Timothy Ray Brown, também conhecido como o “Paciente de Berlim”, é o primeiro caso de cura do HIV. Em virtude de uma leucemia não relacionada ao HIV em 2007, Timothy foi submetido a dois transplantes de células-tronco. O doador foi escolhido não apenas pela compatibilidade genética mas também por apresentar uma mutação que faz com que suas células não exprimam o conector CCR5, usado pelo HIV para se infiltrar nas células. Durante o tratamento, Timothy quase morreu em virtude de uma infecção após o transplante e, como consequência, ele teve sequelas neurológicas.

Um dos destaques da Conferência de Outono da British HIV Association, a BHIVA, foi a possível segunda cura do HIV por esterilização, tal como aquela alcançada pelo “Paciente de Berlim”, Timothy Ray Brown.

O caso envolve um homem soropositivo que foi submetido a um transplante bem sucedido de células estaminais alogênicas a partir de um dador não homozigoto para delta-32 de CCR5, a mutação genética natural que impede a infecção pelo HIV. Sua terapia antirretroviral foi interrompida 15 meses após o transplante, depois de aprovação ética, e, nos 12 meses seguintes, o HIV permaneceu indetectável em todos os métodos diagnósticos, incluindo análises de crescimento do DNA pro-viral e o DNA total e integrado do HIV nas células CD4. Mais detalhes serão apresentados a uma futura conferência médica. Por enquanto, isso é tudo o que sabemos!

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Cientistas do Centro de Pesquisa do Câncer no Fred Hutchinson conseguiram reduzir o tamanho do reservatório de HIV, depois de transplantar células-tronco sanguíneas editadas geneticamente para resistir à infecção pelo HIV. O estudo foi publicado na revista PLOS Pathogens. Presume-se que reduzir ou eliminar os reservatórios persistentes seja um passo fundamental para curar o HIV — ou, pelo menos, para usar um termo emprestado do câncer, conduzir o vírus à remissão, para que os medicamentos antirretrovirais diários não sejam mais necessários.

Dr. Chris Peterson

“O número de células infectadas de forma latente, que chamamos de reservatório viral, foi reduzido”, disseram o Dr. Chris Peterson, principal cientista autor do estudo e parte da equipe do laboratório de transplante de células-tronco e, também, Dr. Hans-Peter Kiem, especialista em terapia genética e autor sênior do estudo. “Pegamos amostras de diferentes tecidos e medimos o RNA e o DNA virais. Ambos se mostraram significativamente menores em animais transplantados em relação aos controles”.

4% do total de glóbulos brancos do sangue foram editados, o que ainda não foi o suficiente para induzir a remissão, segundo Peterson. O próximo passo será ajustar as técnicas de edição de modo que mais células sejam editadas e, depois, se multipliquem, aumentando a porcentagem e indo mais fundo no reservatório.

Acredita-se que encolher o reservatório seja fundamental, porque o HIV se integra ao DNA de algumas das células mais duradouras do corpo, aquelas que vivem mais tempo, onde este entra em estado de dormência, podendo acordar a qualquer momento de interrupção do tratamento antirretroviral e, assim, produzir novos vírus. Inicialmente, os cientistas pensavam que os coquetéis de medicamentos antirretrovirais, que em 1996 transformaram o HIV, antes uma sentença de morte, em uma doença crônica, curariam o HIV se fossem tomados por tempo suficiente. Infelizmente, não foi isso o que aconteceu. Sozinhos, os antirretrovirais não são capazes de limpar os reservatórios virais. Ao interromper a medicação diária, o HIV pode voltar em menos de duas semanas.

Outras equipes de pesquisa vêm publicando resultados que mostram algumas reduções de reservatórios em estudos com animais: o Dr. Louis Picker e seus colegas do Instituto de Vacinas e Terapia Genética da Oregon Health & Science University, usando uma vacina; Dr. Dan Barouch e sua equipe no Centro de Virologia e Pesquisa de Vacinas no Beth Israel Deaconess Medical Center-Harvard Medical School, usando uma droga que “chuta” as células dormentes para fora do reservatório com um poderoso anticorpo; e o Dr. Mirko Paiardini e seus colegas da Emory University, que reduziram a inflamação como um meio de permitir que o sistema imunológico combata melhor o vírus.

Peterson usou uma técnica de edição genética apelidada de “dedo de zinco” ou “nuclease do dedo de zinco” para interromper um receptor usado como um portal pela maioria das cepas de HIV (neste caso, assim como em outros estudos com animais, um híbrido de HIV e sua versão símia: o SHIV). As células-tronco modificadas foram então devolvidas para repovoar o sistema imunológico, no que é conhecido como um transplante autólogo, usando as células-tronco do próprio paciente em vez de um doador.

No passado, Peterson havia mostrado que as células editadas por transplante autólogo eram seguras e se multiplicariam em animais saudáveis ​​e não infectados, uma descoberta pela qual ele foi agraciado pela International AIDS Society e pela Agência Nacional Francesa para Pesquisa em Aids com o Prêmio Jovem Pesquisador, em 2015.

O trabalho de Peterson faz parte do projeto defeatHIV sediado no Fred Hutchinson, um consórcio liderado por Kiem e pelo virologista Keith Jerome, financiado, em 2011 e 2016, pelos Institutos Nacionais de Saúde americano. Na primeira rodada de financiamento, o  defeatHIV se concentrou no transplante autólogo usando células-tronco geneticamente modificadas como uma maneira mais segura e escalável de curar o HIV, com base no único caso conhecido de cura pelo HIV até hoje: Timothy Ray Brown — com quem eu conversei durante um congresso em Lisboa.

Timothy Ray Brown
Timothy Ray Brown

Timothy Ray Brown foi por muito tempo conhecido apenas como o “Paciente de Berlim”, o único homem no mundo até hoje considerado curado do vírus da aids.

Timothy foi diagnosticado positivo para o HIV em 1995, um ano antes do surgimento do coquetel antirretroviral, quando ainda vivia em Berlim, na Alemanha. Em 2006, foi diagnosticado com outra doença, em nada relacionada com o HIV: leucemia mielóide aguda, enquanto ainda morava em Berlim. Seu médico hematologista, Dr. Gero Hütter, colocou-o em quimioterapia logo no dia seguinte. Timothy desenvolveu pneumonia e teve de interromper a quimio em decorrência de sepse, uma reação inflamatória do organismo que pode levar à morte. Foram colocados tubos em seu coração.

Apesar de tudo isso, Timothy sobreviveu, e o câncer parecia estar em remissão — pelo menos, até 2007, quando ele foi novamente diagnosticado com leucemia. As novas tentativas de quimioterapia não foram bem sucedidas e um transplante de medula óssea se mostrou a última e viável opção. O Dr. Gero Hütter teve então uma ideia inovadora: procurar, dentre os doadores compatíveis, algum que fosse portador de uma mutação genética chamada CCR5delta32, comum em apenas 1% da população europeia. A principal característica daqueles que são homozigotos — isto é, quando os alelos que se aglomeram e codificam uma determinada característica genética são iguais — é que suas células CD4 do sistema imune, as mais afetadas pelo HIV, não possuem o conector CCR5, a principal porta de entrada usada pela grande maioria das cepas do vírus da aids para estabelecer a infecção. Sem esse conector, o vírus não consegue entrar nas células, e as pessoas com essa mutação acabam por ser naturalmente imunes ao HIV. A ideia do Dr. Gero era a de que o transplante de medula óssea com um doador que possuísse essa característica não só curasse a leucemia de Timothy, mas também o tornasse imune ao HIV. Por sorte, esse doador foi encontrado. E, três meses depois do procedimento, já não havia mais qualquer sinal do vírus no organismo do Paciente de Berlim.

Receptor CCR5

Porém, o mesmo não poderia ser dito sobre sua leucemia, que retornou em 2008 — depois de meses de extensos testes para que pudessem confirmar a veracidade de sua cura para o HIV. Nestes testes, examinaram seu cérebro, linfonodos, intestino, coluna vertebral e “qualquer lugar que pudessem pensar em enfiar uma agulha para retirar sangue ou tecido”, contou Brown, mais tarde naquele mesmo dia. No meio de tantos exames, os médicos acidentalmente deixam uma bolha de ar em seu cérebro, deixando-o completamente paralisado e delirando. Timothy perdeu a visão, teve que reaprender a andar e a falar. Por um ano, entrou e saiu do hospital diversas vezes.

Quando as complicações foram controladas, o mesmo doador de células-tronco voou novamente até Berlim, e o transplante de medula óssea foi repetido. “Graças a Deus, eu tive um doador muito generoso”, contou Brown, que foi curado da leucemia e, até hoje, nove anos depois do procedimento, continua sem qualquer sinal do HIV em seu organismo. Timothy viria a aprender só depois, em uma conferência sobre terapia genética em St. Louis, na Washington University, que sua chance de sobrevivência beirou os 5%.

Os pesquisadores têm certeza de que as células resistentes ao HIV do doador desempenharam um papel na cura de Timothy. Em pelo menos outros dois casos, pessoas com câncer e HIV que se submeteram a transplantes sem doadores resistentes ao HIV recaíram depois de ficar sem HIV por meses. Entretanto, eles têm menos certeza sobre o papel desempenhado pelo resto do processo de transplante. Por fim, restam dúvidas sobre o “condicionamento” intensivo pré-transplante de Timothy, um regime de quimioterapia e radiação que destrói o sistema imunológico para dar espaço às células transplantadas, e a doença do enxerto contra o hospedeiro que ele desenvolveu após o segundo transplante.

