A vacina anti-HIV ainda não é uma realidade. Por enquanto, é apenas uma possibilidade que está sendo estudada por cientistas, como meio de prevenir, tratar e/ou curar o HIV no futuro.

Segundo o Dr. Esper Kallás, o primeiro obstáculo para produzir uma vacina anti-HIV, é o fato do HIV ser diferente dos demais vírus, pois ataca uma parte muito sensível do nosso sistema de defesa e, quando faz isso, consegue minar nossa capacidade de induzir uma resposta eficaz contra ele.

Ainda segundo o doutor, o segundo obstáculo é que, no começo da epidemia, acreditava-se que os princípios de proteção para o HIV seriam semelhantes aos de proteção contra doenças, como hepatite B ou poliomielite, por exemplo. Portanto, bastaria induzir a formação de anticorpos que o problema estaria resolvido. O tempo mostrou que estávamos enganados. Passaram-se 20 anos de doença, e a vacina não apareceu. Alguns, mais sarcásticos, dizem que por lobby da indústria farmacêutica. Mas, segundo o Dr. Esper Kallás, não é nada isso. O fato é que trata-se de um vírus muito mais eficiente em escapar das defesas do que se imaginou.

No entanto, desde o início da epidemia, os estudos de imunologia, dos vírus e dos sistemas de defesa do organismo evoluíram muito. E, hoje, a vacina anti-HIV começa a ser apresentada como uma possibilidade futura.

Lendo aquela notícia, publicada nos últimos dias, que fala sobre o baixo índice de vacinação no Brasil, o pior dos últimos 16 anos, me veio à cabeça o seguinte pensamento: será que no futuro, talvez distante, talvez próximo, quando existir uma vacina eficaz contra o HIV, existirão também aqueles vão preferir não tomá-la?

Nos vejo, aqui, torcendo para o desenvolvimento de uma vacina que ainda não existe, enquanto parece que há quem torça para acabar com as vacinas que já existem — não é curioso? São chamados “negacionistas das vacinas”, grupo para o qual a Organização Mundial da Saúde, a OMS, já chegou a organizar seminários para treinar a combater o seu discurso anti-vacinação. Eles são uma espécie de derivação dos negacionistas do HIV: enquanto uns negam a validade das vacinas, outros chegam a negar a existência do HIV ou do seu impacto sobre a saúde — mesmo décadas depois do surgimento da terapia antirretroviral e de seu incontestável sucesso em evitar milhares de mortes decorrentes da doença. Teorias da conspiração sustentam ambos os discursos negacionistas; e documentários já foram feitos dando argumentos, factíveis ou não, sobre todo este assunto.

Dr. Andrew Wakefield

No que diz respeito à negação das vacinas, fala-se do documentário Vaxxed (2017), que inspira sua narrativa num estudo liderado pelo Dr. Andrew Wakefield, publicado em 1998 no jornal científico britânico The Lancet. O estudo Wakefield, como ficou conhecido, afirma ter investigado o caso de doze crianças encaminhadas ao Royal Free Hospital and School of Medicine com enterocolite crônica e transtorno regressivo de desenvolvimento. Os autores relataram que os pais de oito das doze crianças associaram a perda das habilidades adquiridas de seus filhos, incluindo a linguagem, à vacinação com a tríplice viral, que protege contra sarampo, rubéola e caxumba.

Os autores do estudo concordaram com os pais, concluindo que haveria “possíveis gatilhos ambientais”, causadores da doença gastrointestinal e da regressão do desenvolvimento, e que este agente seria a vacina. Em resumo, a partir da observação destas doze crianças, os autores concluíram que a vacina é a causa do autismo.

“Revelado: escândalo da vacina tríplice viral”

Passaram-se alguns anos até que se descobrisse que o estudo Wakefield fora conduzido de maneira fraudulenta. Para começar, as crianças estudadas não haviam sido escolhidas randomicamente: ao contrário, elas  foram cuidadosamente selecionadas, para que estivessem dentro os requisitos que levariam ao resultado desejado. Além disso, o estudo foi financiado por advogados que atuavam em favor dos pais envolvidos em ações judiciais contra as fabricantes de vacinas. Era interessante para os advogados, financiadores do estudo, que o resultado do estudo favorecesse a ação judicial.

Enfim, um bom exemplo daquilo que é chamado de “viés de confirmação”, que nada mais é que a tendência de buscar e enxergar apenas os indícios daquilo que nós — ou o nosso grupo — acreditamos ou preferimos acreditar. O viés de confirmação vai na completa contramão do método científico. Em Ciência, para alcançar uma conclusão, é preciso controlar o experimento, de maneira a descartar as variáveis passíveis de mascarar o resultado. Em outras palavras, é preciso verificar e confirmar que a causa do resultado obtido é mesmo aquela que observamos, que eventualmente já havíamos pressuposto, garantindo que este resultado não é decorrente de outro agente que não estaria sendo considerado. Um resultado obtido em um estudo controlado deve então ser testado novamente, por outros cientistas em outro local e momento — essa é uma maneira importante de verificar aquilo que foi concluído.

Robert De Niro no Tribeca Film Festival

Nada disso foi feito no estudo Wakefield. Por isso, em uma reavaliação publicada 12 anos depois, o The Lancet publicou uma retratação e reconheceu as diversas falhas no estudo. Andrew teve sua conduta sentenciada como “antiética” pelo General Medical Council e sua licença médica  foi revogada, por sua falha em revelar conflitos financeiros de interesses e violações de ética. E o documentário Vaxxed, dirigido pelo próprio Andrew, foi banido do Tribeca Film Festival em 2015. “Minha intenção ao exibir este filme seria dar oportunidade para conversar sobre um assunto que é profundamente pessoal para mim e minha família”, disse o ator e fundador do festival, Robert De Niro, que aproveitou o assunto para revelar que seu filho sofre de autismo. “Mas, depois de revê-lo nos últimos dias, com a equipe do Festival de Cinema de Tribeca e membros da comunidade científica, não acreditamos que isso contribua ou amplie a discussão que eu esperava.”

O Dr. William Schaffner, professor de medicina preventiva da Faculdade de Medicina da Universidade de Vanderbilt, é possivelmente um dos motivadores da retirada de Vaxxed do catálogo do Tribeca Film Festival. “Toda a diretoria do festival e o Sr. De Niro aprenderam muito nos últimos dias. Tiro meu chapéu para eles por terem escutado e pensado sobre isso, discutindo e respondendo.” Mas Schaffner também disse que é alarmante o fato de um filme repleto de ideias totalmente refutadas chegar tão perto de uma exibição tão prestigiosa. Como é possível que uma conclusão mergulhada em viés de confirmação chame tanta atenção e até seja considerada como plausível?

Minha teoria, pessoal, é que isso é natural, em tempos em que o viés de confirmação faz parte do nosso dia a dia. O melhor exemplo está nas redes sociais, com as amizades que se encerram e grupos que se fecham a cada postagem de conteúdos que refletem opiniões divergentes. O resultado é um conjunto de pessoas que compartilha entre si informações que corroboram sempre com a opinião que já é uníssono entre aquele grupo. Os de esquerda sempre postarão conteúdos de esquerda, lidos e comentados por pessoas de esquerda. Os conservadores de direita, os “coxinhas”, a mesma coisa — provavelmente também falando mal dos pensamentos de esquerda. Os vegetarianos postarão sobre os benefícios da dieta sem carne e receberão likes de outros vegetarianos. Os místicos falarão sobre as últimas da física quântica. E assim por diante.

Para piorar, adicione ao viés de confirmação a epidemia de fake news, notícias falsas propagadas pelos algoritmos do Google e Facebook, sem qualquer discernimento de controle e verificação da sua veracidade. Nos dias de hoje, é fácil fabricar fatos e conclusões. Talvez, por isso, a descrença nas vacinas ainda continue. “Vivemos em uma época na qual todo tipo de conhecimento científico — desde a segurança do flúor e das vacinas até a realidade das mudanças climáticas — enfrenta oposição organizada e, muitas vezes, virulenta”, escrevia uma reportagem da National Geographic, de abril de 2015. “Acirrados por fontes de informação próprias e por interpretações peculiares de pesquisas, os contestadores declararam guerra ao consenso dos especialistas.”

O artigo também lembra que foi seguindo este raciocínio que, no filme Interestelar, a Nasa do futuro é mostrada como uma organização obrigada a trabalhar na clandestinidade: ninguém nem sabe que ela existe. O mundo passou a ser um lugar reinado pelas crenças leigas, incrédulas do conhecimento científico, incluindo total descrédito, por exemplo, pela viagem do homem à Lua. É oculta no subsolo que a Nasa modifica geneticamente as plantas para que resistam às pragas cada vez mais combativas, que aniquilam nossas últimas fontes de alimento, e constrói foguetes para nos levar, longe da morredoura Terra, para algum lugar habitável no espaço.

