Terapia genética é um tratamento que busca alterar o DNA de uma determinada célula, em busca de um resultado benéfico para a saúde de um paciente. Para isso, os cientistas precisam inserir um gene no núcleo da célula e fazer com que substitua outro, que na maioria das vezes está disfuncional. Os pesquisadores costumam usar como veículo desse gene um vírus ou retrovírus, pois esses vetores conseguem alterar o material genético de seu hospedeiro. Dentro da célula, o novo gene passa a fazer parte de seu DNA, e pode ser usado para tratar alguma doença.

Pensar e escrever algo útil em relação ao HIV é, sem exceção, enfrentar uma multiplicidade de questões e problemas. São tantos que não consigo enumerá-los sem ser omisso. Posso exemplificar alguns, os mais comuns, mas nem sempre os mais importantes para você, que ora me lê. Estigma, homossexualidade, história trágica que a doença imprimiu na humanidade, imagens de pessoas como cadáveres adiados, tratamento com muitos remédios diários, efeitos colaterais, expectativa de vida após o diagnóstico, etc.

Nenhuma dessas questões me interessa, isoladamente, nesse texto. Em outros, possivelmente. Vou me dar o direito de, nessa oportunidade, não abordar o HIV do ponto de vista histórico; de não falar dos países que ainda são assolados pela falta de medicamentos; de não falar daqueles casos de resistência viral pela irregular adesão ao tratamento, etc. Vou pular tudo. Apenas nesse texto. Aqui, vou propor um outro exercício mental. Quero recortar o HIV do espaço e do tempo. Quero que você olhe para o vírus, exclusivamente hoje, enquanto seus olhos passam essas linhas, descontextualizando ele de toda sua carregada história pregressa. Vamos olhar sem (pre)conceitos, sem história evolutiva, sem análise da evolução medicamentosa, sem estigma, sem nada. Ele só. O vírus isolado de seu contexto.

Fui diagnosticado há poucos meses. Não mais do que três. A situação não foi das mais fáceis. Mas qual seria? Vou lhe poupar dos detalhes, nesse texto, mas lhe garanto que ocorreu com todos os requintes e detalhes que permitiriam uma grande dramatização. Com todos os motivos que justificariam uma vitimização eterna e um sem número de lamúrias contra a vida e contra Deus.

Mas… será mesmo uma grande desgraça? Desde o dia do diagnóstico, como é de se esperar, estudei muito sobre o tema. Muito. Até cansar. Agora, estudo cansado mesmo, mas estudo. Sim, é uma necessidade conhecer o que ocorre, para não acabar como na idade média, em que um raio era símbolo de uma vingança divina. Afinal, ninguém tinha no horizonte a possível explicação para o fenômeno. Era um mito, um milagre, uma manifestação ou vingança divina. Era. Sem conhecimento, tendemos a mistificar as coisas (caminho que eu respeito, mas não se aplica à minha interpretação particular sobre a infecção).

Textos em inglês são sempre os mais completos, pois é possível pesquisar países que lideram os estudos científicos atuais sobre a “enfermidade”, como Inglaterra, Estados Unidos e Austrália — embora esse último seja menos adiantado do que a França e Espanha. Aliás, aqui cabe um parêntesis. Durante os estudos, percebi que, na internet, tem muito lixo sobre o assunto. Muito lixo, mesmo. A começar pelas matérias desatualizadas. Assim, se me permite uma sugestão fundamental, selecione no Google o último ano ou o último mês nas ferramentas de pesquisa. Esqueça o resto! Não leia. Artigos de 2016 ou início de 2017 já não mantém qualquer ligação com a atualidade da ciência sobre do tema. Assim, você já conseguirá se livrar de bastante bobagem.

Voltando. Hoje, o que proponho é recortar o HIV do espaço e do tempo. Não vamos olhar sua história trágica, suas vítimas, seus estigmas. Não quero enaltecer sua importância, a partir do seu número tétrico ou da trágica história que cerca essa infecção. Ao contrário. Na análise de hoje, mais consciente e racional do que propriamente humanista, quero olhar para o HIV hoje, agora. Apenas ele. E, nessa tarefa, não posso chegar à conclusão de que ele é uma desgraça. Longe de mim desejá-lo ou subestimar sua gravidade. Não é isso. A questão é que, hoje, o HIV não pode mais ser interpretado pelas pessoas como uma ameaça insuperável, algo absolutamente terrível, uma catástrofe na vida, o fim. Nada disso hoje retrata o HIV de hoje. Aliás, presentificar a trágica história do vírus para mostrar sua importância só colabora com a manutenção do estigma. Daí a proposta desse texto. Recorte o seu HIV e olhe para ele e para você, a sós.