“Mesmo para um paciente com câncer, ele passou por um tratamento extraordinariamente intensivo, com dois transplantes e a quimioterapia”, disse Peterson. “Ele passou por muita coisa.” O objetivo do defeatHIV é não colocar ninguém que seja saudável através de um tratamento tão duro, algo que o próprio Timothy reconhece como impossível.

Embora seja necessário algum condicionamento para criar espaço para o crescimento de novas células-tronco, Peterson está usando para isso uma maneira muito menos agressiva. Além disso, o transplante autólogo evita a doença potencialmente letal do enxerto contra o hospedeiro, que pode surgir quando um sistema imunológico do doador vê e ataca seu novo hospedeiro como sendo estrangeiro.

Por outro lado, diminuir esse risco letal pode representar diminuição nas chances de sucesso na cura do HIV. Afinal, sabe-se que se sabe que, no caso da leucemia, durante a doença do enxerto contra o hospedeiro as células do sistema imunológico do doador atacam e matam células de leucemia não atacadas pela quimioterapia ou pela radiação. Por essa razão, Peterson e outros pesquisadores acreditam que um segundo passo, para além de tornar as células-tronco resistentes ao HIV, pode ser necessário.

Próximos passos

Em um estudo publicado em dezembro, também no PLOS Pathogens, Peterson e colaboradores da Universidade da Califórnia em Los Angeles modificaram células-tronco adicionando um receptor de antígeno quimérico, ou CAR, programado para matar células infectadas pelo HIV, num processo semelhante a um tipo de terapia genética que está sendo testada contra o câncer.

A maioria das terapias contra o câncer ainda experimentais reprograma geneticamente as células T de um paciente. Os pesquisadores da cura do HIV no Fred Hutchinson estão trabalhando para reprogramar as células-tronco que dão origem às células T.

Por que células-tronco? “Uma breve longa história: elas vão persistir durante a vida do indivíduo”, explicou Peterson. No estudo publicado em dezembro, os pesquisadores notaram que as células-tronco pareciam produzir células T anti-HIV sempre que necessário. “O interessante é que podemos ver que as células CAR vêm e vão enquanto o vírus vem e vai”, disse ele. “Quando colocamos os animais em terapia antirretroviral, as células CAR diminuem. Quando os tiramos, elas voltam. Elas agem como sentinelas, indo dormir e acordando de volta sempre que necessário.”

Idealmente, o tratamento combinaria as modificações do gene CCR5 e células CAR. “Acreditamos que, ao permitir que uma célula editada sem CCR5 e resistente a infecções  procure células infectadas usando uma molécula CAR, podemos melhorar ainda mais a capacidade de reduzir ou eliminar reservatórios”, disse Peterson. “Seria uma abordagem mais ativa do que passiva”.

Peterson e seus colegas, juntamente com colaboradores da Universidade da Califórnia em Los Angeles, continuam a aperfeiçoar técnicas para aumentar a proporção de células editadas por genes, bem como planejam um estudo combinando sobre mutação protetora de CCR5 com células CAR.

Enquanto isso, o City of Hope Medical Center na Califórnia e a Sangamo Therapeutics, abriram um pequeno estudo clínico em humanos, testando um transplante autólogo de CCR5, que é semelhante aos estudos em animais de Peterson, mas usando um regime de condicionamento diferente. “Estamos entusiasmados para ver onde isso vai dar”, disse Peterson.

Inevitavelmente, a cura do HIV vai precisar envolver uma vacina capaz de melhorar a habilidade natural do organismo para controlar o vírus. Pelo menos, é isso o que foi discutido no seminário Steps, durante a 16ª Conferência Europeia sobre Aids (EACS 2017) em Milão, Itália, de acordo com o Aidsmap. Giulio Maria Corbelli, membro do European Aids Treatment Group (EATG) disse que “a pesquisa da cura nos lembra da importância do envolvimento do paciente, desde as primeiras fases do desenvolvimento de tratamento e prevenção.”

 

A cura do HIV: um objetivo elusivo

Giulia Marchetti, da Universidade de Milão, abriu o seminário com uma apresentação geral sobre as vacinas contra o HIV, especialmente as vacinas terapêuticas. Ela chamou a atenção para um paradoxo desconfortável na cura do HIV: por um lado, existem casos como o da “Bebê do Mississippi” e dos “Pacientes de Boston”, em que, respectivamente, a jovem paciente foi tratada poucas horas depois da infecção inicial e nos quais os pacientes com câncer tiveram seu sistema imunológico aparentemente todo substituído. Em ambos os casos, apesar dos repetidos estudos que não conseguiram encontrar o menor vestígio de DNA do HIV no meio das células, o vírus, mesmo assim, voltou.

Timothy Ray Brown

Por outro lado, temos o caso de Timothy Ray Brown, o “Paciente de Berlim” — com quem conversei pessoalmente em Lisboa. Já faz uma década desde o procedimento que levou Timothy à cura e, até agora, não há qualquer sinal do HIV em seu organismo. Também temos, ainda segundo Giulia Marchetti, o caso dos controladores de elite: os raros soropositivos que são capazes de controlar a carga viral do HIV mesmo sem tomar antirretrovirais. Por fim, há ainda os casos dos “controladores pós-tratamento”, como os dos pacientes da coorte Visconti, entre outros relatados na Alemanha e na França, que sugerem que algumas pessoas que recebem o tratamento cedo podem, posteriormente, serem capazes de passar por longos períodos sem tratamento e sem retorno da carga viral do HIV — estes foram casos espontâneos e ainda não sabemos exatamente porque é que isso acontece com algumas pessoas e não com outras.

Apesar destes casos pontuais de sucesso, as tentativas de induzir o controle viral sem ajuda da terapia antirretroviral não têm sido inteiramente bem sucedidas. Em um estudo com uma vacina terapêutica espanhola, os cientistas conseguiram manter alguns pacientes fora dos antirretrovirais por um longo período de tempo e sem rebote do HIV. Mas estudos semelhantes tiveram resultados decepcionantes. Outros estudos, ainda in vitro ou em animais, tiveram resultados mais animadores, com vacinas e medicamentos indicando que pelo menos a supressão viral por longos períodos pode ser possível, senão a cura completa do HIV.

 

Como sabemos qual estratégia é que vai funcionar?

É quase impossível prever antecipadamente qual abordagem contra HIV realmente vai funcionar. O Dr. Felipe Garcia, do Hospital da Universidade de Barcelona, um dos pesquisadores colaboradores da Aliança Europeia de Vacinas contra o HIV, disse que o problema das vacinas contra o HIV é que “aquilo que protege não é capaz de controlar e aquilo que controla não é capaz de proteger”.

O que ele quer dizer com isso é que, por um lado, os chamados anticorpos amplamente neutralizantes e as vacinas que os geram — as vacinas de células B — podem bloquear completamente a infecção pelo HIV nas células, mas tendem a perder a eficácia rapidamente, uma vez que o HIV é capaz de mutar o suficiente para desenvolver resistência a estas estratégias. Mesmo assim, uma destas ferramentas, chamada Pro 140, levou à supressão da carga viral por mais de um ano. Experiências com combinações de anticorpos amplamente neutralizantes que já existem, incluindo algumas com design inovador, mostraram maior eficácia em estudos em humanos e em macacos. Entretanto, estes anticorpos foram injetados passivamente, funcionando tal como medicamentos, sem induzir o corpo a produzir estes anticorpos por conta própria, tal como uma vacina faz.

As vacinas que estimulam uma resposta imune das células contra o HIV — as vacinas de células T — poderiam, potencialmente, gerar uma resposta imune muito mais duradoura contra HIV. No entanto, até agora, essa resposta se mostrou muito fraca e estreita, pelo menos nos estudos em humanos, sem produzir mais do que uma ligeira redução na carga viral — geralmente, uma redução de três a dez vezes (0,5 a 1log) no tamanho do reservatório de células latentemente infectadas pelo HIV. Um estudo com uma vacina em macacos levou à reduções de carga viral muito mais significativas e até à uma aparente cura em cerca de metade dos macacos — o problema é que esta vacina parece ser complicada de se adaptar em humanos.

Garcia citou um modelo matemático que sugere que uma resposta imune teria que produzir uma redução contínua de dez mil vezes nas células infectadas (4 logs) para produzir uma remissão que dure toda uma vida. Ele acrescentou que um problema fundamental nos estudos de vacinas contra o HIV é o fato de que ainda não temos correlatos reais de imunidade: estudos que previram a eficácia de outras vacinas no passado não têm funcionado no caso das vacinas contra o HIV. “Só depois que uma resposta imune é validada por um estudo”, disse Garcia, “é que podemos tirar uma conclusão.”

Estes correlatos de eficácia ou imunidade emergiram em estudos clínicos de grande escala, disse ele. No caso das vacinas contra o HIV, isto é um problema, uma vez que estes estudos são muito caros: o estudo RV144, o único estudo de fase III sobre eficácia, envolveu 16 mil participantes e custou 100 milhões de euros. Foram necessários múltiplos estudos para encontrar uma vacina eficaz contra o HIV e estima-se que mais de 35 mil voluntários por ano sejam necessários nos testes de vacinas contra o HIV de fase I a III, em todo o mundo, para atingir seu objetivo final.