Mas não é fácil subir até as estrelas. Antes, é preciso vencer a gravidade, a força que gruda nossos pés no chão e que, como consequência, nos impede de perceber o mundo tal como ele é de verdade: uma esfera. Por milhares de anos, nosso planeta foi tido como plano, e não esférico. Contava-se histórias de que monstros marinhos habitavam nas beiradas do desconhecido e engoliam os desbravadores que ousassem chegar até lá. Aparentemente, foi só com a experiência do navegador português Fernão de Magalhães, que fez a primeira viagem de circum-navegação ao globo de que se tem notícia, entre 1519 e 1522, que a teoria de um mundo plano foi por água abaixo. O medo dos monstros que habitariam na linha do horizonte mostrou-se imaginário, e não real. (A primeira observação direta de que a Terra é redonda só viria muito depois, com o astronauta russo Yuri Gagarin, que em 12 de abril de 1961 foi o primeiro homem a ir para o espaço e dizer: “A Terra é azul”.)

Surpreendentemente, apesar de tantas observações documentadas ao longo da história, o negacionismo da terra esférica ainda é uma tendência real — e, talvez, uma das melhores soluções tenha sido dada por um usuário da plataforma Reddit: “Como terminamos o debate da Terra Plana de uma vez por todas? Vamos fazer um reality show, no qual os competidores que acreditam na Terra Plana sejam enviados em uma expedição para tentar descobrir a borda do mundo!” Afinal, não há nada de errado em experimentar e tirar suas próprias conclusões, certo?

Quem sabe, uma das melhores citações a esse respeito vem de um texto que circula pelas redes sociais, por acaso, uma fake news, falsamente atribuído a Buda: “Não acredite simplesmente porque você escutou. Não acredite simplesmente porque está escrito. Não acredite meramente nas autoridade, professores e anciãos. Não acredite nas tradições só porque elas foram transmitidas ao longo de muitas gerações. Mas acredite depois de observar e analisar. Quando encontrar algo com que concorda com razão e é favorável ao bem e ao benefício de todos, então, aceite-o e viva de acordo com isso.”

Mas quão longe podemos ir com essa desconfiança? Será que podemos testar e experimentar tudo e, então, tirar nossas próprias conclusões? “Há um limite para o debate de ideias, especialmente quando se aplica à saúde pública”, diz o médico infectologista Dr. Esper Kallás. “É legítimo questionar se a vacina contra o sarampo é eficaz? Deveríamos debater o estímulo ao cigarro em escolas? Ou o uso do amianto em incubadoras de berçários? É preciso ter o mínimo de bom senso quando se fala de um assunto tão grave em saúde pública.”

Isso quer dizer que assuntos como este não deveriam nunca ser questionados? “Todo mundo deveria questionar”, opina Marcia McNutt, editora da revista Science, em entrevista à National Geographic. “Mas todos deveriam recorrer ao método científico, ou confiar naqueles que usam o método, para se posicionar em relação a essas questões.” Afinal, existem questionamentos que são sabidamente irredutíveis. “A evolução aconteceu mesmo. O clima está mudando. As vacinas salvam vidas. Faz diferença ter razão — e a tribo dos cientistas tem um alentado histórico de ter, afinal, entendido o que estava ocorrendo.”

E é importante acrescentar e lembrar: os cientistas não são a imprensa. No caso da vacinação, por exemplo, alguns veículos de imprensa noticiaram mal que a queda na cobertura da vacinação traz o risco de doenças erradicadas voltarem a fazer vítimas. O fato é que doenças erradicadas por vacinação nunca antes voltaram a atacar. “Veja o exemplo de doenças preveníveis  com vacinação. Só há dois exemplos de sucesso na erradicação de doenças: varíola e pólio 2 e 3”, comentou comigo o Dr. Esper. A poliomielite que voltou a assolar o planeta não é nenhuma dessas: trata-se da pólio do tipo 1, que tem prevalecido em áreas de conflito, como Síria, Nigéria e Paquistão. O sarampo, por sua vez, está de volta no Brasil, é verdade, graças à falta de vacinação; entretanto esta era uma doença considerada quase erradicada, ainda não totalmente erradicada.

Ainda assim, o sucesso das vacinas na prevenção de doenças é incontestável. “O sarampo mata aproximadamente 40 mil crianças ao ano. Se não existisse a vacina, seriam de 6 a 13 milhões!”, lembrou o Dr. Esper. “Além disso há um importante componente social: não se vacina apenas para si, mas pelo coletivo. Exceto aqueles com contraindicações formais, todos devem ser vacinados. Ao não se vacinar, prejudica-se a imunidade de toda uma população.”

Por tudo isso, sou a favor das vacinas. E que venha também a vacina contra o HIV.

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Um regime experimental de vacinas, baseado na estrutura de um local vulnerável no HIV, induziu, em animais — camundongos, porquinhos-da-índia e macacos –, anticorpos que neutralizaram dezenas de cepas de HIV de todo o mundo. Os resultados foram relatados  no dia 4 de junho na revista Nature, por pesquisadores do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (NIAID) dos Estados Unidos, parte do National Institutes of Health (NIH), e seus colegas.

Peter D. Kwong, Ph.D., chefe da Seção de Biologia Estrutural do Centro de Pesquisas de Vacinas do NIAID, e o Dr. Mascola, diretor deste Centro, lideraram o estudo. “Os cientistas do NIH usaram seu conhecimento detalhado da estrutura do HIV para encontrar um local incomum de vulnerabilidade ao vírus e projetar uma vacina nova e potencialmente poderosa”, disse Anthony S. Fauci, diretor do NIAID. “Este elegante estudo é potencialmente importante, mais um passo adiante na busca contínua para desenvolver uma vacina segura e eficaz contra o HIV.”

O estudo se utiliza de uma das duas abordagens que o NIAID está buscando para desenvolver uma vacina contra o HIV. Em uma abordagem, os cientistas primeiro identificam anticorpos potentes contra o HIV que podem neutralizar muitas cepas do vírus e, então, tentam extrair esses anticorpos com uma vacina baseada na estrutura da proteína de superfície do HIV onde os anticorpos se ligam. Em outras palavras, os cientistas começam com a parte mais promissora da resposta imune e trabalham para desenvolver uma vacina que a induza. Este método foi usado para projetar a vacina descrita neste estudo.

A outra abordagem, empírica para o desenvolvimento de vacinas contra o HIV, começa avaliando, em pessoas através de estudos clínicos, as vacinas candidatas mais encorajadoras em termos de eficácia. Em seguida, os cientistas tentam basear-se nos resultados de estudos bem-sucedidos, examinando, por exemplo, amostras de sangue e outras amostras clínicas dos participantes do estudo que receberam a vacina para identificar as partes mais promissoras da resposta imune. Posteriormente, os pesquisadores usam essa informação para melhorar as abordagens de vacinação para estudos futuros. Este método foi utilizado para desenvolver o regime de vacinação contra o HIV testado no estudo clínico RV144 e os regimes de vacina contra o HIV atualmente em estudo no HVTN 702 e Imbokodo.

Nos últimos anos, pesquisadores descobriram muitos anticorpos naturais que podem impedir que múltiplas cepas de HIV infectem células humanas, em laboratório. Cerca de metade das pessoas que vivem com o HIV produzem os chamados anticorpos “amplamente neutralizantes”, mas geralmente apenas após vários anos de infecção — muito tempo depois de o vírus já ter se estabelecido no organismo. Os cientistas identificaram e caracterizaram os locais no HIV onde se conecta cada anticorpo amplamente neutralizante. Agora, laboratórios em todo o mundo estão desenvolvendo candidatas à vacina contra o HIV com base na estrutura desses locais, com o objetivo de persuadir o sistema imunológico de pessoas soronegativas a produzir anticorpos protetores após a vacinação.

Este diagrama ilustra a localização do peptídeo de fusão (em vermelho) no pico do HIV (em verde), que se projeta para fora da membrana viral (em cinza). O diagrama também mostra como um anticorpo amplamente neutralizante (em amarelo) se liga ao peptídeo de fusão.

A  vacina experimental descrita nesse estudo é baseada em um local do HIV chamado peptídeo de fusão do HIV, identificado por cientistas do NIAID em 2016. O peptídeo de fusão, uma pequena sequência de aminoácidos, faz parte da superfície do HIV a qual o vírus usa para entrar nas células humanas. De acordo com os cientistas, o local do peptídeo de fusão é particularmente promissor para uso como vacina porque sua estrutura é a mesma na maioria das cepas do HIV e, também, porque o sistema imunológico claramente o “enxerga” e monta uma forte resposta imunológica contra ele. O peptídeo de fusão não possui açúcares que obscurecem a visão do sistema imunológico.