Eu tomo duas pílulas, uma vez por dia. Claro, poderia ser apenas uma pílula se não houvesse a mesquinha, porém inafastável, questão das patentes da indústria farmacêutica. Mas, ainda assim, seriam três compostos em uma pílula — portanto, uma questão apenas estética, uma aparente melhoria. No fim das contas, são dois comprimidos. Não são onze. Não são oito. Não são cinco. Também não estou dizendo que quem toma onze, oito ou cinco está perdido e é o fim. Não. Estou apenas recortando o HIV de sua história para olhar para ele hoje, agora. A própria expressão coquetel perdeu sentido, uma vez que, na minha opinião, só recarrega o estigma. Afinal, só quem trata o HIV toma coquetel, ainda que centenas de outras enfermidades crônicas demandem mais comprimidos diários. Coquetel de uma pílula? De duas? Não me parece adequado e não gosto da nomenclatura; cheira mal, me projeta para o passado, para o ultrapassado.

Ingiro as duas pílulas, com ou sem comida, à noite, antes de dormir, uma vez por dia. Não tenho qualquer efeito colateral. E todas as medicações atuais são assim. Só casos raros terão efeitos colaterais. E, ainda assim, serão passageiros, temporários, durando duas a três semanas. Sim, eu já as tive; mas nada demais. Nada. Uma leve dor de cabeça que não se apresenta mais e que ocorreu eventualmente. Nada que se comparasse à dor de cabeça que já tive inúmeras vezes por excessos durante uma noite de vinho ou cerveja, situação corriqueira antes do diagnóstico.

Em trinta dias após o início dos medicamentos, fiquei indetectável. Trinta dias. Ou seja, em trinta dias deixei de ter o vírus circulando no sangue, deixei transmitir o vírus, passei a impedir o comprometimento de minha saúde, iniciei a recuperação de minha defesa (de 323 células T-CD4 fui para 516). E olha que, pelos meus médicos, nos quais tenho grande confiança, sou um progressor rápido, pois não tenho a infecção há mais de 3 anos (desde meu último exame negativo) e já estava com uma carga relativamente baixa de T-CD4. Mas vamos adiante. O ponto não é esse.

A questão é que, hoje, ainda que a sua situação seja completamente diferente da minha, cabe ao indivíduo decidir se sua vida será um martírio ou se o HIV será apenas uma pequena parte de sua existência, mas não o todo. Apenas um vírus ou uma vida inteira, que tem infinitas possibilidades e é oceanicamente maior e mais ampla. Cabe a você, e a mim, a decisão de aderir ao tratamento, manter-se ou manter-nos com o vírus suprimido, mudar um pouco da sua atitude em relação a saúde. Ou não. Todavia, reconheço, toda vez que a escolha é dada ao ser humano, há grande pavor. Afinal, a liberdade é, também, amedrontadora. Dá medo ser livre. Ter a escolha é ter a responsabilidade, e isso dá medo.

Quero dizer que o HIV já foi visto também como uma doença do comportamento. Nesse contexto, como posso ficar de bem com a vida, diante de comportamento que é reprovado por todos? (Estigma, preconceito e culpa). Como posso ficar de bem com a vida diante de uma infecção que já foi, no passado, tão grave e tão carregada de preconceito? A culpa, aqui, é inimiga da liberdade e, claro, aprisiona. A pessoa não consegue superar a situação de se culpar e se reconciliar com a vida, porque, apesar de ser livre e ter essa opção, não consegue exercê-la, não supera o autopreconceito e entra no círculo de se auto acusar, julgar e condenar, terminando presa, mentalmente.

Porém, cientificamente analisando, hoje você pode olhar para o HIV com a liberdade de quem está de bem com a vida, pleno e completo. É, amigo, você pode escolher — isso não dá medo?! O amigo poderia me interromper, aqui, com a questão: “mas os remédios, a longo prazo, poderão lhe causar um problema cardíaco, no fígado, nos rins, nos ossos?” Ao que eu me curvo, assentindo, mas observo com as seguintes questões: e naquelas milhões de pessoas que tem hipertensão? E naquelas milhões de pessoas estão acima do peso? E naqueles que estão abaixo do peso? E naqueles que vivem em grandes centros, com poluição diária sendo inalada? E naqueles que estão no campo, entupindo-se de sementes transgênicas? Ou seja, meu amigo, o futuro não é previsível nem para mim nem para ninguém. Nem para o atleta, nem para o sedentário.

Eu sei. O exercício de recortar o HIV pode não ser fácil para aquele que tem resistência viral, quiçá por já sofrer com a infecção desde a época em que a medicação era pesada e sem tanta eficácia. Mas tenho a certeza de que este, se conseguir recortar o seu HIV da história e olhar para ele com atualidade e raciocínio, também sentirá um alívio. Sim, um alívio: a grande parte do peso negativo que a visão do HIV carrega é devido ao olhar que se tinha, no passado, sobre a infecção. Deve-se a uma interpretação que, hoje, é intempestiva, anacrônica, fora da atualidade, passada, ultrapassada.