Foi preciso encontrar um jeito mais fácil de selecionar quais das novas vacinas são as melhores candidatas para desenvolvimento, explicou Garcia, e as vacinas terapêuticas trouxeram essa solução, com estudos que não necessitaram de muitas pessoas. Mesmo assim, em um estudo que ele participou da pesquisa, o RISVAC02, foram selecionados 3056 voluntários, dos quais apenas 41 eram candidatos elegíveis e, destes, só 30 foram matriculados no estudo. Outra alternativa tem sido utilizar uma vasta gama de proteínas diferentes num único estudo, caso uma delas mostre eficácia. Em um estudo de vacinas de células dendríticas, no qual Garcia foi o pesquisador principal, avaliou-se a atividade de mais de 50 mil moléculas.

 

Estratégias combinadas

A possibilidade de combinar estratégias tem sido uma tarefa formidável para os pesquisadores de vacinas, que têm mais chances de ver sua vacina ser bem sucedida. Dentre as estratégias recentemente estudadas, estão:

O Dr. Felipe Garcia tem mais interesse nesta última. “As células dendríticas são a primeira linha de defesa contra a infecção. Elas capturam moléculas estranhas e as apresentam para as células do sistema imunológico como antígenos. É preciso acompanhar estas células dendríticas, porque se estas células não alertam o corpo sobre a infecção, o corpo não sabe disso”, disse ele. “O problema com o HIV é que ele desenvolveu a habilidade de se ligar à célula dendrítica, que então os transporta para dentro dos gânglios linfáticos como um Cavalo de Troia. Isso significa que, se desenvolvermos uma vacina que se associe às células dendríticas, podemos gerar uma forte resposta imune celular nos gânglios linfáticos, que é exatamente onde é preciso que ela aconteça.”

Além de fazer parte da Aliança Europeia de Vacinas contra o HIV — um consórcio que reúne 39 parceiros de onze países europeus, quatro da África subsaariana e um dos Estados Unidos que apoia o estudo de diversas estratégias de vacinas preventivas, que incluam vetores virais melhorados, versões modificadas de proteínas do envelope do HIV e vacinas de células dendríticas —, Garcia também é o principal pesquisador no consórcio HIVACAR, que envolve três diferentes estratégias de vacinas terapêuticas que serão usadas em pessoas soropositivas, separadamente e em combinação. A primeira se concentra no desenvolvimento de antígenos direcionados não apenas contra as partes estáveis do vírus, mas também contra o perfil genético do HIV de cada indivíduo — trata-se de uma vacina verdadeiramente individualizada. A segunda etapa é a injeção de anticorpos amplamente neutralizantes. E a terceira inclui moléculas de RNA mensageiro, um procedimento já utilizado em medicamentos experimentais contra o câncer, injetadas após os antígenos e anticorpos contra o HIV. Essa sequência visa sensibilizar as células dendríticas para os antígenos do HIV e estimular ainda mais uma resposta imune que, esperara-se, possa matar as células infectadas pelo HIV dentro dos reservatórios, aonde outras estratégias não conseguiram chegar.

Gânglios linfáticos.

Estas vacinas serão aplicadas intranodicamente — isto é, injetadas nos gânglios linfáticos — com a esperança de que a vacinação direta no local de integração e replicação do HIV inicie uma resposta imune mais forte contra HIV e, espera-se, reduza a replicação do vírus até o ponto em que os indivíduos possam ser retirados da terapia antirretroviral. Os protocolos da HIVACAR estão em estudos de fase I e II, avaliando sua segurança e imunogenicidade, com resultados esperados para 2021.

 

Outras abordagens

O seminário também contou com detalhes sobre o estudo River, parte do consórcio britânico CHERUB. Este estudo reúne combinações de inoculações iniciais com vacinas baseadas em vetores com doses subsequentes de medicamentos denominados inibidores de HDAC para verificar se as duas estratégias funcionam melhor juntas. Os inibidores de HDAC, que despertaram as células dormentes do reservatório de HIV, estavam entre os primeiros fármacos experimentados como agentes de cura do HIV. No entanto, embora eles tenham se mostrado capazes de reverter a latência viral, não produziram uma diminuição útil no tamanho do reservatório de HIV. Espera-se que, ao estimular o sistema imunológico para reconhecer o vírus que é produzido pelas células despertadas do reservatório, essa diminuição do reservatório seja alcançada. O River inlcui 50 voluntários de seis regiões da Inglaterra e deve anunciar seus resultados no próximo ano.

O seminário também trouxe uma atualização sobre a coorte ICISTEM, que reúne pacientes soropositivos com câncer que receberam transplantes de medula óssea — uma abordagem de cura semelhante à de Timothy Ray Brown e dos pacientes de Boston. O ICISTEM conseguiu coletar dados de 23 pacientes, 11 dos quais morreram. Seis pacientes dos 12 restantes foram acompanhados ao longo de dois anos: em cinco deles, as células-tronco da medula óssea transplantada sem HIV substituiu rapidamente as células cancerosas e infectadas pelo HIV. Testes ultrassensíveis não encontraram RNA do HIV no sangue desses pacientes e a carga viral deles se aproxima de zero. Outros testes também não encontraran DNA de HIV nas células do reservatório.

Os pacientes ICISTEM foram curados? Nós ainda não sabemos. Embora os pesquisadores não tenham conseguido encontrar uma única cópia do DNA do HIV em um milhão de células do reservatório destes pacientes, o verdadeiro teste será tirá-los da terapia antirretroviral, o que ainda não foi feito.

 

Envolvendo a comunidade

Fred Verdult é uma pessoa vivendo com HIV que vive na Holanda e que usou sua experiência em publicidade e marketing para fazer uma série de pesquisas de opinião dentro da comunidade de pessoas com HIV, especialmente sobre a pesquisa de cura do HIV e o seu potencial. Ele descobriu que 72% dos seus entrevistados, num grupo de 457 pessoas com HIV, acreditam que uma cura para o HIV seria “muito importante” e apenas 6% achavam que não seria importante.

Quando os entrevistados foram perguntados sobre qual seria a maior desvantagem de viver com o HIV, 91% responderam que era o risco dos possíveis efeitos adversos prejudiciais à saúde no futuro, como efeitos colaterais decorrentes do longo uso da terapia antirretroviral ou problemas de saúde devido à inflamação crônica. 66% disseram se incomodar com os efeitos colaterais dos medicamentos, e outros 66% disseram sofrer com ansiedade sobre o risco de infectar alguém.

Verdult disse que a questão de quando interromper o tratamento é um importante problema ético na pesquisa da cura do HIV — um dilema que já está sendo considerado pelo ICISTEM. Outro dilema é o seguinte: quando a cura chegar, quem devem ser os primeiros beneficiados com ela? Eticamente, se fosse preciso escolher quais pessoas deveriam se beneficiar primeiro da cura do HIV, deveríamos logicamente chamar primeiro as pessoas cronicamente infectadas que sofreram mais que a maioria, por anos de imunossupressão e de terapia subótima contra o HIV — primeiro a entrar, primeiro a sair. No entanto, pelo que se sabe hoje, estas provavelmente serão as pessoas mais difíceis de curar, portanto, com a exceção dos pacientes com câncer, a pesquisa da cura concentrou-se nas pessoas infectadas mais recentemente, com sistemas imunes ainda intactos. Isso pode levar a cura que beneficie antes os últimos infectados — últimos a entrar, primeiros a sair. Será que é justo?

Por fim, há ainda a questão do tratamento como prevenção e da profilaxia pré-exposição (PrEP), que podem trazer grande redução na incidência de HIV no mundo todo — tal como já tem sido observado em São Francisco, por exemplo. Se essa tendência se mantiver, será que o interesse científico e dos financiadores das pesquisas da cura vai diminuir?

Sabe, parece que tudo começou naquela tarde, em dezembro de 2015. Atravessei os corredores brancos do hospital e, finalmente, avistei meu avô. De dentro do quarto, com os tubos presos ao nariz, ele virou o rosto em direção à porta de entrada, e me viu. Como sempre fez, sorriu. Me cumprimentou com um apelido carinhoso, que dito por qualquer outra pessoa seria xingamento. Estava deitado na cama do hospital, levemente reclinada para não pressionar seus frágeis pulmões, dos quais apenas um funcionava e em 15% de sua capacidade. Seu câncer voltara. Aparentemente, os anos sem fumar desde a remoção de quase todo um pulmão afetado pelo primeiro tumor maligno, não foram suficientes para evitar a recidiva da doença, agora no pulmão remanescente. Toda uma vida de cigarros, contra alguns anos sem. Eu ainda era pequeno quando disse a ele para parar de fumar. Mas ele não me escutou. Ao invés disso, escutou o tumor, que só se comunicou quando já era tarde demais.

“— Tem histórico de câncer na família?”, me perguntou o meu médico, Dr. Esper Kallás, em uma de nossas primeiras consultas, no ano de 2011, enquanto preenchia em seu computador uma ficha de saúde inicial a meu respeito.

“— Meus dois avôs tiveram câncer de pulmão”, respondi, “mas porque fumaram muito.”

“— Veja, Jovem: o fato de seus avôs terem fumado é um agravante, sem dúvida, mas preciso anotar isso no seu histórico mesmo assim.”

O doutor não explicou muito mais, não porque não gostasse de fazê-lo, mas porque não houve nenhuma pergunta adicional da minha parte. Eu compreendi que tratava-se de uma predisposição genética apenas digna de nota, sobre uma doença talvez menos compreendida que o HIV. A velha história que muitos fumantes contam sobre os fumantes que nada sofrem em decorrência do cigarro, mas alguns sofrem.