Para fazer a vacina, os pesquisadores projetaram muitos imunogénio diferentes — proteínas projetadas para ativar uma resposta imune. Estes foram concebidos utilizando a estrutura conhecida do peptídeos de fusão. Os cientistas primeiro avaliaram os imunogénio utilizando uma coleção de anticorpos que têm como alvo o local do peptídeos de fusão e, depois, testaram em ratinhos quais os imunogénio provocaram mais eficazmente anticorpos neutralizantes. O melhor imunogénio consistia em oito aminoácidos do peptídeo de fusão, ligados a um transportador que provocava uma forte resposta imunitária. Para melhorar seus resultados, os cientistas associaram esse imunogénio a uma réplica do pico do HIV.

Então, os pesquisadores diferentes combinações de injeções da proteína em camundongos e analisaram os anticorpos gerados pelos esquemas vacinais. Os anticorpos ligados ao peptídeo de fusão do HIV e neutralizaram até 31% dos vírus de um painel globalmente representativo de 208 cepas de HIV. Com base em suas análises, os cientistas ajustaram o regime vacinal e testaram-no em porquinhos-da-índia e em macacos. Esses testes também produziram anticorpos que neutralizaram uma fração substancial de cepas de HIV, fornecendo evidências iniciais de que o regime de vacinas pode funcionar em várias espécies.

Agora, os cientistas estão trabalhando para melhorar o regime vacinal, incluindo torná-lo mais potente e capaz de alcançar resultados mais consistentes com menos injeções. Os pesquisadores também estão isolando mais anticorpos amplamente neutralizantes gerados pela vacina em macacos e vão avaliar esses anticorpos por sua capacidade de proteger os animais de uma versão símia do HIV. Os cientistas do NIAID usarão suas descobertas para otimizar a vacina e fabricarão uma versão adequada para testes de segurança em voluntários humanos, em um estudo clínico cuidadosamente planejado e monitorado. Os testes preliminares em humanos, utilizando este novo regime de vacinação, está previsto para começar no segundo semestre de 2019.

A Inovio Pharmaceuticals, uma empresa de biotecnologia avançada, focada na descoberta, desenvolvimento e comercialização de imunoterapias de DNA para tratamento de câncer e doenças infecciosas, divulgou, no último dia 15 de maio, um comunicado de imprensa a respeito do último resultado da sua vacina contra o HIV: a PENNVAX®-GP, que consiste em uma combinação de quatro antígenos do HIV projetados para gerar respostas de anticorpos e células T e agir contra várias cepas do vírus.

Segundo o comunicado,  a vacina apresentou respostas imunológicas “duráveis ​​e robustas” ao longo de 12 meses de acompanhamento, em um estudo clínico de fase 1. Anteriormente, a Inovio relatou que a PENNVAX-GP apresentara os maiores níveis de taxa de resposta imunológica, celular e humoral, já demonstradas em um estudo em humanos por uma vacina contra o HIV.

Os dados foram apresentados em uma sessão plenária na Reunião do Grupo de Trabalho da HIV Vaccine Trials Network (HVTN), em 14 de maio de 2017, em Washington, DC, no Estados Unidos, pelo copresidente do protocolo do estudo HVTN 098, Dr. Stephen De Rosa, professor associado de pesquisa em Medicina Laboratorial da Universidade de Washington e do Fred Hutchinson Cancer Research Center. O estudo HVTN 098 é o primeiro estudo clínico da PENNVAX-GP. Trata-se de um estudo multicêntrico, randomizado e controlado por placebo que envolveu 94 indivíduos (85 vacinas e 9 placebos) a fim de caracterizar e otimizar um esquema de quatro doses da vacina PENNVAX-GP, através de administração intradérmica ou intramuscular, em combinação com um ativador imunológico codificado por DNA, chamado IL-12.

Análises imunológicas mais abrangentes demonstraram que a PENNVAX-GP juntamente com o IL-12 geraram taxas de resposta de anticorpos de células T CD4 específicas contra o HIV e de ligação próximas a 100%, quando administradas com dispositivos intramusculares ou intradérmicos.

26 de 27, ou 96%, dos participantes que receberam a PENNVAX-GP e o IL-12 através da via intramuscular apresentaram resposta de células T CD4. 96% dos participantes que receberam a vacina por via intradérmica também apresentaram respostas de células T CD4 anti-HIV, embora as vacinadas pela administração intradérmica tivesse um quinto da dose tota,l em comparação com as vacinas por via intramuscular.

Durante um ano completo de estudo, as respostas imunes foram mantidas na maioria dos indivíduos, evidenciado pela durabilidade das células T ativadas, bem como pela magnitude das taxas de resposta. A porcentagem de pacientes que tiveram respostas de células T CD8 imediatamente após a última dose permaneceu a mesma ou até aumentou ligeiramente durante o último período de acompanhamento de 6 meses, demonstrando claramente respostas duradouras de memória geradas pela vacina.

“Estamos realmente satisfeitos em ver esses dados de resposta imunológica robustos e duráveis, que estão entre as maiores respostas já vistas em uma vacina contra o HIV e são notavelmente consistentes com nossos dados recentes relatados de nossos testes clínicos com Ebola, Zika e MERS, em termos de demonstrar quase 100% de taxas de resposta de vacinas com um perfil de segurança muito favorável”, disse o Dr. J. Joseph Kim, presidente e CEO da Inovio. “Além disso, nosso dispositivo de liberação de vacina intradérmica mais moderno e mais tolerável mostrou que podemos obter respostas imunes muito altas com uma dose muito menor. Estamos ansiosos para avançar ainda mais a PENNVAX-GP no desenvolvimento clínico em estágio avançado com nossos parceiros e colaboradores.”

O desenvolvimento da vacina PENNVAX-GP foi financiado por um contrato pelo Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas dos Estados Unidos (NIAID), com um aporte de 25 milhões de dólares ao longo de cinco anos. Além disso, a Inovio e seus colaboradores receberam uma concessão adicional de 16 milhões de dólares durante o desenvolvimento pré-clínico, premiado pelo programa Aids Vaccine Development, em 2015, também pelo NIAID.

Em resumo, a vacina apresentou boas respostas em estudo em humanos em fase inicial. O próximo passo, provavelmente, deve incluir mais voluntários e a experimentação de dosagens para soropositivos e soronegativos, avaliando a possibilidade de prevenir a infecção em quem não tem HIV e tratar aqueles que já tem HIV.

Cientistas do Centro de Pesquisa do Câncer no Fred Hutchinson conseguiram reduzir o tamanho do reservatório de HIV, depois de transplantar células-tronco sanguíneas editadas geneticamente para resistir à infecção pelo HIV. O estudo foi publicado na revista PLOS Pathogens. Presume-se que reduzir ou eliminar os reservatórios persistentes seja um passo fundamental para curar o HIV — ou, pelo menos, para usar um termo emprestado do câncer, conduzir o vírus à remissão, para que os medicamentos antirretrovirais diários não sejam mais necessários.

Dr. Chris Peterson

“O número de células infectadas de forma latente, que chamamos de reservatório viral, foi reduzido”, disseram o Dr. Chris Peterson, principal cientista autor do estudo e parte da equipe do laboratório de transplante de células-tronco e, também, Dr. Hans-Peter Kiem, especialista em terapia genética e autor sênior do estudo. “Pegamos amostras de diferentes tecidos e medimos o RNA e o DNA virais. Ambos se mostraram significativamente menores em animais transplantados em relação aos controles”.

4% do total de glóbulos brancos do sangue foram editados, o que ainda não foi o suficiente para induzir a remissão, segundo Peterson. O próximo passo será ajustar as técnicas de edição de modo que mais células sejam editadas e, depois, se multipliquem, aumentando a porcentagem e indo mais fundo no reservatório.

Acredita-se que encolher o reservatório seja fundamental, porque o HIV se integra ao DNA de algumas das células mais duradouras do corpo, aquelas que vivem mais tempo, onde este entra em estado de dormência, podendo acordar a qualquer momento de interrupção do tratamento antirretroviral e, assim, produzir novos vírus. Inicialmente, os cientistas pensavam que os coquetéis de medicamentos antirretrovirais, que em 1996 transformaram o HIV, antes uma sentença de morte, em uma doença crônica, curariam o HIV se fossem tomados por tempo suficiente. Infelizmente, não foi isso o que aconteceu. Sozinhos, os antirretrovirais não são capazes de limpar os reservatórios virais. Ao interromper a medicação diária, o HIV pode voltar em menos de duas semanas.

Outras equipes de pesquisa vêm publicando resultados que mostram algumas reduções de reservatórios em estudos com animais: o Dr. Louis Picker e seus colegas do Instituto de Vacinas e Terapia Genética da Oregon Health & Science University, usando uma vacina; Dr. Dan Barouch e sua equipe no Centro de Virologia e Pesquisa de Vacinas no Beth Israel Deaconess Medical Center-Harvard Medical School, usando uma droga que “chuta” as células dormentes para fora do reservatório com um poderoso anticorpo; e o Dr. Mirko Paiardini e seus colegas da Emory University, que reduziram a inflamação como um meio de permitir que o sistema imunológico combata melhor o vírus.