E digo mais. Se formos analisar o que está acontecendo hoje no universo da pesquisa científica, com avançados estudos clínicos, que apresentam ganhos reais inéditos, seja na posologia (com possibilidade de medicamentos semanais ou bimestrais), seja na cura (seja funcional, seja esterilizante) aí, então, a alívio é ainda maior. CRISPR, anticorpos monoclonais de amplo espectro, técnicas de reversão de latência exitosas, mecanismos epigenéticos, identificação de novas linhas medicamentosas, etc.

Porém, para ser fiel ao propósito inicial desse texto, o objetivo não é olhar para o futuro, ainda que iminente, muito próximo, e nem para o passado. Mas, sim, olhar para o presente. Recortar o HIV e o analisar o hoje. Sem passado e sem futuro, este como esperança. Tire os sapatos. Vamos pisar no chão da realidade. Vamos cuidar da adesão e deixar de lado os estigmas que advém da história, do passado, dos conceitos ultrapassados. Olhe para hoje. Adesão ótima é vida igual. Já temos isso. Aqui. Agora. Amigo, recorte o seu HIV do espaço e do tempo. Vai ser gratificante.

Um abraço.
AJ”

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Superar a capacidade do HIV para se manter dormente mesmo na presença da terapia antirretroviral parece ser a chave para o desenvolvimento de uma cura para o vírus — um objetivo que ainda permanece evasivo. Mas uma nova pesquisa publicada no Journal of Clinical Investigation sugere que um mecanismo epigenético, que controla a expressão dos genes, pode afastar o HIV do esconderijo e torná-lo vulnerável aos antirretrovirais.

“Trabalhamos com mecanismos que poderiam ser usados ​​para perturbar a latência do HIV”, disse Satya Dandekar, PhD, autor sênior do estudo. “O objetivo é forçar o vírus a ser expresso para que seja visível para o sistema imunológico.” Neste novo estudo, os pesquisadores concentraram-se na crotonilação, um processo que envolve enzimas genéticas e que modifica a proteína que embala o DNA e, assim, afeta a expressão dos genes. “A crotonilação de histona regula a latência do HIV”, explicou Guochun Jiang, PhD, o primeiro autor do estudo. “Se conseguirmos modular isso, o vírus pode ser mais eficientemente eliminado”.

Para obter uma compreensão mais aprofundada da crotonilação, os autores investigaram a enzima ACSS2, que desempenha um papel no metabolismo de ácidos graxos no intestino. Essa enzima pode ser um alvo importante, já que, de acordo com esse estudo, o HIV está associado a um metabolismo lipídico prejudicado. Os pesquisadores examinaram amostras de sangue de pacientes soropositivos e modelos celulares de latência. Quando ACSS2 foi ativado, o coletor de transcrição viral aumentou. “Examinamos modelos celulares bem caracterizados de latência do HIV e células imunes de pacientes com HIV que passaram por terapia antirretroviral e com cargas virais indetectáveis”, disse o Dr. Dandekar. “Nessas amostras, conseguimos perturbar a dormência do HIV induzindo crotonilação de histonas.”

Curiosamente, o aumento da crotonilação de histonas funcionou sinergicamente com outros tratamentos de latência anti-HIV, o que sugere que uma terapia de combinação poderia ajudar a atingir células latentes. Agora, os autores estão trabalhando para descobrir outras moléculas que atacam a latência para formular um ataque mais forte contra o HIV. “Estamos à procura de perturbações sinérgicas, combinando crotonilação de histonas com outros mecanismos para reativar o HIV”, afirmou o Dr. Dandekar.

Cientistas da Lewis Katz School of Medicine da Universidade de Temple e da Universidade de Pittsburgh conseguiram extrair o DNA do HIV dos genomas de animais vivos, deixando-os livres do vírus. Foi a primeira a demonstração de que a replicação do HIV pode ser completamente desligada.

O estudo mostrou que o HIV foi eliminado de células infectadas em modelos animais diferentes, incluindo um modelo “humanizado” de ratos (transplantados com células imunes humanas e, em seguida, infectados com o HIV), utilizando uma poderosa tecnologia de edição de genes, conhecida como CRISPR/Cas9. O estudo foi publicado em 3 de maio na revista Molecular Therapy.

O trabalho foi conduzido pelo Dr. Wenhui Hu, do Centro de Pesquisa de Doenças Metabólicas e do Departamento de Patologia. “Confirmamos os dados de nosso trabalho anterior e melhoramos a eficiência de nossa estratégia de edição de genes”, disse Hu. “Também mostramos que a estratégia é eficaz em dois modelos diferentes de ratos: um representando infecção aguda e outro representando crônica, ou latente, em células humanas.”

Em resumo, a equipe de Hu conseguiu inativar geneticamente o HIV-1 em camundongos transgênicos, reduzindo a expressão de RNA dos genes virais em cerca de 60 a 95%, confirmando descobertas anteriores. Em seguida, os pesquisadores testaram o método em ratos infectados agudamente com “EcoHIV”, o equivalente ao HIV-1 humano em ratos. “Esses animais carregavam HIV latente em genomas de células T humanas, onde o vírus poderia escapar à detecção”, explicou o Dr. Hu.