Ali, naquela consulta com o Dr. Esper, em 2011, não era isso o que me preocupava. Minha atenção não estava voltada ao câncer dos meus avôs, mas ao meu próprio estado de saúde, com baixa a contagem de CD4 e os terríveis efeitos colaterais que eu ainda sofria com os antirretrovirais, Kaletra e Biovir. Não pensava noutra coisa e nem sentia nada além de mau estar, desde o meu diagnóstico positivo para o HIV, que se deu às 9 horas da manhã do dia 18 de outubro de 2010 — hoje, exatamente a sete anos atrás. Eu ainda me lembro bem deste dia.

Acordei, passei um café e comi uma torrada, com manteiga por cima. Pela janela do apartamento, lembro do vento chacoalhando as folhas das árvores na rua. Sentei diante do computador. Ao lado dele, a pilha de papéis com afazeres e, no topo, o protocolo da entrega de resultados do laboratório, do primeiro checkup geral que fazia em minha vida. “Devem estar prontos”, pensei comigo. Entrei no site do laboratório e preenchi meus dados. Apertei enter. Comecei a percorrer as páginas, uma a uma. Hemograma, ferro, colesterol, triglicérides, glicose — todos os resultados vinham com um valor de referência ao lado, indicando o que era esperado para os padrões saudáveis. E meus números estavam dentro destes padrões: eu era saudável! De certa forma, isso até me surpreendia e, no fundo, ressoava como um presente dos deuses, os quais eu sequer venerava, mas que deveriam estar satisfeitos comigo. Um sinal de que a rebeldia da juventude deveria ter mesmo que chegar ao fim, sem cair em tentação de experimentá-la novamente.

Adiantei mais umas páginas na tela do computador, chegando quase ao final, onde já avistava meus níveis de ácido úrico, sódio, cálcio, fósforo, potássio, T3 e T4. Toda a minha boa conduta do último ano traduzida ali, em contagens de células, percentagens e microgramas de enzimas, vitaminas e minerais por decilitro de sangue. Todos números bons, exames com bons resultados. Todos! Todos, exceto um. Ao final da lista, o último resultado, na última página de todas. O último exame realizado, com o título “Anticorpos anti HIV1/HIV2 e antígeno p24”. Resultado: “reagente”.

Quando recobrei a consciência, estava de pé. A cadeira do escritório achava-se caída ao lado da escrivaninha, com a página do laboratório ainda aberta na tela do computador. As batidas do coração faziam vibrar tanto a jugular que e era possível escutar essa pulsação pela parte interna dos ouvidos. Corri para a janela, agonizando por mais ar. Inspirei com força, percebendo que o oxigênio que entrava nos pulmões não era suficiente. Acho que cheguei a tremer. Esforcei-me mais um bocado para respirar, e um ruído rouco ecoou de dentro do peito, como o de alguém que toma fôlego depois de quase se afogar — o mesmo barulho que meu avô faria, anos depois, naquele leito do hospital.

Demorou algum tempo para que eu dissociasse o HIV da morte, não porque achasse que morreria de aids — o que nunca achei —, mas porque, seguindo o conceito de doença crônica e incurável, porém tratável, que me explicaram na altura do diagnóstico, incomodava-me a ideia de que eu carregaria este vírus até o momento da morte, independentemente de tê-lo inerte pelos medicamentos. Mesmo incapaz de replicar, o HIV é um replicante — tal como o de Blade Runner: uma ameaça com expectativa de vida eterna, que demanda constante luta dos agentes mais avançados da biotecnologia. Diferentemente de 1982, ano em que foi lançado o primeiro Blade Runner e em que a aids ganhou o nome de aids, hoje os antirretrovirais existem e são capazes de domar o HIV, com sua eficácia sendo progressivamente aprimorada desde seu advento, em 1996. Assim como no filme é impossível diferenciar os humanos dos androides replicantes, a olho nu, também é impossível distinguir entre soropositivos e soronegativos. Ambos experimentamos os mesmos sentimentos. E, dentre estes sentimentos, parece haver um incômodo: afinal, por que é que incomoda ter um vírus que, com o devido tratamento, não causa mais o que poderia causar?

Acho que esse sentimento pode diminuir ao acompanhar mais de perto os estudos científicos, percebendo a cura do HIV como um dia possível — para todos nós, e não só para o já curado Timothy Ray Brown, o “Paciente de Berlim”. Quem sabe, estes esforços contra o HIV sejam alcançados antes de 2049 e, então, este vírus deixe de ser tão definitivo, como uma tatuagem ou uma cicatriz, e se torne mais efêmero, como tantas coisas que experimentamos na vida, a própria vida sendo uma delas. Não é curioso como apreciamos a permanência de tatuagens e até cicatrizes, enquanto abominamos a persistência do HIV? Talvez a resposta tenha a ver com algum impulso de sobrevivência, algo instintivo, parte da nossa genética — muito embora, é verdade, tenhamos nesta mesma genética cerca de 100 mil pedaços de DNA oriundos de retrovírus, família viral que inclui o HIV, compondo estimados 5 a 8% do genoma humano.

Saindo do hospital, deduzi que aquele dia seria o último dia de vida meu avô. Talvez, um pressentimento, atento aos seus decrescentes sinais vitais, sutis, que decerto contrastavam com sua aparente boa disposição.

“— Toda vez que você vem me visitar, eu fico mais forte”, dissera ele, num tom animador mas, ao mesmo tempo, tão semelhante à uma despedida.

Esta foi a última frase que escutei de meu avô, o que quer dizer que minha visita não o deixara de fato mais resistente. Ele não se foi naquela noite, mas cinco dias depois. Durante toda sua doença, o câncer que acometera pouco a pouco seus dois pulmões, ele jamais reclamara de nada e, para surpresa dos médicos, sequer dizia sentir qualquer dor. Estava sempre bem disposto. Era nisso o que eu pensava enquanto ajudava o senhor da funerária a transferir o corpo de meu avô para dentro do caixão, já recheado de flores. Seu paletó preferido estava perfeitamente alinhado, com os cabelos para trás, elegante, tal como ele sempre gostara de aparentar. Assinei o papel do hospital pelo reconhecimento do corpo e, em seguida, outro, autorizando a transferência para a capela onde seria feito o velório.

“— Seu avô era um homem incrível”, disse algum amigo de meus tios, quando veio me cumprimentar. “Sempre com sorriso no rosto.”

“— Tantas vezes ele nos buscou nas festas. Estávamos sempre embriagados e ele nos dava carona até uma padaria, onde pagava uma xícara de café para todo mundo, antes de nos deixar em casa”, contava outro.

“— Sempre sorridente!”

Pouco a pouco, o espaço do velório encheu-se com mais pessoas do que poderia ali caber. Enormes coroas de flores não paravam de chegar e, por serem tantas, tiveram de ser acomodadas na sala ao lado. Tampouco cessavam os elogios, de cada uma das pessoas que vinha ali se despedir de meu avô.

“— Ele era demais!”, diziam. “Adorava e aproveitava mesmo a vida!”

Foi então que o padre começou uma prece, dizendo qualquer coisa que não me recordo bem. Todos abriram um círculo. Meus tios, meu primo e eu fechamos a tampa do caixão; contamos até três e, num único movimento, apoiamo-lo em nossos ombros. Demos um passo, em direção à saída da capela. E mais outro. A marcha fúnebre começou a tocar. Então, ecoou-se uma palma e, tão logo, mais outra. Uma salva de palmas, cada vez mais alta. Não demorou para que todos os ali presentes, de pé, celebrassem aquela despedida.

“— Vai, senhor F.! Vai em paz!”, gritavam, enquanto carregávamos o caixão. “Grande vida, senhor F.! Grande vida!”

Uma fila de pessoas alinhou-se atrás do carro funerário, incessantemente aplaudindo meu avô. E foi assim que ele foi enterrado: num dia de sol e céu azul, com tantas palmas que mais faziam parecer o som de uma chuva. Em sua lápide, conforme ele havia pedido, constava escrito uma nota de seu bom humor:

Aqui jaz, muito a contragosto, F. A. L.

Eu nunca soube ao certo se meu avô teve conhecimento do meu diagnóstico positivo para o HIV. Presumo que sim. Este foi um assunto que jamais conversamos, eu e ele, assim como tantos outros assuntos. É como se, para ele, certas coisas, especialmente as doloridas, fosse melhor não conversar. Como se fosse melhor deixar passar e, com otimismo, encarar aquilo que há de melhor em cada momento, deixando para a vida e para o tempo tratar das coisas que são ruins. Como advertência, é bom o leitor saber disso.

Foram poucas as vezes em que falei, aqui, dos momentos em que despertava no meio da noite, sem respirar tão bem. Isso acontecia especialmente nos primeiros meses após o diagnóstico, mas não apenas. Quando acordava, me perguntava: por que é que eu estava tremendo? Era como se estivesse com frio, mas, quando bebia a água da geladeira, a tremedeira passava. Acalmava. Uma vez que a água estava fria, não poderia estar tremendo de frio. Era outra coisa, mas não frio. Por outro lado, parecia tanto ser um frio — então, de onde ele veio? Se veio de dentro, deve ser medo. Se veio de fora, veja, o termômetro marca 19ºC: não parece estar tão frio assim para tanta tremedeira. Tampouco a falta de ar. Então, será que é mesmo medo? Se for, é medo de quê?