Peterson usou uma técnica de edição genética apelidada de “dedo de zinco” ou “nuclease do dedo de zinco” para interromper um receptor usado como um portal pela maioria das cepas de HIV (neste caso, assim como em outros estudos com animais, um híbrido de HIV e sua versão símia: o SHIV). As células-tronco modificadas foram então devolvidas para repovoar o sistema imunológico, no que é conhecido como um transplante autólogo, usando as células-tronco do próprio paciente em vez de um doador.

No passado, Peterson havia mostrado que as células editadas por transplante autólogo eram seguras e se multiplicariam em animais saudáveis ​​e não infectados, uma descoberta pela qual ele foi agraciado pela International AIDS Society e pela Agência Nacional Francesa para Pesquisa em Aids com o Prêmio Jovem Pesquisador, em 2015.

O trabalho de Peterson faz parte do projeto defeatHIV sediado no Fred Hutchinson, um consórcio liderado por Kiem e pelo virologista Keith Jerome, financiado, em 2011 e 2016, pelos Institutos Nacionais de Saúde americano. Na primeira rodada de financiamento, o  defeatHIV se concentrou no transplante autólogo usando células-tronco geneticamente modificadas como uma maneira mais segura e escalável de curar o HIV, com base no único caso conhecido de cura pelo HIV até hoje: Timothy Ray Brown — com quem eu conversei durante um congresso em Lisboa.

Timothy Ray Brown
Timothy Ray Brown

Timothy Ray Brown foi por muito tempo conhecido apenas como o “Paciente de Berlim”, o único homem no mundo até hoje considerado curado do vírus da aids.

Timothy foi diagnosticado positivo para o HIV em 1995, um ano antes do surgimento do coquetel antirretroviral, quando ainda vivia em Berlim, na Alemanha. Em 2006, foi diagnosticado com outra doença, em nada relacionada com o HIV: leucemia mielóide aguda, enquanto ainda morava em Berlim. Seu médico hematologista, Dr. Gero Hütter, colocou-o em quimioterapia logo no dia seguinte. Timothy desenvolveu pneumonia e teve de interromper a quimio em decorrência de sepse, uma reação inflamatória do organismo que pode levar à morte. Foram colocados tubos em seu coração.

Apesar de tudo isso, Timothy sobreviveu, e o câncer parecia estar em remissão — pelo menos, até 2007, quando ele foi novamente diagnosticado com leucemia. As novas tentativas de quimioterapia não foram bem sucedidas e um transplante de medula óssea se mostrou a última e viável opção. O Dr. Gero Hütter teve então uma ideia inovadora: procurar, dentre os doadores compatíveis, algum que fosse portador de uma mutação genética chamada CCR5delta32, comum em apenas 1% da população europeia. A principal característica daqueles que são homozigotos — isto é, quando os alelos que se aglomeram e codificam uma determinada característica genética são iguais — é que suas células CD4 do sistema imune, as mais afetadas pelo HIV, não possuem o conector CCR5, a principal porta de entrada usada pela grande maioria das cepas do vírus da aids para estabelecer a infecção. Sem esse conector, o vírus não consegue entrar nas células, e as pessoas com essa mutação acabam por ser naturalmente imunes ao HIV. A ideia do Dr. Gero era a de que o transplante de medula óssea com um doador que possuísse essa característica não só curasse a leucemia de Timothy, mas também o tornasse imune ao HIV. Por sorte, esse doador foi encontrado. E, três meses depois do procedimento, já não havia mais qualquer sinal do vírus no organismo do Paciente de Berlim.

Receptor CCR5

Porém, o mesmo não poderia ser dito sobre sua leucemia, que retornou em 2008 — depois de meses de extensos testes para que pudessem confirmar a veracidade de sua cura para o HIV. Nestes testes, examinaram seu cérebro, linfonodos, intestino, coluna vertebral e “qualquer lugar que pudessem pensar em enfiar uma agulha para retirar sangue ou tecido”, contou Brown, mais tarde naquele mesmo dia. No meio de tantos exames, os médicos acidentalmente deixam uma bolha de ar em seu cérebro, deixando-o completamente paralisado e delirando. Timothy perdeu a visão, teve que reaprender a andar e a falar. Por um ano, entrou e saiu do hospital diversas vezes.

Quando as complicações foram controladas, o mesmo doador de células-tronco voou novamente até Berlim, e o transplante de medula óssea foi repetido. “Graças a Deus, eu tive um doador muito generoso”, contou Brown, que foi curado da leucemia e, até hoje, nove anos depois do procedimento, continua sem qualquer sinal do HIV em seu organismo. Timothy viria a aprender só depois, em uma conferência sobre terapia genética em St. Louis, na Washington University, que sua chance de sobrevivência beirou os 5%.

Os pesquisadores têm certeza de que as células resistentes ao HIV do doador desempenharam um papel na cura de Timothy. Em pelo menos outros dois casos, pessoas com câncer e HIV que se submeteram a transplantes sem doadores resistentes ao HIV recaíram depois de ficar sem HIV por meses. Entretanto, eles têm menos certeza sobre o papel desempenhado pelo resto do processo de transplante. Por fim, restam dúvidas sobre o “condicionamento” intensivo pré-transplante de Timothy, um regime de quimioterapia e radiação que destrói o sistema imunológico para dar espaço às células transplantadas, e a doença do enxerto contra o hospedeiro que ele desenvolveu após o segundo transplante.

“Mesmo para um paciente com câncer, ele passou por um tratamento extraordinariamente intensivo, com dois transplantes e a quimioterapia”, disse Peterson. “Ele passou por muita coisa.” O objetivo do defeatHIV é não colocar ninguém que seja saudável através de um tratamento tão duro, algo que o próprio Timothy reconhece como impossível.

Embora seja necessário algum condicionamento para criar espaço para o crescimento de novas células-tronco, Peterson está usando para isso uma maneira muito menos agressiva. Além disso, o transplante autólogo evita a doença potencialmente letal do enxerto contra o hospedeiro, que pode surgir quando um sistema imunológico do doador vê e ataca seu novo hospedeiro como sendo estrangeiro.

Por outro lado, diminuir esse risco letal pode representar diminuição nas chances de sucesso na cura do HIV. Afinal, sabe-se que se sabe que, no caso da leucemia, durante a doença do enxerto contra o hospedeiro as células do sistema imunológico do doador atacam e matam células de leucemia não atacadas pela quimioterapia ou pela radiação. Por essa razão, Peterson e outros pesquisadores acreditam que um segundo passo, para além de tornar as células-tronco resistentes ao HIV, pode ser necessário.

Próximos passos

Em um estudo publicado em dezembro, também no PLOS Pathogens, Peterson e colaboradores da Universidade da Califórnia em Los Angeles modificaram células-tronco adicionando um receptor de antígeno quimérico, ou CAR, programado para matar células infectadas pelo HIV, num processo semelhante a um tipo de terapia genética que está sendo testada contra o câncer.

A maioria das terapias contra o câncer ainda experimentais reprograma geneticamente as células T de um paciente. Os pesquisadores da cura do HIV no Fred Hutchinson estão trabalhando para reprogramar as células-tronco que dão origem às células T.

Por que células-tronco? “Uma breve longa história: elas vão persistir durante a vida do indivíduo”, explicou Peterson. No estudo publicado em dezembro, os pesquisadores notaram que as células-tronco pareciam produzir células T anti-HIV sempre que necessário. “O interessante é que podemos ver que as células CAR vêm e vão enquanto o vírus vem e vai”, disse ele. “Quando colocamos os animais em terapia antirretroviral, as células CAR diminuem. Quando os tiramos, elas voltam. Elas agem como sentinelas, indo dormir e acordando de volta sempre que necessário.”

Idealmente, o tratamento combinaria as modificações do gene CCR5 e células CAR. “Acreditamos que, ao permitir que uma célula editada sem CCR5 e resistente a infecções  procure células infectadas usando uma molécula CAR, podemos melhorar ainda mais a capacidade de reduzir ou eliminar reservatórios”, disse Peterson. “Seria uma abordagem mais ativa do que passiva”.

Peterson e seus colegas, juntamente com colaboradores da Universidade da Califórnia em Los Angeles, continuam a aperfeiçoar técnicas para aumentar a proporção de células editadas por genes, bem como planejam um estudo combinando sobre mutação protetora de CCR5 com células CAR.

Enquanto isso, o City of Hope Medical Center na Califórnia e a Sangamo Therapeutics, abriram um pequeno estudo clínico em humanos, testando um transplante autólogo de CCR5, que é semelhante aos estudos em animais de Peterson, mas usando um regime de condicionamento diferente. “Estamos entusiasmados para ver onde isso vai dar”, disse Peterson.