Para determinar o sucesso da estratégia, a equipe mediu os níveis de RNA do HIV-1 e usou um novo sistema de imagem de bioluminescência viva. Após um único tratamento com CRISPR/Cas9, os fragmentos virais foram totalmente extirpados das células humanas latentemente infectadas, incorporadas nos tecidos e órgãos dos ratos.

Este estudo é um grande passo na busca de uma cura permanente para a infecção pelo HIV. “A próxima etapa é repetir o estudo em primatas, um modelo animal mais adequado, onde a infecção pelo HIV induz à doença, a fim de demonstrar ainda mais a eliminação do DNA do HIV-1 em células T latentemente infectadas e em outros locais que escondem o HIV-1, incluindo as células cerebrais”, disse o Dr. Kamel Khalili, que colaborou com o Dr. Hu neste estudo. “Nosso objetivo final é um estudo clínico em pacientes humanos.”


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Um pequeno dispositivo que permite que uma equipe médica manipule geneticamente o sangue de um paciente, capaz de levar novos tratamentos contra o câncer, HIV e outras doenças, eliminaria a necessidade das salas esterilizadas, que custam milhões de dólares, tornando a terapia genética mais viável, mesmo para os países mais pobres.

A chamada terapia genética portátil, desenvolvida por cientistas no Fred Hutchinson Cancer Research Center, conseguiu levar células estaminais do sangue modificadas que eram tão boas — ou até melhor — do que aquelas fabricados em salas esterilizadas, altamente regulamentadas, além de exigir menos da metade da equipe, de acordo com um estudo publicado na Nature Communications. O estudo observou que células adaptadas também tiveram sucesso em repovoar o sistema sanguíneo, quando testadas em dois modelos animais diferentes. Ainda não foi testado em humanos.

O dispositivo portátil sugere uma solução para um dos desafios mais complicados da terapia genética: como tornar estes tratamentos emergentes, de alta tecnologia, acessíveis e disponíveis, para além dos poucos centros de pesquisa especializados no mundo?

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A Dra. Jennifer Adair em frente ao dispositivo portátil que ela começou a desenvolver desde 2014.

“Terapias genéticas não estão mais restritas a um número muito pequeno de instalações altamente sofisticadas.”

“Tínhamos que pensar sobre como construir infraestrutura e instalações de milhões de dólares para salas esterilizadas em clínicas no mundo todo — o que não é viável — ou teríamos que pensar em simplificar esse processo, para o que eu originalmente concebi neste pequeno dispositivo”, disse a Dra. Jennifer Adair, pesquisadora do Fred Hutch e principal autora do estudo. “Esta foi a primeira prova de que a ‘terapia genética portátil’  poderia funcionar. Terapias genéticas e terapias celulares que envolvem células geneticamente modificadas não estão mais restritas a um número muito pequeno de instalações altamente sofisticadas.”

Até agora, nenhuma terapia genética foi aprovada para uso nos Estados Unidos. Contudo, milhares de pacientes sofrem de pelo menos 15 ou 20 doenças, herdadas ou infecciosas, e cânceres que estão sendo tratados com terapias experimentais, muitas das quais estão demonstrando sucesso. Uma vez que o complexo processo requer equipamentos de alta tecnologia e pessoal altamente treinado, tais estudos ainda são limitados a cerca de uma dúzia centros de pesquisa espalhados por oito países — Estados Unidos, França, Alemanha, Itália, Espanha, Reino Unido, China e Austrália.

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Dr. Hans-Peter Kiem.

O sistema semi-automatizado desenvolvido pela equipe de Adair, que usou instrumentação da Miltenyi Biotec, reduziu o espaço necessário para produzir células modificadas: de 46m² para menos de 1m² e a equipe de 5 ou 10 pessoas para apenas um ou dois, de acordo com o oncologista e autor sênior do estudo Dr. Hans-Peter Kiem, pesquisador de terapia genética no Fred Hutch e na Universidade de Washington. O novo dispositivo faz todo o trabalho em menos da metade do tempo. “É revolucionário”, disse Kiem. “Vai mudar a nossa forma de produzir terapia genética e terá um grande impacto sobre transplantes, células-tronco e provavelmente também em imunoterapia para pacientes com doenças genéticas, HIV e câncer.”

 

Uma ideia se formando

Em 2008, Kiem contratou Adair para executar um estudo clínico de terapia genética para tratar glioblastoma, a forma mais letal de câncer no cérebro. O estudo exigia que fossem extraídas células estaminais do sangue de um paciente para inserção de um gene especial com “resistência”, concebido em laboratório para proteger as células do sangue dos danos causados pelos fármacos quimioterápicos. Infundidas de novo no paciente, as células resistentes iriam  se multiplicar e, então, permitir que os pacientes com glioblastoma recebessem doses mais elevadas de quimioterapia para matar o câncer.

