniciais, os pesquisadores passaram a identificar o que eles chamaram de “correlatos de risco” associados a este regime de vacinação. Esses estudos revelaram que um tipo de resposta de anticorpos estava correlacionada com risco reduzido de infecção pelo HIV, enquanto outra estava correlacionada com um maior risco de infecção (veja o artigo More Surprises Stem from RV144, de setembro de 2011 da VAX).

Mas os dados mais relevantes para apoiar um outro grande estudo de eficácia vieram de um estudo de I//II patrocinado pelo P5, conhecido como HVTN 100, que está em andamento na África do Sul. Este estudo, que envolve cerca de 250 homens e mulheres não infectados pelo HIV, está avaliando a segurança e a imunogenicidade do mesmo regime de vacinação de indução e reforço que serão testados no HVTN 702. Os vetores virais não-infecciosos com proteína do HIV que são candidatos são semelhantes aos testado no RV144, mas são baseados no subtipo C do HIV, que é predominante na África do Sul. No RV144, os candidatos foram baseados no subtipo B/E, que é o sorotipo mais prevalente na Tailândia. Uma análise interina mostrou que o esquema de vacinação no HVTN 100 induziu respostas imunes similares àquelas observadas no estudo RV144. Isso ajudou a convencer os patrocinadores do estudo a seguir adiante com o HVTN 702.

 

Um regime modificado

Além das vacinas candidatas serem baseadas em um subtipo diferente de HIV, existem algumas outras diferenças significativas entre o regime de vacina do HVTN 702 e o que foi testado no RV144. Um deles é o esquema de aplicação da vacina. No RV144, seis vacinas foram administradas sequencialmente ao longo de seis meses. No HVTN 702, cinco vacinações serão feitas: três no 6º mês e mais duas no 12º mês. A esperança é que isto estenda o efeito protetor inicial observado no RV144, o qual mostrou uma protecção de 60% no primeiro ano.

Um novo adjuvante também está sendo testado no HVTN 702. Embora os pesquisadores não saibam exatamente como eles funcionam, os adjuvantes ajudam a aumentar as respostas imunológicas induzidas por vacinas. O RV144 utilizou um adjuvante de alúmen, que consiste em sais de alumínio insolúveis, enquanto o HVTN 702 irá utilizar o MF9, um óleo biodegradável, que é utilizado em vacinas contra a gripe na Europa.

Os pesquisadores esperam que os resultados do estudo HVTN 702, que são esperados para 2020, venham a fornecer uma resposta clara sobre a possibilidade destes candidatos à vacinas protegerem contra a infecção pelo HIV.

Por Mary Rushton em agosto de 2016 para VAX Report