Inevitavelmente, a cura do HIV vai precisar envolver uma vacina capaz de melhorar a habilidade natural do organismo para controlar o vírus. Pelo menos, é isso o que foi discutido no seminário Steps, durante a 16ª Conferência Europeia sobre Aids (EACS 2017) em Milão, Itália, de acordo com o Aidsmap. Giulio Maria Corbelli, membro do European Aids Treatment Group (EATG) disse que “a pesquisa da cura nos lembra da importância do envolvimento do paciente, desde as primeiras fases do desenvolvimento de tratamento e prevenção.”

 

A cura do HIV: um objetivo elusivo

Giulia Marchetti, da Universidade de Milão, abriu o seminário com uma apresentação geral sobre as vacinas contra o HIV, especialmente as vacinas terapêuticas. Ela chamou a atenção para um paradoxo desconfortável na cura do HIV: por um lado, existem casos como o da “Bebê do Mississippi” e dos “Pacientes de Boston”, em que, respectivamente, a jovem paciente foi tratada poucas horas depois da infecção inicial e nos quais os pacientes com câncer tiveram seu sistema imunológico aparentemente todo substituído. Em ambos os casos, apesar dos repetidos estudos que não conseguiram encontrar o menor vestígio de DNA do HIV no meio das células, o vírus, mesmo assim, voltou.

Timothy Ray Brown

Por outro lado, temos o caso de Timothy Ray Brown, o “Paciente de Berlim” — com quem conversei pessoalmente em Lisboa. Já faz uma década desde o procedimento que levou Timothy à cura e, até agora, não há qualquer sinal do HIV em seu organismo. Também temos, ainda segundo Giulia Marchetti, o caso dos controladores de elite: os raros soropositivos que são capazes de controlar a carga viral do HIV mesmo sem tomar antirretrovirais. Por fim, há ainda os casos dos “controladores pós-tratamento”, como os dos pacientes da coorte Visconti, entre outros relatados na Alemanha e na França, que sugerem que algumas pessoas que recebem o tratamento cedo podem, posteriormente, serem capazes de passar por longos períodos sem tratamento e sem retorno da carga viral do HIV — estes foram casos espontâneos e ainda não sabemos exatamente porque é que isso acontece com algumas pessoas e não com outras.

Apesar destes casos pontuais de sucesso, as tentativas de induzir o controle viral sem ajuda da terapia antirretroviral não têm sido inteiramente bem sucedidas. Em um estudo com uma vacina terapêutica espanhola, os cientistas conseguiram manter alguns pacientes fora dos antirretrovirais por um longo período de tempo e sem rebote do HIV. Mas estudos semelhantes tiveram resultados decepcionantes. Outros estudos, ainda in vitro ou em animais, tiveram resultados mais animadores, com vacinas e medicamentos indicando que pelo menos a supressão viral por longos períodos pode ser possível, senão a cura completa do HIV.

 

Como sabemos qual estratégia é que vai funcionar?

É quase impossível prever antecipadamente qual abordagem contra HIV realmente vai funcionar. O Dr. Felipe Garcia, do Hospital da Universidade de Barcelona, um dos pesquisadores colaboradores da Aliança Europeia de Vacinas contra o HIV, disse que o problema das vacinas contra o HIV é que “aquilo que protege não é capaz de controlar e aquilo que controla não é capaz de proteger”.

O que ele quer dizer com isso é que, por um lado, os chamados anticorpos amplamente neutralizantes e as vacinas que os geram — as vacinas de células B — podem bloquear completamente a infecção pelo HIV nas células, mas tendem a perder a eficácia rapidamente, uma vez que o HIV é capaz de mutar o suficiente para desenvolver resistência a estas estratégias. Mesmo assim, uma destas ferramentas, chamada Pro 140, levou à supressão da carga viral por mais de um ano. Experiências com combinações de anticorpos amplamente neutralizantes que já existem, incluindo algumas com design inovador, mostraram maior eficácia em estudos em humanos e em macacos. Entretanto, estes anticorpos foram injetados passivamente, funcionando tal como medicamentos, sem induzir o corpo a produzir estes anticorpos por conta própria, tal como uma vacina faz.

As vacinas que estimulam uma resposta imune das células contra o HIV — as vacinas de células T — poderiam, potencialmente, gerar uma resposta imune muito mais duradoura contra HIV. No entanto, até agora, essa resposta se mostrou muito fraca e estreita, pelo menos nos estudos em humanos, sem produzir mais do que uma ligeira redução na carga viral — geralmente, uma redução de três a dez vezes (0,5 a 1log) no tamanho do reservatório de células latentemente infectadas pelo HIV. Um estudo com uma vacina em macacos levou à reduções de carga viral muito mais significativas e até à uma aparente cura em cerca de metade dos macacos — o problema é que esta vacina parece ser complicada de se adaptar em humanos.

Garcia citou um modelo matemático que sugere que uma resposta imune teria que produzir uma redução contínua de dez mil vezes nas células infectadas (4 logs) para produzir uma remissão que dure toda uma vida. Ele acrescentou que um problema fundamental nos estudos de vacinas contra o HIV é o fato de que ainda não temos correlatos reais de imunidade: estudos que previram a eficácia de outras vacinas no passado não têm funcionado no caso das vacinas contra o HIV. “Só depois que uma resposta imune é validada por um estudo”, disse Garcia, “é que podemos tirar uma conclusão.”

Estes correlatos de eficácia ou imunidade emergiram em estudos clínicos de grande escala, disse ele. No caso das vacinas contra o HIV, isto é um problema, uma vez que estes estudos são muito caros: o estudo RV144, o único estudo de fase III sobre eficácia, envolveu 16 mil participantes e custou 100 milhões de euros. Foram necessários múltiplos estudos para encontrar uma vacina eficaz contra o HIV e estima-se que mais de 35 mil voluntários por ano sejam necessários nos testes de vacinas contra o HIV de fase I a III, em todo o mundo, para atingir seu objetivo final.

Foi preciso encontrar um jeito mais fácil de selecionar quais das novas vacinas são as melhores candidatas para desenvolvimento, explicou Garcia, e as vacinas terapêuticas trouxeram essa solução, com estudos que não necessitaram de muitas pessoas. Mesmo assim, em um estudo que ele participou da pesquisa, o RISVAC02, foram selecionados 3056 voluntários, dos quais apenas 41 eram candidatos elegíveis e, destes, só 30 foram matriculados no estudo. Outra alternativa tem sido utilizar uma vasta gama de proteínas diferentes num único estudo, caso uma delas mostre eficácia. Em um estudo de vacinas de células dendríticas, no qual Garcia foi o pesquisador principal, avaliou-se a atividade de mais de 50 mil moléculas.

 

Estratégias combinadas

A possibilidade de combinar estratégias tem sido uma tarefa formidável para os pesquisadores de vacinas, que têm mais chances de ver sua vacina ser bem sucedida. Dentre as estratégias recentemente estudadas, estão:

O Dr. Felipe Garcia tem mais interesse nesta última. “As células dendríticas são a primeira linha de defesa contra a infecção. Elas capturam moléculas estranhas e as apresentam para as células do sistema imunológico como antígenos. É preciso acompanhar estas células dendríticas, porque se estas células não alertam o corpo sobre a infecção, o corpo não sabe disso”, disse ele. “O problema com o HIV é que ele desenvolveu a habilidade de se ligar à célula dendrítica, que então os transporta para dentro dos gânglios linfáticos como um Cavalo de Troia. Isso significa que, se desenvolvermos uma vacina que se associe às células dendríticas, podemos gerar uma forte resposta imune celular nos gânglios linfáticos, que é exatamente onde é preciso que ela aconteça.”

Além de fazer parte da Aliança Europeia de Vacinas contra o HIV — um consórcio que reúne 39 parceiros de onze países europeus, quatro da África subsaariana e um dos Estados Unidos que apoia o estudo de diversas estratégias de vacinas preventivas, que incluam vetores virais melhorados, versões modificadas de proteínas do envelope do HIV e vacinas de células dendríticas —, Garcia também é o principal pesquisador no consórcio HIVACAR, que envolve três diferentes estratégias de vacinas terapêuticas que serão usadas em pessoas soropositivas, separadamente e em combinação. A primeira se concentra no desenvolvimento de antígenos direcionados não apenas contra as partes estáveis do vírus, mas também contra o perfil genético do HIV de cada indivíduo — trata-se de uma vacina verdadeiramente individualizada. A segunda etapa é a injeção de anticorpos amplamente neutralizantes. E a terceira inclui moléculas de RNA mensageiro, um procedimento já utilizado em medicamentos experimentais contra o câncer, injetadas após os antígenos e anticorpos contra o HIV. Essa sequência visa sensibilizar as células dendríticas para os antígenos do HIV e estimular ainda mais uma resposta imune que, esperara-se, possa matar as células infectadas pelo HIV dentro dos reservatórios, aonde outras estratégias não conseguiram chegar.