A terapia genética baseada em células estaminais envolve a remoção de sangue ou da medula óssea de pacientes, que separa as células estaminais — que dão origem à todas as células do sangue e do sistema imunológico do corpo — usando um vírus desativado para transferir instruções genéticas para o tratamento ou prevenção de uma doença para as células. (Os cientistas também estão investigando a utilização de alvos de nucleases, como CRISPR para editar genes, mas a maioria das terapias genéticas atualmente testadas em seres humanos dependem de vetores virais.) Depois de serem infundidas de volta no paciente, as células estaminais propagam novas células que transportam a modificação.

“Quando é que vamos ser capazes de fazer isso por mais de um paciente com câncer por semana?”

Para Adair, a ideia da terapia genética portátil surgiu em 2009. Ela estava a caminho de casa em um táxi à 1 hora da manhã, depois de ter aplicado células geneticamente modificadas no primeiro paciente do recente estudo de câncer no cérebro. Adair passara a maior parte dos últimos quatro dias em uma sala esterilizada estritamente regulamentada, onde cada pausa para ir ao banheiro  significava ter que se lavar e vestir novamente a roupa esterilizada. A maratona de 96 horas de trabalho quase constante e sob a pressão do tempo a deixou física e mentalmente exausta. “Quando é que vamos ser capazes de fazer isso por mais de um paciente com câncer por semana?”, ela lembra-se de pensar. “Me pareceu angustiante.”

Cinco anos depois, a terapia genética baseada em células-tronco do sangue, embora ainda em fase experimental, estava explodindo. Os pacientes daquele estudo em fase inicial sobre câncer no cérebro estavam vivendo meses ou até anos mais do que a maioria das pessoas com glioblastoma costumam sobreviver. Adair estava conduzindo estudos clínicos adicionais, incluindo um para uma rara doença no sangue chamada anemia de Fanconi, quando Kiem conseguiu apoio para pesquisar a terapia celular e genética para curar o HIV, o vírus que causa a aids — algo antes considerado inimaginável.

“Se nós curarmos o HIV em um paciente em os Estados Unidos, como vamos fazer esta mesma cura chegar aos países que mais precisam dela?”

Foi em uma conferência de 2014 sobre a cura do HIV que Adair teve sua segunda epifania, desta vez a respeito dos custos. Mais de 25 milhões das cerca de 36,7 milhões de pessoas no mundo que vivem com HIV estão na África subsaariana, segundo a Organização Mundial de Saúde. Nenhum país daquele continente poderia financiar as salas esterilizadas multimilionárias ou arcar com os custos altíssimos de qualquer terapia que podem sair delas. Adair lembra de estar sentada na conferência e pensando: “Se nós curarmos o HIV em um paciente nos Estados Unidos, como vamos fazer esta mesma cura chegar aos países que mais precisam dela?”

 

“Por que não agora?”

Adair não era a única pessoa que fazia estas perguntas. Mais recentemente, em julho, pesquisadores e ativistas na Conferência Internacional de Aids em Durban, África do Sul lembraram o tratamento antirretroviral, que salva tantas vidas ao suprimir o HIV, chegou à África subsaariana vários anos após estes medicamentos estarem disponíveis nos países desenvolvidos. Os ativistas estão preocupados que a mesma coisa viesse a acontecer com a cura no futuro.

“A cura do HIV ainda está em sua infância.”

“A cura do HIV ainda está em sua infância. Por enquanto, ela é restrita principalmente aos países do hemisfério norte e de alta renda”, disse a Dra. Paula Munderi do Medical Research Council e Uganda Virus Research Institute, em um simpósio sobre a pesquisa global da cura do HIV. “Meu apelo hoje é que os países de baixa renda — África, em particular, que tem a maior parte dos pacientes — não podem ser deixados de fora da agenda de pesquisa.”

Adair tinha ouvido outros pesquisadores de terapia genética que indeferiram perguntas sobre a acessibilidade, dizendo: “Primeiro, temos de mostrar resultados com a terapia genética, para então vamos nos preocuparmos com isso.” Mas ela não estava de acordo. “Por que não agora?”, ela lembra-se de pensar. “Será que existe uma maneira mais simplificada de fazermos isso?”

Quando Adair tornou-se chefe de seu próprio laboratório, em 2014, com incentivo de Kiem, ela usou o financiamento do Fred Hutch para trabalhar na busca por uma maneira de fazer essas terapias ainda experimentais se tornarem disponíveis e acessíveis onde quer que eles sejam necessárias.

 

“Quero que esse dispositivo faça tudo”

No estudo clínico de câncer do cérebro, Adair utilizou a primeira geração do dispositivo feita pela Miltenyi Biotec para separar as células estaminais a partir de outras células sanguíneas. Esse processo envolvia a adição de esferas de metal específicas na medula óssea retirada de pacientes para, em seguida, usando um ímã, retirar dali as células-tronco.