Por alguma razão lógica que eu não sei bem explicar, parece que o medo não pode simplesmente aparecer sem, antes, ter vindo de algum lugar. O instinto diz que o medo vem de algum lugar. Isso não é fato provável, com provas físicas e materiais, como tantas das quais lemos a respeito do HIV, mas é um fato sentido, daquelas coisas que apenas se sente e se sabe que é verdade. A única exceção é se existir uma razão psicoquímica para este frio, ou este medo — nesse caso, será que podemos culpar o Efavirenz ou outro antirretroviral? Quem sabe, também pode ser culpa da trilha sonora, o que indica que é melhor trocar o disco — será que não é melhor escutar algo mais tranquilo?

Se não for culpa da música, aí sim é culpa do sexo. Aquele que você não fez. Ou, quando fez, e sem proteção, levou-te ao HIV — lembra-se? Aposto que sim. Então, agora, o fato é que você não está mais aqui, no momento presente. Está lá, na imaginação da memória, porque é simplesmente impossível a memória vir sem atravessar a imaginação — é ela quem acende a sua memória, toca-a, lê o que nela está escrito e, em seguida, reproduz tudo aquilo que leu em uma tela de cinema que existe aí, dentro de você. Repare, esta tela de fato existe. Então, sente-se na poltrona do seu próprio cinema e, por fim, pergunte-se: o que é que você quer ver nessa tela?

Parece que, agora, já posso olhar para a minha infância como algo do passado, porque ela já acabou. Finalmente. Agora, começa a infância de outra pessoa, que está a caminho. Meu filho. Concebido através do sexo protegido por antirretrovirais — os mesmos que salvaram a minha vida durante este últimos sete anos e, conforme me explicou o doutor, continuarão salvando até o meu fim ou, quem sabe, até o advento da cura. É menino, como acabo de saber. Me olho no espelho e já vejo alguns poucos cabelos brancos, parecidos com os tantos que meu avô tinha. Sorrio, ao pensar em toda essa história e concluir que, afinal, toda minha infância, incluindo a juventude, foi uma grande aventura. Sem tatuagens, mas com cicatrizes. Alguns medos e algumas alegrias. Da maioria das coisas que experimentei, efêmeras, ficaram mesmo no passado. A mais duradoura parece começar agora: ser pai, algo que não vai mudar até o fim dos meus dias.

Nos últimos anos, a International Aids Society Conference on HIV Science, a IAS, incluiu um simpósio especializado na pesquisa da cura do HIV, que sempre antecedeu o evento principal. E este ano não foi exceção, com apenas uma pequena mudança, a começar pelo nome: HIV Cure and Cancer Forum — isto é, um fórum sobre o câncer e a cura do HIV.

O título do evento parece reafirmar uma percepção atual entre muitos cientistas sobre aspectos comuns entre duas doenças distintas: o HIV e o câncer. Antes de falar das semelhanças entre elas, é importante ter em mente que estas são doenças distintas entre si porque há muitas diferenças entre elas. Foi isso o que bem lembrou Monsef Benkirane, do Instituto Francês de Genética Humana, na sua palestra de abertura. Enquanto o HIV é causado por uma infecção, o câncer é geralmente decorrente do mau comportamento espontâneo de algumas células. A exceção está apenas em alguns tipos específicos câncer, cujo mau comportamento das células pode mesmo ser provocado por infecções.

No entanto, no coração das células é que surge a semelhança entre estas duas doenças: tanto para o HIV quanto para o câncer, a questão parece ser a mesma: ambas células cancerosas e células infectadas pelo HIV possuem um material genético trapaceiro. No caso do câncer, este material genético leva as células a crescer incontrolavelmente. No caso do HIV, à derrubar o sistema imunológico. O fato de ambas estas doenças concentrarem-se em uma disfunção do núcleo celular é o que as torna difíceis de curar: basta uma célula infectada pelo HIV ou uma célula cancerígena para propagar a doença.

Não é por acaso que as mesmas ferramentas que agora estão levando à cura de alguns tipos de câncer e à maior remissão de outros tipos, incluindo medicamentos sofisticados capazes de direcionar marcadores biológicos específicos para agir contra células cancerosas, podem também ser usadas contra o HIV. Aliás, esta relação entre os medicamentos para câncer e para o HIV não vem de agora: o próprio AZT, a Zidovudina, o primeiro antirretroviral usado no tratamento de HIV/aids, foi inicialmente desenvolvido para tratar câncer, mas acabou nunca indo para o mercado para essa finalidade, conforme lembra uma matéria publicada pelo The New Yorker.

Foi em 1987 que a Food and Drug Administration americana aprovou o AZT para uso em pacientes com HIV, depois que seu estudo inicial já mostrava alguma habilidade da droga em controlar o vírus. Esse estudo começou como um “duplo cego”, em que um grupo de pacientes toma o medicamento verdadeiro e outro toma placebo, sem que eles saibam quem é que está tomando o quê.

Então, os benefícios que começaram a ser observados em quem estava tomando o AZT foram tão evidentes que pareceu injusto aguardar o término do estudo para que os pacientes sob placebo pudessem usufruir do medicamento e, também, o restante das pessoas diagnosticadas com HIV. Não havia tempo a perder: naquela época, quase todos os que eram diagnosticados positivo para o HIV estavam muito doentes ou morrendo. O desespero era enorme! Para salvar a própria vida, muita gente estava disposta a assumir o risco de tomar um medicamento promissor, mas que ainda não tinha completado formalmente todos os estudos habitualmente necessários e os rituais de aprovação e regulação pelas autoridades — você já assistiu Clube de Compras Dallas (2013)?

É verdade que, naquela época do começo da epidemia, qualquer semelhança entre o câncer e o HIV estava mais para um coincidência casual do que um resultado de uma observação meticulosa. O próprio apelido de “câncer gay”, que a aids recebeu antes de ser batizada de aids, em nada tem relação com a semelhança celular observada nos dias de hoje. Esse apelido nasceu por ignorância sobre a doença e por preconceito contra os homossexuais, junto com o fato do diagnóstico ser feito sem o teste de HIV, que ainda nem existia, mas com o aparecimento doenças oportunistas, incluindo cânceres típicos de sistemas imunológicos abalados.

Uma célula cancerígena.

Hoje sabemos que as células infectadas pelo HIV e pelo câncer compartilham um mesmo truque mortal: ambas conseguem se “des-diferenciar” quando estão sob ataque, seja por medicamentos ou pelo sistema imunológico. Ambas são capazes de retroceder para um estágio anterior de evolução celular, onde são invisíveis ao sistema imunológico.

No caso do HIV, as células imunes infectadas que produzem ativamente cópias de vírus se esgotam e morrem. Mas não todas. Uma parte delas retorna a um estado dormente, prontas para entrar em ação se a pressão da terapia antirretroviral for aliviada. Estas células dormentes, ou latentes, é que formam o famoso “reservatório de HIV”. O obstáculo atual da cura do HIV é exatamente este: a identificação e destruição destes reservatórios para uma cura completa ou, pelo menos, sua redução e contenção para uma remissão de longo prazo, conforme lembra uma matéria publicada recentemente pelo Aidsmap.

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Foi divulgada na CROI 2017, a Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, no mês passado, em Seattle, mais um caso de prolongada remissão viral. Depois de um transplante de medula óssea para tratar um câncer, um paciente soropositivo ficou quase 10 meses — mais tempo do que os chamados “Pacientes de Boston” — sem carga viral detectável, mesmo após interromper a terapia antirretroviral. Apesar de sua carga viral ter voltado depois disso, seus reservatórios de HIV parecem ter sido reduzidos, conforme relata o Aidsmap.

O caso foi apresentado por Nathan Cummins, da Mayo Clinic em Rochester, Minnesota, e seus colegas. O paciente que recebeu este transplante foi um homem de 55 anos de idade, diagnosticado com HIV em 1990 e que começou a terapia antirretroviral em 1999 com uma contagem de CD4 de 300 células/mm³. Ele interrompeu o tratamento antirretroviral entre 2004 e 2009 por conta própria e, em seguida, reiniciou o tratamento com Ritonavir, Atazanavir, Tenofovir e Emtricitabina.

Em abril de 2013, foi diagnosticado com leucemia linfoblástica aguda de células B. Em antecipação à quimioterapia, seu regime de antirretrovirais foi mudado para Raltegravir, Etravirina, Tenofovir e Emtricitabina. Em outubro de 2013, para tratar a leucemia, ele fez uma ablação de intensidade reduzida do sistema imune, seguida de um transplante de células-tronco de um doador com CCR5. Na altura do transplante, o homem tinha uma carga viral de HIV de 25 cópias/ml e uma contagem de CD4 de 288 células/mm³. Ele então seguiu em tratamento sem interrupção. Após o transplante, desenvolveu infecções oportunistas (septicemia por E. coli e pneumonia) e doença do enxerto contra hospedeiro — uma condição típica de transplantes de medula óssea em que as células T do doador atacam as células e tecidos do organismo receptor.

O homem continuou em tratamento antirretroviral por mais de dois anos após o transplante, com níveis detectáveis de carga viral plasmática. O DNA do HIV nas suas células sanguíneas ficou indetectável 56º dia e os procedimentos repetidos de leucaférese mostraram reduções significativas no tamanho do reservatório de RNA e DNA do HIV. Além disso, seus níveis de anticorpos contra o HIV diminuíram, indicado em bandas de Western blot mais fracas.