Gânglios linfáticos.

Estas vacinas serão aplicadas intranodicamente — isto é, injetadas nos gânglios linfáticos — com a esperança de que a vacinação direta no local de integração e replicação do HIV inicie uma resposta imune mais forte contra HIV e, espera-se, reduza a replicação do vírus até o ponto em que os indivíduos possam ser retirados da terapia antirretroviral. Os protocolos da HIVACAR estão em estudos de fase I e II, avaliando sua segurança e imunogenicidade, com resultados esperados para 2021.

 

Outras abordagens

O seminário também contou com detalhes sobre o estudo River, parte do consórcio britânico CHERUB. Este estudo reúne combinações de inoculações iniciais com vacinas baseadas em vetores com doses subsequentes de medicamentos denominados inibidores de HDAC para verificar se as duas estratégias funcionam melhor juntas. Os inibidores de HDAC, que despertaram as células dormentes do reservatório de HIV, estavam entre os primeiros fármacos experimentados como agentes de cura do HIV. No entanto, embora eles tenham se mostrado capazes de reverter a latência viral, não produziram uma diminuição útil no tamanho do reservatório de HIV. Espera-se que, ao estimular o sistema imunológico para reconhecer o vírus que é produzido pelas células despertadas do reservatório, essa diminuição do reservatório seja alcançada. O River inlcui 50 voluntários de seis regiões da Inglaterra e deve anunciar seus resultados no próximo ano.

O seminário também trouxe uma atualização sobre a coorte ICISTEM, que reúne pacientes soropositivos com câncer que receberam transplantes de medula óssea — uma abordagem de cura semelhante à de Timothy Ray Brown e dos pacientes de Boston. O ICISTEM conseguiu coletar dados de 23 pacientes, 11 dos quais morreram. Seis pacientes dos 12 restantes foram acompanhados ao longo de dois anos: em cinco deles, as células-tronco da medula óssea transplantada sem HIV substituiu rapidamente as células cancerosas e infectadas pelo HIV. Testes ultrassensíveis não encontraram RNA do HIV no sangue desses pacientes e a carga viral deles se aproxima de zero. Outros testes também não encontraran DNA de HIV nas células do reservatório.

Os pacientes ICISTEM foram curados? Nós ainda não sabemos. Embora os pesquisadores não tenham conseguido encontrar uma única cópia do DNA do HIV em um milhão de células do reservatório destes pacientes, o verdadeiro teste será tirá-los da terapia antirretroviral, o que ainda não foi feito.

 

Envolvendo a comunidade

Fred Verdult é uma pessoa vivendo com HIV que vive na Holanda e que usou sua experiência em publicidade e marketing para fazer uma série de pesquisas de opinião dentro da comunidade de pessoas com HIV, especialmente sobre a pesquisa de cura do HIV e o seu potencial. Ele descobriu que 72% dos seus entrevistados, num grupo de 457 pessoas com HIV, acreditam que uma cura para o HIV seria “muito importante” e apenas 6% achavam que não seria importante.

Quando os entrevistados foram perguntados sobre qual seria a maior desvantagem de viver com o HIV, 91% responderam que era o risco dos possíveis efeitos adversos prejudiciais à saúde no futuro, como efeitos colaterais decorrentes do longo uso da terapia antirretroviral ou problemas de saúde devido à inflamação crônica. 66% disseram se incomodar com os efeitos colaterais dos medicamentos, e outros 66% disseram sofrer com ansiedade sobre o risco de infectar alguém.

Verdult disse que a questão de quando interromper o tratamento é um importante problema ético na pesquisa da cura do HIV — um dilema que já está sendo considerado pelo ICISTEM. Outro dilema é o seguinte: quando a cura chegar, quem devem ser os primeiros beneficiados com ela? Eticamente, se fosse preciso escolher quais pessoas deveriam se beneficiar primeiro da cura do HIV, deveríamos logicamente chamar primeiro as pessoas cronicamente infectadas que sofreram mais que a maioria, por anos de imunossupressão e de terapia subótima contra o HIV — primeiro a entrar, primeiro a sair. No entanto, pelo que se sabe hoje, estas provavelmente serão as pessoas mais difíceis de curar, portanto, com a exceção dos pacientes com câncer, a pesquisa da cura concentrou-se nas pessoas infectadas mais recentemente, com sistemas imunes ainda intactos. Isso pode levar a cura que beneficie antes os últimos infectados — últimos a entrar, primeiros a sair. Será que é justo?

Por fim, há ainda a questão do tratamento como prevenção e da profilaxia pré-exposição (PrEP), que podem trazer grande redução na incidência de HIV no mundo todo — tal como já tem sido observado em São Francisco, por exemplo. Se essa tendência se mantiver, será que o interesse científico e dos financiadores das pesquisas da cura vai diminuir?

Em julho de 2015, publiquei uma notícia sobre a pesquisa de uma vacina contra o HIV que, naquela altura, protegeu 50% dos doze macacos rhesus da infecção pelo vírus da imunodeficiência símia (SIV). Os macacos em que essa vacina funcionou totalmente ganharam a chamada “imunidade esterilizante”, capaz de prevenir completamente a infecção. Outros dois macacos ganharam a mais limitada “imunidade funcional”, onde a infecção ainda acontece, mas é inofensiva: eles tornaram-se “controladores de elite”, mantendo a carga viral indetectável no sangue. Essa pesquisa era apoiada pela Janssen Infectious Diseases, uma filial da gigante farmacêutica Johnson & Johnson, que desde então prosseguiu com os estudos.

Agora, durante o Global Citizen Festival deste ano, que levou mais mais de 60 mil pessoas para o Central Park de Nova York, a farmacêutica aproveitou para divulgar “a primeira vacina global contra o HIV”, o que significa que protege contra todas as cepas de HIV. De acordo com uma resumida notícia divulgada pela HIV Plus Magazine, a Johnson & Johnson anunciou seu compromisso de acelerar a vacina contra o HIV que, pela primeira vez, está entrando entrando na fase final dos estudos clínicos em humanos. Segundo uma declaração da Global Citizen, a vacina revelou-se 100% eficiente.

“Como cientista e médico, estou animado e entusiasmos com esse progresso”, disse Paul Stoffels, diretor científico da Johnson & Johnson, durante o evento. “Esperamos levar esta vacina para a próxima fase. Todos sabemos que a ciência é imprevisível. Mas esses resultados me deixam mais otimistas do que nunca, para que possamos obter uma vacina ainda em nosso tempo de vida e prevenir para sempre as pessoas contra o HIV.” Os cientistas esperam alcançar uma taxa de eficácia de 90%, mas observam que, mesmo que a taxa seja de apenas 50%, a vacina ainda seria capaz de reduzir os diagnósticos de HIV em 35% em todo o mundo. “Vocês têm a minha promessa de que todos nós na Johnson & Johnson não descansaremos até que vencemos o HIV”, concluiu Stoffels.

Em 24 de julho de 2017, a Johnson & Johnson divulgou os dados clínicos do primeiro estudo em humanos para a vacina contra o HIV-1, em desenvolvimento pela Janssen Pharmaceutical. Em uma apresentação do estudo APPROACH, durante a 9th IAS Conference on HIV Science (IAS 2017), a companhia explicou que o regime de vacinas mostrou-se bem tolerado e provocou respostas de anticorpos contra o HIV-1 em 100% dos 393 voluntários saudáveis.

O estudo APPROACH (HIV-V-A004/NCT02315703) é um estudo multicêntrico, randomizado, controlado por placebo, duplo-cego em fase 1/2a que está em andamento, com 393 adultos saudáveis ​​HIV não-infectados nos Estados Unidos, Ruanda, Uganda, Sul África e Tailândia, e está avaliando a segurança, tolerabilidade e imunogenicidade de vários regimes de vacinas com base em mosaico contra o HIV-1. Estes regimes de vacina contêm duas doses primárias do vetor viral Ad26.Mos.HIV e dois impulsos das doses c0m Ad26.Mos.HIV, MVA-Mosaic e/ou outros diferentes da proteína solúvel Clade C gp140 adjuvante com fosfato de alumínio. O cronograma de vacinação foi concluídos em todos os participantes do estudo e foi feito um acompanhamento de 12 meses após a 4ª dose ter sido concluída. Efeitos adversos incluíram dor no local da injeção, dor de cabeça e fadiga. A análise primária após 3ª vacinação mostrou que a vacina provocou respostas de anticorpos em 100% dos participantes do estudo. Após a 4ª vacinação, as respostas humorais e celulares aumentaram ainda mais.