Mas quando começou a trabalhar em um estudo clínico sobre anemia de Fanconi, uma desordem genética rara que leva à insuficiência da medula óssea, ela precisava de algo mais rápido. Esses pacientes têm um número pequeno de células-tronco e são muito suscetíveis aos danos causados pela exposição ao oxigénio ambiente. Para limitar o seu tempo de exposição, Adair tinha que encontrar uma maneira de acelerar o processo de separação e modificação das células.

Por acaso, a Miltenyi tinha acabado de enviar o modelo da máquina de segunda geração, que era automatizada, acelerava o processo com as esferas de ímã e era capaz de processar os volumes exatos de medula óssea necessários para o estudo. Trabalhando com Tim Waters, da Miltenyi, Adair dirigiu a reprogramação do dispositivo para ver se ele poderia ir ao encontro das suas necessidades. Quando os testes iniciais funcionaram, o Fred Hutch comprou a nova máquina e obteve aprovação federal para usá-la no estudo sobre anemia da Fanconi, tratando o primeiro paciente em 2014.

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O tempo todo ela pensava: “eu quero que esse dispositivo faça tudo”. A máquina da Miltenyi, chamada de CliniMACS Prodigy, era pequena o suficiente. E era um sistema fechado: o que significa que não tem exposição ao ar ambiente. Pode ser automatizada. Sua interface era semelhante à uma máquina de aférese, um outro dispositivo clínico que separa o sangue em seus componentes e que equipes hospitalares em muitos países em desenvolvimento já estão treinadas para usar.

Adair compartilhou sua grande visão com Waters, um dos coautores do artigo da Nature Communications. Ela sugeriu que eles reconfigurassem e reprogramassem o dispositivo para fazer todas as etapas, incluindo as etapas feitas em ambiente esterilizado, as quais incluem adicionar o vetor viral e remover dos reagentes residuais para, em seguida, desenvolver componentes específicos para cada doença, os quais estariam disponíveis em kits, mantidos em congeladores de farmácia. Incluído em cada kit descartável estaria a tubagem para transportar as células de sangue do paciente, a partir de um saco estéril para dentro da máquina. Uma enfermeira precisaria então prender o saco na máquina, adicionar os reagentes químicos do kit para puxar para fora as células estaminais, nutrientes para suportar o crescimento das células e o vetor viral modificado para fazer a transferência de genes para cada doença. Em seguida, tubos descartáveis adicionais levariam as células modificadas a um segundo saco estéril, o qual seria usado para ir direto para a via intravenosa do paciente.

Reconfigurar o dispositivo significava cálculos tediosos, testes mecânicos e reaprender os princípios da física que ela tinha esquecido da faculdade — coisas que Adair disse nunca ter imaginado fazer. “Quando me deparei com este projeto”, disse ela, “eu estava tão motivada pelo problema que estava abordando — especificamente, dos lugares no mundo que ainda não têm qualquer acesso a este tipo de terapia — que fiquei animada. Por sua vez, outras pessoas ficaram animadas.”

 

Próximos passos

O dispositivo em si custa cerca de US$ 150.000,00 para compra — um investimento único que seria usado para milhares de pacientes. Cada kit individual custaria cerca de US$ 26.000, segundo Adair.

Embora não seja barato, esse custo único, se comparado ao tratamento todo de várias doenças, é favorável. Veja o HIV, por exemplo: o tratamento vitalício com medicamentos antirretrovirais para suprimir o vírus está orçado em cerca de US$ 600.000. A terapia genética portátil também custa menos do que o tratamento de terapia genética em instituições de pesquisa atualmente — entre US$ 38.000 e US$ 55.000, além da sala esterilizada e de outros custos de infraestrutura, de acordo com Adair. O novo dispositivo também poderia ser usado nos Estados Unidos ou na Europa, o que poderia ajudar a reduzir os custos, uma vez que requer menos infraestrutura e menor pessoal.

Adair e sua equipe, que inclui outros pesquisadores e cientistas do Fred Hutch e da Washington State University, passaram os últimos 18 meses desenvolvendo o dispositivo, comparando os produtos produzidos aos fabricados em salas esterilizadas e testando as células modificadas em modelos animais, pré-requisitos fundamentais para a obtenção de licença da US Food and Drug Administration para então testar os produtos em seres humanos. Ela está esperando para enviar um dos dispositivos para uma clínica que não está em um centro de pesquisa de alta tecnologia, a fim de testar sua facilidade de uso.

“Estamos facilitando mais pessoas a serem capazes de explorar estes processos.”

“Há provavelmente mil modificações que ainda poderiam melhorar a eficiência do dispositivo”, disse ela. “Mas, ao criar uma plataforma que não requer que você esteja em uma das instituições acadêmicas especializada em terapia genética, estamos facilitando mais pessoas a serem capazes de explorar estes processos e, potencialmente, incorporar suas próprias mudanças.”