Depois de manter níveis de HIV tão baixos durante um período prolongado, o homem foi submetido a uma cuidadosa interrupção do tratamento antirretroviral. Os seus níveis plasmáticos de RNA do HIV foram testados a cada duas semanas durante as primeiras 12 semanas de interrupção do tratamento e, depois, a cada quatro semanas. No 288º dia — 9,6 meses após interromper os antirretrovirais — verificou-se que ele tinha uma baixa taxa de recuperação viral, com 60 cópias/ml. Sua carga viral depois aumentou para 1640 cópias/ml no 293º dia, exigindo que ele reiniciasse o tratamento contra o HIV. O homem não tinha evidência de resistência aos medicamentos e sua carga viral voltou a ser suprimida em um mês.

Timothy Ray Brown
Timothy Ray Brown

Até hoje, a única pessoa que parece ter sido curada do HIV foi Timothy Ray Brown, o “Paciente de Berlim”, com quem me encontrei no ano passado. Assim como o paciente relatado na CROI 2017, Timothy também interrompeu a terapia antirretroviral depois de receber dois transplantes de medula óssea para tratar uma leucemia. Há dez anos ele não tem vírus detectável. Porém, diferentemente deste último paciente, um dos transplantes que Timothy recebeu veio de um doador com uma dupla mutação CCR5-delta-32, o que significa as células CD4 do doador não tinham os receptores CCR5, a porta de entrada mais comum que o HIV usa para entrar nas células T. Os cientistas ainda não sabem, porém, se a remissão de Timothy é atribuível à mutação CCR5 do doador, à forte quimioterapia que ele recebeu para matar células sanguíneas cancerígenas, à uma forte reação de enxerto versus hospedeiro ou aos múltiplos fatores.


Aidsmap

No último domingo, o Sunday Times noticiou que o HIV ficou indetectável no sangue de um homem que faz parte do River, um estudo sobre um regime de tratamento intensivo, destinado a testar se é possível reduzir os níveis de células infectadas pelo HIV no corpo das pessoas recentemente infectadas com HIV. Os pesquisadores esperam que o tratamento possa erradicar por completo a infecção pelo HIV.

O Sunday Times disse que os cientistas britânicos estão na “beira da cura do HIV”. Na verdade, o estudo está em seus estágios iniciais e ainda não é capaz de descrever os participantes como “curados” até que extensos acompanhamentos sejam concluídos. A professora Sarah Fidler, pesquisadora do Imperial College, em Londres, disse ao Sunday Times que os participantes do estudo serão acompanhados durante cinco anos.

 

Sobre o estudo River

O estudo River significa “Research in Viral Eradication of HIV Reservoirs” — ou Estudo sobre a Erradicação dos Reservatórios Virais, em tradução livre. O estudo está sendo realizado pela colaboração CHERUB, um consórcio de equipes de pesquisa no Imperial College, King’s College, Oxford University e Cambridge University, financiado pelo National Institute for Health (NIH).

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O estudo recrutou pessoas que foram recentemente infectadas com o HIV — a chamada “infecção recente”. Nessas condições, é provável que o HIV tenha infectado menos células no corpo e, por isso, em teoria, pode ser mais fácil de erradicar o HIV neste grupo de pessoas e interromper a terapia antirretroviral sem causar retorno nos níveis de HIV.

Os participantes do estudo recebem uma combinação de quatro medicamentos de antirretrovirais, incluindo o Raltegravir, que é capaz de reduzir os níveis de HIV no sangue mais rapidamente do que outros antirretrovirais. O tratamento antirretroviral iniciado durante a infecção primária demonstrou permitir que o tratamento seja interrompido por completo, sem rebote viral, em cerca de 15% das pessoas em um estudo da coorte francesa Visconti.

Após 22 semanas de tratamento antirretroviral, os participantes do estudo são distribuídos aleatoriamente para continuar a receber o regime antirretroviral de quatro medicamentos ou para receber o regime antirretroviral em combinação com uma vacinação destinada a melhorar as respostas imunes contra as células infectadas pelo HIV. Os participantes deste braço do estudo também recebem dez doses de Vorinostat, um medicamento que ativa as células infectadas pelo HIV.

Se o regime experimental for mesmo eficaz, o Vorinostat deve “chutar” as células latentes infectadas, fazendo-as produzir o próprio HIV. O aumento na produção de vírus como resultado da ativação deve então ser suprimido pela combinação dos antirretrovirais. As células infectadas devem ser detectadas pelo sistema imunológico acordado pela vacinação, a qual deve melhorar a capacidade do sistema imunológico de procurar e matar as células infectadas. Esta estratégia de “chutar e matar” — dez rodadas de Vorinostat ao longo de mais de 28 dias — é projetada para eliminar as células infectadas e matá-las, deixando pouco ou nenhum DNA do HIV no corpo.

O estudo foi concebido para testar se a abordagem de fato é capaz de reduzir os níveis de DNA do HIV nas células ou mesmo de erradicar a infecção por completo. O estudo deve medir os níveis de DNA de HIV entre 40 e 42 semanas depois do início do tratamento, mas não deve testar se o tratamento pode ser interrompido por completo após 42 semanas. O estudo River pretende recrutar 52 pessoas diagnosticadas com infecção recente pelo HIV. O recrutamento acontece em clínicas em Londres e Brighton.

 

O que o estudo relatou?

O Sunday Times informou que um dos participantes do estudo não tem HIV detectável depois de completar o regime do estudo. Este participante continua a tomar terapia antirretroviral. Neste momento, este participante ainda não foi curado da infecção pelo HIV: o acompanhamento prolongado é necessário para determinar se o vírus foi erradicado completamente pelo tratamento experimental.

A professora Sarah Fidler, do Imperial College, disse ao Sunday Times: “Vamos continuar com os exames médicos ao longo dos próximos cinco anos e, no momento, não estamos recomendando interromper o tratamento antirretroviral, mas, no futuro, dependendo dos resultados dos testes, podemos explorar isso.”

O estudo River não deve terminar os testes em todos os participantes antes de dezembro de 2017. Por isso, o mais provável é que qualquer resultado do estudo esteja disponível somente no primeiro semestre de 2018. Nessa fase, os pesquisadores serão capazes de dizer se o regime experimental eliminou todos os vestígios de DNA do HIV nos participantes do estudo. Ainda assim, o verdadeiro teste para este regime de erradicação será ver o que acontece quando o tratamento antirretroviral é interrompido.

Até agora, a única pessoa que parece ter sido curada da infecção pelo HIV é Timothy Ray Brown, o famoso “Paciente de Berlim”, que perdeu todos os sinais de uma infecção pelo HIV após um transplante de medula óssea. Um estudo mais recente entre receptores de transplante de medula óssea também com HIV identificou que tinham carga viral indetectável e nenhum DNA do HIV detectável em suas células. No entanto, eles experimentaram rebote viral após o tratamento ser interrompido — às vezes, depois de um longo intervalo. O acompanhamento de longo prazo é essencial para qualquer um que interrompe o tratamento, a fim de determinar se o HIV foi realmente erradicado do corpo.

Se os participantes vão mesmo interromper o tratamento antirretroviral após o término do estudo — assumindo que o regime de erradicação seja bem sucedido em fazer o DNA do HIV cair para um nível indetectável — é uma questão que deve ser discutida entre os pesquisadores e os participantes do estudo e vai depender da melhor informação disponível no momento a respeito das consequências da interrupção do tratamento. Em outras palavras, é muito cedo para reportar um avanço na pesquisa da cura do HIV.

Por Keith Alcorn em 3 de outubro de 2016 para o Aidsmap


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Pesquisadores e defensores da cura do HIV se encontraram no Fred Hutchinson Cancer Research Center, na semana passada, para debater se a imunoterapia — tratamento que utiliza o sistema imunológico para combater o câncer — pode desempenhar um papel na concretização de uma cura ou remissão de longo prazo para o HIV, o vírus que causa a aids.

“As células CAR-T têm o potencial de matar as células infectadas pelo HIV”, disse o Dr. Larry Corey, virologista do Fred Hutch e veterano há 35 anos na pesquisa do HIV, em seu discurso de apresentação para a terceira Conferência sobre Terapia Celular e Genética para a Cura do HIV. “Vinte anos atrás, testamos essas células para agir contra o HIV. Elas não funcionaram muito, mas agora sabemos como fazê-las melhorar.”

Dra. Rowena Johnston, vice-presidente e diretora de pesquisa na Foundation for Aids Research, participa da Conferência sobre Terapia Celular e Genética para a Cura do HIV no Fred Hutch. (Foto por Robert Hood / Fred Hutch News Service)

Corey estava se referindo a um tipo de imunoterapia ainda experimental, no qual as próprias células T dos pacientes — um tipo de glóbulo branco que procura e destrói os patógenos — são geneticamente reprogramadas, com receptores sintéticos chamados receptores de antígeno quiméricos, ou CARs, a fim de matar células cancerosas que carreguem um marcador específico. Hoje, existem dezenas de estudos clínicos em andamento no Fred Hutch, e em outros lugares, que analisam as células CAR-T para tratar leucemia e linfoma, com resultados preliminares promissores.

Anos atrás, segundo Corey, os cientistas experimentaram usar terapias de células T contra o HIV sem muito sucesso. Agora, com base nos avanços feitos contra o câncer e outras doenças, ele quer revisitar estas e outras abordagens que envolvem o sistema imunológico para ir atrás do HIV. DefeatHIV, o grupo de pesquisa da cura do HIV do Fred Hutch e que sediou conferência da semana passada, acaba de receber uma segunda rodada de cinco anos de financiamento federal para explorar as CAR-T e outras imunoterapias contra o HIV, incluindo impulsionar o sistema imunológico através de uma vacina terapêutica e geneticamente modificada para a produção de anticorpos amplamente neutralizantes sintéticos.