Dan Barouch, professor da Harvard Medical School, diretor do Centro de Pesquisas em Virologia e Vacinas no Beth Israel Deaconess Medical Center e principal colaborador do estudo APPROACH.

“Encontrar uma vacina preventiva provou ser um dos maiores desafios científicos nesta busca de 35 anos para acabar com a pandemia do HIV. Uma vacina preventiva bem sucedida para o HIV precisará fornecer ampla proteção contra uma ampla variedade de cepas virais “, disse Dan Barouch, professor da Harvard Medical School e principal colaborador do estudo APPROACH. “Esses resultados promissores e em estágio inicial sugerem que essas vacinas em mosaico que utilizam imunogênios devem ser ainda mais avaliadas pela capacidade potencial de atingir esse objetivo histórico.”

As vacinas em mosaico baseadas em imunogênios contêm imunogênios criados usando genes de diferentes subtipos de HIV, responsáveis ​​pelas infecções de HIV-1 em todo o mundo. Estes imunogênios são entregues através de vetores virais, incluindo a tecnologia AdVac® da Janssen, com base no adenovírus serotipo 26 (Ad26). Os vetores virais são combinados com outros componentes, tais como proteínas solúveis, para formar regimes de vacinas em mosaico que primeiro imunizam e depois impulsionam o sistema imunológico, com o objetivo de produzir imunidade mais forte e duradoura contra o HIV.

Paul Stoffels, diretor científico da Johnson & Johnson.

“Nos últimos anos, surgiu um novo otimismo de que vamos encontrar uma vacina eficaz contra o HIV em nossas vidas. Os resultados deste estudo aumentam essa crença e aguardamos avançar para o próximo estágio de desenvolvimento clínico o mais rápido possível”, disse Paul Stoffels. Em estudos pré-clínicos, os regimes que incorporaram vacinas em mosaico demonstraram proteção contra a infecção com um vírus parecido ao HIV. Este regime reduziu o risco de infecção em 94% e resultou em 66% de proteção completa após seis exposições.

Com base nas respostas imunológicas observadas no APPROACH, bem como na proteção observada em estudos pré-clínicos, o esquema de vacina de HIV-1, que inclui o candidato o Ad26 e a proteína solúvel de Clade C gp140, foi selecionado como base para uma avaliação posterior em um estudo de eficácia de fase 2b. Se esse estudo avançar, a Janssen e seus parceiros globais anteciparão o início da próxima fase para o final de 2017 ou início de 2018.

Um estudo clínico feito pelo Institut de Recerca de la Sida IrsiCaixa e pela Fundació Lluita contra la Sida, na Espanha, conseguiu induzir o controle do HIV em 5 pessoas que estavam sem tratamento antirretroviral — as interrupções de tratamento duraram 5, 13, 17, 20 e 27 semanas. Normalmente, sem a presença de antirretrovirais, o vírus recupera sua quantidade e aumenta a carga viral no plasma sanguíneo durante as primeiras 4 semanas após a interrupção do tratamento.

Institut de Recerca de la Sida IrsiCaixa em Barcelona, Espanha.

“Parece que conseguimos enfraquecer o vírus e fortalecer o sistema imunológico dos pacientes”

Esta foi a primeira intervenção terapêutica contra o HIV que provou ser bem sucedida na reeducação do sistema imunológico de pessoas infectadas pelo HIV, permitindo manter o vírus sob controle sem uso de medicamentos antirretrovirais. Estudos anteriores realizados por outros centros para testar diferentes vacinas e medicamentos em pacientes com HIV não tiveram resultados semelhantes. “Parece que conseguimos enfraquecer o vírus e fortalecer o sistema imunológico dos pacientes, permitindo que este reaja de forma eficaz contra as tentativas de rebote do vírus”, explica a Dra. Beatriz Mothe, pesquisadora associada da IrsiCaixa e coordenadora do estudo.

“A vacinação terapêutica contra o HIV é possível.”

Este comportamento é semelhante ao observado nos chamados “controladores de elite”, indivíduos cujo sistema imunológico é capaz de controlar a carga viral sem a necessidade de antirretrovirais. “É a primeira vez que um número tão relevante de participantes de um estudo se tornaram controladores de elite após uma intervenção terapêutica, seja por vacina ou outra imunoterapia”, disse a Dra. Mothe. “Este é um passo muito importante porque mostra que a vacinação terapêutica contra o HIV é possível. Agora, nós queremos compreender como melhorar a eficácia desta estratégia ainda mais, seja com uma vacina melhor, repetindo os ciclos com doses mais baixas, associando o uso de agentes de reversão de latência ou com outros produtos em desenvolvimento — ainda há muitas perguntas a serem respondidas”, explicou o Dr. José Moltó, pesquisador da Fundació Lluita contra la Sida.

Laboratório do Institut de Recerca de la Sida IrsiCaixa em Barcelona, Espanha.

O estudo BCN 02 foi iniciado como um estudo de repetição em pacientes que participaram do estudo BCN 01, o qual incluiu voluntários que iniciaram o tratamento antirretroviral durante os primeiros seis meses após a infecção pelo HIV, recebendo aquilo que se chama de “tratamento precoce”. Estes voluntários também receberam doses das vacinas ChAdV63.HIVconsv e MVA.HIVconsv, projetadas pela Universidade de Oxford. Depois de demonstrar uma forte resposta imune induzida pelas vacinações, todos os pacientes foram mantidos sob tratamento antirretroviral até o estudo BCN 02 ser iniciado, quando os quinze pacientes receberam duas doses de reforço da vacina MVA.HIVconsv seguida por três doses de Romidepsina, um medicamento usado na quimioterapia de doenças hematológicas e que mostrou-se capaz, em estudos anteriores, de reverter a latência do HIV.

Os participantes que mostraram uma resposta imune positiva à vacina foram convidados a interromper o tratamento antirretroviral e, com isso, a serem avaliados semanalmente. Até à data, há cinco potenciais controladores de elite e oito indivíduos que tiveram de reiniciar o tratamento antirretroviral, após o vírus voltar a ser detectado. Um outro voluntário deve interromper o tratamento antirretroviral em breve e outro não teve uma respostas imunológica satisfatória após a vacinação.

Dentre os quinze participantes do estudo, com idade média de 40 anos e tratamento iniciado em no máximo 5,5 meses após a data estimada da infecção pelo HIV, todos estavam em tratamento há mais de três e a menos de quatro anos. Todos estavam em regimes contendo inibidores de integrase e tinham contagem média de CD4 de 728 células/mm³. Segundo o Aidsmap, os efeitos colaterais da vacina foram semelhantes aos de uma gripe, incluindo dor de cabeça, fadiga e dores musculares.

As três infusões de Romidepsina foram acompanhadas por curtos surtos de produção viral, mesmo sob antirretrovirais, na ordem de 50 à 400 cópias/ml, e por aumentos na produção de células CD4, que subiram cerca de 200 células/mm³ a cada infusão e, depois de três dias, voltaram para onde estavam antes. Apesar destes surtos de produção viral, a quantidade de DNA viral nas células do reservatório não mudou: uma das esperanças do conceito de “chutar e matar” era que o aumento de produção viral diminuísse o reservatório de células latentemente infectadas, algo que parece não ter acontecido neste estudo.

A quantidade de células CD8 também aumentou durante o estudo, tanto após a dose inicial da vacina como após a Romidepsina. Igualmente importante, o tipo de resposta imune também mudou: de uma resposta caracterizada por ser ampla contra todas as proteínas do HIV à uma situação em que três quartos da resposta imune se concentraram em regiões virais específicas, induzidas pela vacina.

 

Ao que parece, a HIVconsv tem ajudado a fortalecer um fenômeno às vezes observado em pessoas que iniciam o tratamento logo após a infecção: o controle pós-tratamento. Essas pessoas desenvolvem reservatórios de HIV naturalmente menores e, por isso, preservam algum grau de controle imunológico efetivo sobre o HIV, pois não possuem a proliferação de estirpes virais tal como ocorre em pessoas cronicamente não tratadas, nas quais capacidade do sistema imunológico é ultrapassada pelo vírus. A HIVconsv não só fortaleceu a resposta imune, mas também a redirecionou para um alvo mais eficiente.

“Este estudo é o primeiro a demonstrar o controle pós-tratamento”

“Este estudo é emocionante porque é o primeiro a demonstrar o controle pós-tratamento — ou seja, o vírus está presente, mas não há rebote após parar a terapia antirretroviral”, disse Sharon Lewin, diretora do Instituto Peter Doherty da Universidade de Melbourne, Austrália. “No entanto, também precisamos ser cautelosos: não havia grupo de controle e não sabemos qual parte da intervenção foi importante — A vacina precoce? A segunda vacina? Romedepsina? Ou todas as anteriores?”