Em 20 de outubro de 2016 por Mary Engel para o Fred Hutch News Service


Aidsmap

O “Paciente de Berlim”, Timothy Ray Brown, já está há sete anos fora da terapia antirretroviral e sem nenhum sinal do HIV em seu corpo. Com o passar do tempo, sua posição de “pessoa curada do HIV” torna-se mais firme.

Médicos e pesquisadores estão documentando pacientes com HIV que receberam transplantes de células-tronco.

No simpósio A Caminho da Cura, realizado antes da conferência Aids 2016, no entanto, ouviu-se falar do trabalho de um consórcio de médicos e pesquisadores que estão procurando e documentando o destino de pacientes com HIV que, assim como Timothy Brown, receberam transplantes de células-tronco, em um esforço para tirar de Brown o título de única pessoa curada do HIV.

Houve decepções ao longo do caminho: em 2013, parecia que poderíamos ter mais dois receptores de transplante de células-tronco que estavam controlando o HIV sem tratamento, mas houve decepção em 2014, quando foi revelado que, em ambos os casos, a carga viral deles havia voltado.

O transplante de células-tronco nunca será uma opção de cura para a maioria das pessoas com HIV.

É quase certo que o transplante de células-tronco nunca será uma opção de cura para a maioria das pessoas com HIV. Em si, este é um procedimento de alto risco, uma vez que envolve eliminar totalmente ou parcialmente o sistema imunológico do paciente, através de radioterapia e quimioterapia. É apenas uma última opção em pacientes com câncer do sistema imune, como linfoma e leucemia. Brown quase morreu neste procedimento.

Com a ablação das células do sistema imunológico do paciente, as células estaminais doadas que as substituem são as progenitoras de todas as novas células do sistema imunológico. Estas células doadas podem vir a partir de células de medula óssea de doadores adultos ou a partir de células-tronco encontradas no sangue retirado do cordão umbilical de recém-nascidos, que as têm em abundância. A vantagem das células de sangue do cordão umbilical é que elas não têm de ser adaptadas geneticamente aos seus receptores, enquanto as células dos adultos devem ser adaptadas para evitar a rejeição.

Em alguns casos, incluindo o de Brown, as células do doador precisam vir dos 1% a 1,5% de pessoas do norte da Europa (e menos de 0,2% em outros lugares), as quais têm uma mutação chamada CCR5 delta 32, homozigoto, que confere resistência à infecção pelo HIV. Essas pessoas não têm o receptor CCR5 em suas células T, a qual a grande maioria dos vírus HIV usam para agarrar-se e infectar a célula. Algumas pessoas também podem ter a mutação em sua forma heterozigota, que não confere imunidade ao HIV, mas leva a uma taxa mais lenta de progressão da doença em pessoas com HIV não tratadas com antirretrovirais.

Não é certo que se esta é uma condição necessária para uma cura do HIV: outra teoria é que pode ser necessário um fenômeno chamado de doença do enxerto contra hospedeiro, na qual as células do enxerto destróem as células do hospedeiro, normalmente uma complicação indesejada dos transplantes.

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O consórcio EPISTEM reúne um grupo de pesquisadores europeus sediados em sete clínicas em cinco países. Annemaire Wensing, da Universidade de Utrecht, na Holanda, disse que o EPISTEM foi criado com quatro objectivos principais.

Em primeiro lugar, para orientar os médicos sobre os procedimentos clínicos para se aplicar nos receptores soropositivos de medula óssea, compartilhar os ensaios hipersensíveis utilizados na pesquisa da cura e explorar as questões éticas envolvidas em procedimentos que poderiam curar o HIV — porém, em situações muito arriscadas, executadas em pacientes muito doentes –, além de procurar os doadores e selecioná-los pela mutação CCR5 delta 32. Cerca de 30.000 unidades de sangue de cordão umbilical de vários bancos de sangue europeus e mais de 1.000.000 doadores adultos foram genotipados para o CCR5, afim de gerar um registro doadores disponíveis.

Outro objetivo é estudar pacientes que receberam ou estão a sendo considerados para o transplante de células-tronco, e então avaliar suas respostas virais. O EPISTEM identificou 24 pacientes até agora, 15 dos quais receberam transplantes. Eles são do Canadá, Reino Unido, Espanha, Holanda, Bélgica, Alemanha e Itália, com outros possíveis pacientes identificados no Brasil, Sérvia e Suécia.

Apenas 6 destes 15 pacientes continuam vivos.

Para sublinhar quão doentes esses pacientes estão e a gravidade da decisão de fazer um transplante: apenas 6 destes 15 pacientes continuam vivos. Oito morreram no prazo de quatro meses após a recepção do transplante e outro 2,5 anos depois. Os pacientes morreram diretamente em decorrência do câncer ou por descontrole das infecções oportunistas provocadas pela supressão imune pré e pós-transplante. Dos seis que não estão mortos, um está vivo há 5 meses, um há 14 meses, três há cerca de 3 anos e uma há 5 anos após o transplante. Todos eles mostram sinais muito baixos de DNA de HIV em suas células, assim como a maioria dos pacientes que não sobreviveram.