“Somos um grande centro para a terapia com CAR-T. Temos muita experiência aqui, usando essa tecnologia contra o câncer, especialmente leucemia e linfoma”, disse o codiretor do DefeatHIV, Dr. Hans-Peter Kiem, pesquisador de transplante de células-tronco e terapia genética no Fred Hutch. “Combinamos o conhecimento que adquirimos na terapia genética para melhorar a imunoterapia.” Como disse outro orador, Dr. James Riley, microbiólogo da Universidade da Pensilvânia: “Para curar o HIV, vamos precisar de um sistema imunológico melhor.”

 

Quando o corpo de bombeiros pega fogo

Dr. Larry Corey
Dr. Larry Corey

No início de sua carreira, o trabalho de Corey em criar o primeiro tratamento antiviral contra herpes abriu o caminho para as terapias contra o HIV que, em 1996, fizeram este vírus deixar de ser uma sentença de morte, para virar uma doença crônica. Contudo, embora que os medicamentos antirretrovirais baixem o nível de HIV para níveis indetectáveis, elas não são uma cura. O vírus persiste em um estado dormente nos “reservatórios” que estão em todo o corpo. Se a terapia é interrompida, o HIV volta. Um dos desafios para conseguir estimular o sistema imunológico para atacar esse reservatório HIV é o fato de que o HIV ataca o próprio sistema imunológico. Ele centra-se num tipo de célula T “auxiliar”, responsável pela iniciação de uma resposta imune.

“O HIV mata as células humanas que normalmente controlam as infecções”, explicou o Dr. Thor Wagner, da Universidade de Washington e do Hospital Infantil de Seattle, que, junto com Corey, está trabalhando no projeto de células CAR-T do DefeatHIV. “É como um quartel do corpo de bombeiros que pega fogo. É difícil vencer esse fogo — ou essa infecção.” Ainda assim, segundo Wagner, é viável projetar as células T, que são capazes de matar as células infectadas pelo HIV, a serem resistentes à infecção pelo HIV. Além disso, as tais células CAR-T, em combinação com outras estratégias, podem ajudar a atingir a remissão do HIV.

Os cientistas já tem a prova de que o sistema imunológico pode curar o HIV ou pelo menos dirigi-lo à remissão de longo prazo. O transplante de medula óssea já trouxe o primeiro exemplo definitivo do poder do sistema imunológico humano para domar — e até mesmo curar — o câncer, além de levar o primeiro — e até agora o único — homem a se tornar curado do HIV: Timothy Ray Brown.

Em 2007 e novamente em 2008, Brown, nascido em Seattle e então vivendo em Berlim, passou por dois transplantes completos de medula óssea para tratar uma leucemia mieloide aguda. Como ele também tinha HIV, seu médico alemão procurou um doador de células-tronco que possuísse duas cópias de uma mutação genética rara, que confere resistência natural ao vírus. Brown parou de tomar medicamentos antirretrovirais após o primeiro transplante, em 2007, e continua até hoje a não mostrar qualquer sinal do HIV.

Até agora, as tentativas para duplicar a cura de Brown em outras pessoas com HIV que também precisavam de um transplante de medula óssea para tratar câncer não foram bem sucedidas. A maioria dos pacientes estava muito doente e morreram em decorrência do câncer ou do transplante. Mas novas informações apresentadas nesta Conferência em Seattle e, no mês passado, na grande conferência sobre aids em Durban, na África do Sul, trouxeram esperança de que a cura de Brown pode ser repetida.

 

“Você transformou minha tristeza em orgulho”

Um transplante, que por si só é um procedimento de alto risco para pacientes com câncer, é ainda mais arriscado para as pessoas que também têm HIV, com taxas de mortalidade que se aproximam de 60%, de acordo com a Dra. Annemarie Wensing, virologista clínica no Centro Médico da Universidade de Utrecht, na Holanda .

É por isso que Wensing e outros, incluindo o Dr. Gero Hütter, oncologista que curou Brown, formaram um projeto colaborativo chamado EpiStem, a fim de orientar os médicos em toda a Europa a fazer transplantes de células-tronco em pessoas que têm ambos câncer e HIV.

O projeto também estuda o efeito do transplante de medula óssea sobre o HIV. Em Durban e novamente em Seattle, Wensing relatou que três pacientes que sobreviveram ao câncer e ao transplante. Agora, dois deles não mostram mais sinais do HIV, mesmo após extensos testes sensíveis, e um outro apresenta apenas traços do vírus. Uma vez que apenas um paciente teve um doador resistente ao HIV, Wensing sugere que a doença do enxerto contra hospedeiro possa ter ajudado a pelo menos reduzir o reservatório de HIV, da mesma forma que o efeito do enxerto contra a leucemia é fundamental para alcançar a cura ou remissão do câncer.

Embora o HIV dos três pacientes do EpiStem possa ter sido curado ou estar em remissão, a única maneira de saber com certeza é tirá-los de sua medicação antirretroviral, como foi o caso com Brown. Contudo, isso ainda não foi feito, em parte devido às lições aprendidas sobre os efeitos físicos e emocionais decorrentes da interrupção dos medicamentos anti-HIV.

Em março de 2013, como parte de um estudo de pesquisa cuidadosamente monitorizada no Boston’s Brigham and Women’s Hospital, Gary Steinkohl saiu da terapia antirretroviral três anos depois de receber um transplante de medula óssea para tratar um câncer. Sua esperança de se tornar a segunda pessoa no mundo curada do HIV, depois de Brown, foi frustrada, quando o vírus voltou, oito meses depois.

Timothy Henrich
Dr. Timothy Henrich, encarregado do estudo com os “Pacientes de Boston”. (Foto por Bo Jungmayer / Fred Hutch News Service)

“Quando o vírus voltou, fui para o fundo do poço”, contou Steinkohl, que participou da Conferência ao lado do cientista-chefe desse estudo, Dr. Tim Henrich, agora da Universidade da Califórnia, em São Francisco. Henrich tinha se esforçado para não atiçar falsa esperança em Steinkohl e no outro participante do estudo, conhecido apenas como “Paciente A”. Ali, Henrich confessou a Steinkohl: “A coisa mais difícil que eu já tive de fazer em minha vida profissional foi dizer a você e ao Paciente A que seus vírus tinham voltado.” Steinkohl reconheceu que foi duro, mas disse: “Você disse que minha contribuição para a ciência foi inestimável. Você transformou minha tristeza em orgulho por ter ajudado você. Em ajudar você, eu estava nos ajudando”, disse ele, se referindo a todos com HIV.

 

O desafio de curar o HIV

Transplantes de células estaminais são algo muito arriscado e caro para ser considerado em grande escala para a cura do HIV. Mas, como Henrich assinalou, estudar pessoas como Steinkohl e os novos pacientes do EpiStem traz informações importantes sobre o papel do sistema imunológico, que podem ser aplicáveis a outras imunoterapias.

Uma das lições aprendidas foi como poucas células infectadas pelo HIV são necessárias para a infecção de voltar. “Nós fomos capazes de reduzir o seu reservatório a um ponto tão baixo que, quando ele voltou depois que você saiu do tratamento, parecia ter vindo de apenas 20 ou 40 células”, disse Henrich para Steinkohl. “Só precisou disso. É algo deprimente cientificamente, mas também altamente informativo.”

Não é de se admirar que, na conferência do mês passado, em Durban, a Dra. Françoise Barré-Sinoussi, uma das descobridoras do vírus, disse: “Alcançar a cura é um dos maiores desafios científicos a serem realizados.” Também em Durban, o Dr. Anthony Fauci, diretor de longa data do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas, parte do National Institutes of Health americano, também falou sobre esse desafio: “Esta não é como qualquer outra infecção que temos enfrentado”, disse ele.

“Em praticamente todos os vírus que atacam o corpo, como a varíola, o corpo sempre mostra que, no fim das contas, é capaz de limpar o vírus e mostra imunidade sustentada contra o vírus. Com o HIV isso não acontece. Temos que fazer algo que a natureza nunca fez.” Acenando para Barré-Sinoussi e para outros especialistas em HIV que estavam na conferência, Fauci acrescentou: “Eu não acho que alguém nesta sala pode dizer que vamos ter uma cura para o HIV. Mas o que você está vendo neste palco é um compromisso de tentar este desafio.”

Os esforços para encontrar uma cura para o HIV, apesar dos imensos desafios, não passam despercebidos pelas pessoas a quem isso mais importa. “Você não receberam agradecimentos o suficiente por este trabalho árduo que estão fazendo”, disse Steinkohl aos pesquisadores reunidos em Seattle.

 

“Nós queremos mesmo escutar suas ideias”

Outras abordagens de imunoterapia discutidas na conferência em Durban incluíam o uso de inibidores de controle, que bloqueiam um mecanismo que as células cancerosas usam para desativar o sistema imunológico. Medicamentos desenvolvidos para “desbloquear” estes inibidores já foram licenciados para uso contra melanoma avançado. Vários estudos observacionais estão em andamento com pacientes com HIV e melanoma, que estão recebendo esses medicamentos, de acordo a Dra. Sharon Lewin, da Universidade de Melbourne, que co-presidiu o simpósio sobre a cura ao lado de Barré-Sinoussi.