“Precisamos de um estudo maior”

“Ao mesmo tempo, até hoje, em todos os outros estudos envolvendo a interrupção do tratamento, o controle pós-tratamento tem sido raro e, no máximo, ocasional. Portanto, este é um passo promissor e significativo. Precisamos agora de um estudo maior, que tenha um grupo de controle que não receba nenhuma intervenção. Queremos entender por que algumas pessoas controlaram o HIV e outras  não — atualmente não temos resposta para isso.”


Aidsmap

No último domingo, o Sunday Times noticiou que o HIV ficou indetectável no sangue de um homem que faz parte do River, um estudo sobre um regime de tratamento intensivo, destinado a testar se é possível reduzir os níveis de células infectadas pelo HIV no corpo das pessoas recentemente infectadas com HIV. Os pesquisadores esperam que o tratamento possa erradicar por completo a infecção pelo HIV.

O Sunday Times disse que os cientistas britânicos estão na “beira da cura do HIV”. Na verdade, o estudo está em seus estágios iniciais e ainda não é capaz de descrever os participantes como “curados” até que extensos acompanhamentos sejam concluídos. A professora Sarah Fidler, pesquisadora do Imperial College, em Londres, disse ao Sunday Times que os participantes do estudo serão acompanhados durante cinco anos.

 

Sobre o estudo River

O estudo River significa “Research in Viral Eradication of HIV Reservoirs” — ou Estudo sobre a Erradicação dos Reservatórios Virais, em tradução livre. O estudo está sendo realizado pela colaboração CHERUB, um consórcio de equipes de pesquisa no Imperial College, King’s College, Oxford University e Cambridge University, financiado pelo National Institute for Health (NIH).

river

O estudo recrutou pessoas que foram recentemente infectadas com o HIV — a chamada “infecção recente”. Nessas condições, é provável que o HIV tenha infectado menos células no corpo e, por isso, em teoria, pode ser mais fácil de erradicar o HIV neste grupo de pessoas e interromper a terapia antirretroviral sem causar retorno nos níveis de HIV.

Os participantes do estudo recebem uma combinação de quatro medicamentos de antirretrovirais, incluindo o Raltegravir, que é capaz de reduzir os níveis de HIV no sangue mais rapidamente do que outros antirretrovirais. O tratamento antirretroviral iniciado durante a infecção primária demonstrou permitir que o tratamento seja interrompido por completo, sem rebote viral, em cerca de 15% das pessoas em um estudo da coorte francesa Visconti.

Após 22 semanas de tratamento antirretroviral, os participantes do estudo são distribuídos aleatoriamente para continuar a receber o regime antirretroviral de quatro medicamentos ou para receber o regime antirretroviral em combinação com uma vacinação destinada a melhorar as respostas imunes contra as células infectadas pelo HIV. Os participantes deste braço do estudo também recebem dez doses de Vorinostat, um medicamento que ativa as células infectadas pelo HIV.

Se o regime experimental for mesmo eficaz, o Vorinostat deve “chutar” as células latentes infectadas, fazendo-as produzir o próprio HIV. O aumento na produção de vírus como resultado da ativação deve então ser suprimido pela combinação dos antirretrovirais. As células infectadas devem ser detectadas pelo sistema imunológico acordado pela vacinação, a qual deve melhorar a capacidade do sistema imunológico de procurar e matar as células infectadas. Esta estratégia de “chutar e matar” — dez rodadas de Vorinostat ao longo de mais de 28 dias — é projetada para eliminar as células infectadas e matá-las, deixando pouco ou nenhum DNA do HIV no corpo.

O estudo foi concebido para testar se a abordagem de fato é capaz de reduzir os níveis de DNA do HIV nas células ou mesmo de erradicar a infecção por completo. O estudo deve medir os níveis de DNA de HIV entre 40 e 42 semanas depois do início do tratamento, mas não deve testar se o tratamento pode ser interrompido por completo após 42 semanas. O estudo River pretende recrutar 52 pessoas diagnosticadas com infecção recente pelo HIV. O recrutamento acontece em clínicas em Londres e Brighton.

 

O que o estudo relatou?

O Sunday Times informou que um dos participantes do estudo não tem HIV detectável depois de completar o regime do estudo. Este participante continua a tomar terapia antirretroviral. Neste momento, este participante ainda não foi curado da infecção pelo HIV: o acompanhamento prolongado é necessário para determinar se o vírus foi erradicado completamente pelo tratamento experimental.

A professora Sarah Fidler, do Imperial College, disse ao Sunday Times: “Vamos continuar com os exames médicos ao longo dos próximos cinco anos e, no momento, não estamos recomendando interromper o tratamento antirretroviral, mas, no futuro, dependendo dos resultados dos testes, podemos explorar isso.”

O estudo River não deve terminar os testes em todos os participantes antes de dezembro de 2017. Por isso, o mais provável é que qualquer resultado do estudo esteja disponível somente no primeiro semestre de 2018. Nessa fase, os pesquisadores serão capazes de dizer se o regime experimental eliminou todos os vestígios de DNA do HIV nos participantes do estudo. Ainda assim, o verdadeiro teste para este regime de erradicação será ver o que acontece quando o tratamento antirretroviral é interrompido.

Até agora, a única pessoa que parece ter sido curada da infecção pelo HIV é Timothy Ray Brown, o famoso “Paciente de Berlim”, que perdeu todos os sinais de uma infecção pelo HIV após um transplante de medula óssea. Um estudo mais recente entre receptores de transplante de medula óssea também com HIV identificou que tinham carga viral indetectável e nenhum DNA do HIV detectável em suas células. No entanto, eles experimentaram rebote viral após o tratamento ser interrompido — às vezes, depois de um longo intervalo. O acompanhamento de longo prazo é essencial para qualquer um que interrompe o tratamento, a fim de determinar se o HIV foi realmente erradicado do corpo.

Se os participantes vão mesmo interromper o tratamento antirretroviral após o término do estudo — assumindo que o regime de erradicação seja bem sucedido em fazer o DNA do HIV cair para um nível indetectável — é uma questão que deve ser discutida entre os pesquisadores e os participantes do estudo e vai depender da melhor informação disponível no momento a respeito das consequências da interrupção do tratamento. Em outras palavras, é muito cedo para reportar um avanço na pesquisa da cura do HIV.

Por Keith Alcorn em 3 de outubro de 2016 para o Aidsmap


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O National Health Service (NHS) avançou na busca de uma cura para o HIV, depois que um homem britânico que passou por um novo tratamento surpreendeu os médicos por seu progresso notável. Os cientistas que cuidaram do homem de 44 anos estão esperançosos com o avanço, que foi descrito como “uma das primeiras tentativas sérias de uma cura completa para o HIV”. O homem, que permanece anônimo, é o primeiro de 50 pessoas a completar um estudo que usou um ataque de duas etapas contra o vírus mortal. A pesquisa está sendo realizada por uma colaboração entre as cinco das melhores universidades da Grã-Bretanha e organizada pelo NHS.

Mark Samuels, diretor do National Institute for Health Research Office for Clinical Research Infrastructure, disse ao Sunday Times: “Esta é uma das primeiras tentativas sérias de uma cura completa para o HIV. Estamos explorando a possibilidade real de uma cura do HIV. Este é um desafio enorme e ainda é cedo, mas o progresso que fizemos foi notável.”

O homem foi o primeiro entre 50 pessoas a completar um estudo que usou de ataque de dois estágios contra o vírus.

O paciente do estudo disse ao jornal que seus exames de sangue recentes mostraram que nenhum vírus HIV detectável estava presente, embora fosse muito cedo para confirmar que o tratamento tinha mesmo funcionado. Essa nova terapia visa superar uma barreira importante para limpar o vírus do corpo de um paciente — o que tem desafiado os pesquisadores por décadas.

Os métodos atuais de tratamento utilizam terapias antirretrovirais e ficam aquém de livrar os pacientes do HIV, uma vez que o vírus consegue se esconder, fora do alcance dos medicamentos, dentro das células T do sistema imunológico. Se os antirretrovirais param de funcionar, o vírus consegue usar estas células para produzir milhares de cópias de si mesmo.

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Os cientistas que trataram o paciente de 44 anos estão esperançosos com o avanço.

A pesquisa das universidades de Oxford e Cambridge, Imperial College London, University College London e King’s College London está testando uma técnica chamada de “chutar e matar” para primeiro expor e depois destruir o vírus. Primeiro, uma vacina ajuda o corpo a encontrar as células T infectadas. Isto é então seguido por uma dose de Vorinostat, um medicamento que desperta as células T dormentes, que então começam a produzir proteínas de HIV que atuam como um sinal de localização para o sistema imunológico.

A Professora Sarah Fidler, consultora médica do Imperial College London, disse que o tratamento funcionou em laboratório e que há “boas evidências” de que vai funcionar em pacientes. No entanto, ela acrescentou: “Devemos destacar ainda estamos muito longe de qualquer terapia real.”

Em 2 de outubro de 2016 pelo Mirror