Dr. Chris Peterson
Dr. Chris Peterson apresenta sua pesquisa na Aids 2016, em Durban, África do Sul. Uma foto de “Paciente de Berlim”, Timothy Ray Brown, é projetada na tela atrás dele. (Foto por Robert Capa / Fred Hutch News Service)

Também em Durban e novamente em Seattle, o Dr. Chris Peterson, cientista no laboratório de Kiem, no Fred Hutch, falou sobre os esforços bem sucedidos em modelos pré-clínicos para modificar as células estaminais do sangue, usando uma técnica de edição genética que emprega moléculas chamadas “nucleases de dedos de zinco” e então devolve as células-tronco resistentes para repovoar o sistema imunológico do paciente. Seu trabalho é parte de um esforço de usar a cura de Brown como um modelo para o desenvolvimento de uma terapia menos tóxica, procurando criar resistência genética nas próprias células do sistema imunológico de uma pessoa infectada. “Estamos tentando tornar o caso de Timothy Ray Brown aplicável a mais pessoas”, disse Peterson.

Isso é o que a Dra. Rowena Johnston, vice-presidente da amfAR, queria ouvir. Ela disse aos participantes da conferência que seu grupo planeja gastar US$ 100 milhões nos próximos cinco anos para desenvolver uma base científica para a cura do HIV. A AmfAR, co-fundada pela atriz e ativista da aids Elizabeth Taylor, foi uma das primeiras financiadoras não-governamentais na pesquisa do HIV, a primeira a apreciar a importância de um painel científico, apresentado em uma conferência de 2008 e com pouca atenção de outros pesquisadores, revistas científicas e imprensa popular, sobre o primeiro relatório de Brown, até então conhecido apenas como o “Paciente de Berlim”.

“Meu objetivo é voltar a amfAR com pelo menos cinco ideias sólidas sobre as quais queremos trabalhar,” disse Johnston ao auditório repelto de cientistas, pós-doutorados e estudantes de pós-graduação. “Nós queremos mesmo escutar suas ideias.”

Por Mary Engel em 8 de agosto de 2016 para Fred Hutch News Service


Aidsmap

O “Paciente de Berlim”, Timothy Ray Brown, já está há sete anos fora da terapia antirretroviral e sem nenhum sinal do HIV em seu corpo. Com o passar do tempo, sua posição de “pessoa curada do HIV” torna-se mais firme.

Médicos e pesquisadores estão documentando pacientes com HIV que receberam transplantes de células-tronco.

No simpósio A Caminho da Cura, realizado antes da conferência Aids 2016, no entanto, ouviu-se falar do trabalho de um consórcio de médicos e pesquisadores que estão procurando e documentando o destino de pacientes com HIV que, assim como Timothy Brown, receberam transplantes de células-tronco, em um esforço para tirar de Brown o título de única pessoa curada do HIV.

Houve decepções ao longo do caminho: em 2013, parecia que poderíamos ter mais dois receptores de transplante de células-tronco que estavam controlando o HIV sem tratamento, mas houve decepção em 2014, quando foi revelado que, em ambos os casos, a carga viral deles havia voltado.

O transplante de células-tronco nunca será uma opção de cura para a maioria das pessoas com HIV.

É quase certo que o transplante de células-tronco nunca será uma opção de cura para a maioria das pessoas com HIV. Em si, este é um procedimento de alto risco, uma vez que envolve eliminar totalmente ou parcialmente o sistema imunológico do paciente, através de radioterapia e quimioterapia. É apenas uma última opção em pacientes com câncer do sistema imune, como linfoma e leucemia. Brown quase morreu neste procedimento.

Com a ablação das células do sistema imunológico do paciente, as células estaminais doadas que as substituem são as progenitoras de todas as novas células do sistema imunológico. Estas células doadas podem vir a partir de células de medula óssea de doadores adultos ou a partir de células-tronco encontradas no sangue retirado do cordão umbilical de recém-nascidos, que as têm em abundância. A vantagem das células de sangue do cordão umbilical é que elas não têm de ser adaptadas geneticamente aos seus receptores, enquanto as células dos adultos devem ser adaptadas para evitar a rejeição.

Em alguns casos, incluindo o de Brown, as células do doador precisam vir dos 1% a 1,5% de pessoas do norte da Europa (e menos de 0,2% em outros lugares), as quais têm uma mutação chamada CCR5 delta 32, homozigoto, que confere resistência à infecção pelo HIV. Essas pessoas não têm o receptor CCR5 em suas células T, a qual a grande maioria dos vírus HIV usam para agarrar-se e infectar a célula. Algumas pessoas também podem ter a mutação em sua forma heterozigota, que não confere imunidade ao HIV, mas leva a uma taxa mais lenta de progressão da doença em pessoas com HIV não tratadas com antirretrovirais.

Não é certo que se esta é uma condição necessária para uma cura do HIV: outra teoria é que pode ser necessário um fenômeno chamado de doença do enxerto contra hospedeiro, na qual as células do enxerto destróem as células do hospedeiro, normalmente uma complicação indesejada dos transplantes.

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O consórcio EPISTEM reúne um grupo de pesquisadores europeus sediados em sete clínicas em cinco países. Annemaire Wensing, da Universidade de Utrecht, na Holanda, disse que o EPISTEM foi criado com quatro objectivos principais.

Em primeiro lugar, para orientar os médicos sobre os procedimentos clínicos para se aplicar nos receptores soropositivos de medula óssea, compartilhar os ensaios hipersensíveis utilizados na pesquisa da cura e explorar as questões éticas envolvidas em procedimentos que poderiam curar o HIV — porém, em situações muito arriscadas, executadas em pacientes muito doentes –, além de procurar os doadores e selecioná-los pela mutação CCR5 delta 32. Cerca de 30.000 unidades de sangue de cordão umbilical de vários bancos de sangue europeus e mais de 1.000.000 doadores adultos foram genotipados para o CCR5, afim de gerar um registro doadores disponíveis.

Outro objetivo é estudar pacientes que receberam ou estão a sendo considerados para o transplante de células-tronco, e então avaliar suas respostas virais. O EPISTEM identificou 24 pacientes até agora, 15 dos quais receberam transplantes. Eles são do Canadá, Reino Unido, Espanha, Holanda, Bélgica, Alemanha e Itália, com outros possíveis pacientes identificados no Brasil, Sérvia e Suécia.

Apenas 6 destes 15 pacientes continuam vivos.

Para sublinhar quão doentes esses pacientes estão e a gravidade da decisão de fazer um transplante: apenas 6 destes 15 pacientes continuam vivos. Oito morreram no prazo de quatro meses após a recepção do transplante e outro 2,5 anos depois. Os pacientes morreram diretamente em decorrência do câncer ou por descontrole das infecções oportunistas provocadas pela supressão imune pré e pós-transplante. Dos seis que não estão mortos, um está vivo há 5 meses, um há 14 meses, três há cerca de 3 anos e uma há 5 anos após o transplante. Todos eles mostram sinais muito baixos de DNA de HIV em suas células, assim como a maioria dos pacientes que não sobreviveram.

Pacientes soropositivos típicos vêem um declínio no DNA do HIV nos seus linfócitos do sangue (a classe de células que inclui as células T) assim que iniciam a terapia antirretroviral, de uma média de 900 a cerca de 400 cópias por milhão de células durante os primeiros anos, mas isso em breve nivela e deixa de declinar.

Em cada indivíduo há grande variabilidade natural na quantidade de DNA de HIV “semeado” nas células. Nos 15 pacientes do EPISTEM, a quantidade de RNA no primeiro dia variou de 2 a 2.000 cópias por milhão de células. No entanto, três meses após o transplante (a maioria ainda estava viva nesta altura), quase todos não tinha DNA de HIV mensurável em suas células (ou seja, menos do que uma cópia por milhão de células). Depois de 200 dias, houve apenas uma leitura detectável de DNA em um paciente. Apenas dois destes seis pacientes tiveram transplantes de células com a mutação CCR5 delta 32, enquanto os outros quatro eram “tipo selvagem”.

O Dr. Wensing reexaminou em detalhe cada um dos três pacientes sobreviventes há mais tempo, dois que sobreviveram há mais de três anos após o transplante e um há mais de cinco anos. Um deles recebeu células-tronco do sangue de cordão umbilical e dois de células da medula óssea de um doador compatível. Somente um deles recebeu células com a mutação CCR5 delta 32, enquanto os outros dois receberam do tipo selvagem. Os dois receptores de células de doador compatível, um deles com a mutação e um com células do tipo selvagem, têm DNA de HIV indetectável em todas as amostras.

Nenhum deles foi retirado da terapia antirretroviral.

No entanto, até agora, nenhum deles foi retirado da terapia antirretroviral. Assim como em outro estudo apresentado no simpósio da cura, sobre mulheres tratadas na infecção aguda, a retirada dos medicamentos será o momento crucial em que descobriremos se os pacientes podem controlar o HIV sem antirretrovirais ou mesmo se eles ainda têm HIV.

Evidentemente, nós esperamos outro Timothy Ray Brown. Seria ainda mais emocionante se o destinatário do tipo selvagem ficasse indetectável após a interrupção do tratamento. Contudo, os pesquisadores ainda não têm critérios definidos para determinar quando interromper o tratamento antirretroviral.

Por Gus Cairns em 1 de agosto de 2016 para o Aidsmap