Pacientes soropositivos típicos vêem um declínio no DNA do HIV nos seus linfócitos do sangue (a classe de células que inclui as células T) assim que iniciam a terapia antirretroviral, de uma média de 900 a cerca de 400 cópias por milhão de células durante os primeiros anos, mas isso em breve nivela e deixa de declinar.

Em cada indivíduo há grande variabilidade natural na quantidade de DNA de HIV “semeado” nas células. Nos 15 pacientes do EPISTEM, a quantidade de RNA no primeiro dia variou de 2 a 2.000 cópias por milhão de células. No entanto, três meses após o transplante (a maioria ainda estava viva nesta altura), quase todos não tinha DNA de HIV mensurável em suas células (ou seja, menos do que uma cópia por milhão de células). Depois de 200 dias, houve apenas uma leitura detectável de DNA em um paciente. Apenas dois destes seis pacientes tiveram transplantes de células com a mutação CCR5 delta 32, enquanto os outros quatro eram “tipo selvagem”.

O Dr. Wensing reexaminou em detalhe cada um dos três pacientes sobreviventes há mais tempo, dois que sobreviveram há mais de três anos após o transplante e um há mais de cinco anos. Um deles recebeu células-tronco do sangue de cordão umbilical e dois de células da medula óssea de um doador compatível. Somente um deles recebeu células com a mutação CCR5 delta 32, enquanto os outros dois receberam do tipo selvagem. Os dois receptores de células de doador compatível, um deles com a mutação e um com células do tipo selvagem, têm DNA de HIV indetectável em todas as amostras.

Nenhum deles foi retirado da terapia antirretroviral.

No entanto, até agora, nenhum deles foi retirado da terapia antirretroviral. Assim como em outro estudo apresentado no simpósio da cura, sobre mulheres tratadas na infecção aguda, a retirada dos medicamentos será o momento crucial em que descobriremos se os pacientes podem controlar o HIV sem antirretrovirais ou mesmo se eles ainda têm HIV.

Evidentemente, nós esperamos outro Timothy Ray Brown. Seria ainda mais emocionante se o destinatário do tipo selvagem ficasse indetectável após a interrupção do tratamento. Contudo, os pesquisadores ainda não têm critérios definidos para determinar quando interromper o tratamento antirretroviral.

Por Gus Cairns em 1 de agosto de 2016 para o Aidsmap


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Uma cura para o HIV/aids pode estar a apenas alguns anos de distância, depois que cientistas provaram que conseguem fazer o vírus escorregar para fora das células infectadas e prevenir a doença de retornar. O HIV ataca e mata as células do sistema imunológico, deixando os pacientes altamente vulneráveis à outras infecções. Mas cientistas americanos têm mostrado que é possível usar tecnologia de edição genética de ponta para, literalmente, cortar o vírus para fora do DNA das células.

Embora os experimentos até agora tenham sido realizados somente em laboratório, os pesquisadores da Lewis Katz School of Medicine na Universidade de Temple, estão confiantes de que, dentro de três anos, serão capazes de começar os testes em seres humanos. Especialistas britânicos disseram que o tratamento é capaz de “programar o corpo para curar-se de dentro”, enquanto instituições beneficentes disseram que a descoberta era “muito emocionante.”

Havia temores de que o DNA alterado poderia desencadear uma cascata de falhas genéticas que seriam prejudiciais ou até mesmo letais para seres humanos. Mas, fundamentalmente, as células imunológicas humanas que foram testadas em laboratório não mostraram quaisquer outras alterações em outras partes do código genético.

“Os resultados demonstram a eficácia do nosso sistema de edição de genes na eliminação do HIV do DNA de células do sistema imunológico.”

“O fato de que, pela primeira vez, fomos capazes de eliminar completamente os segmentos do genoma viral em laboratório demonstra que devemos ser capazes de eliminá-lo no corpo humano”, disse o pesquisador e professor Kamel Khalili. “Os resultados são importantes em vários níveis. Eles demonstram a eficácia do nosso sistema de edição de genes na eliminação do HIV do DNA de células do sistema imunológico e a permanentemente inativação de sua replicação. Além disso, mostram que o sistema pode proteger as células de reinfecção e que a tecnologia é segura para as células, sem efeitos tóxicos. Tem um enorme potencial. Com base nessas conclusões, devemos entrar em estudos clínicos dentro de três anos.”

O HIV tem como alvo as células do sistema imunológico.
O HIV tem como alvo as células do sistema imunológico.

Existem mais de 100.000 pessoas que vivem com HIV no Reino Unido e cerca de 600 morrem a cada ano. Atualmente, os medicamentos antirretrovirais são muito bons em controlar a infecção, mas os pacientes precisam manter o uso da medicação por toda a vida e, se interromperem o tratamento, o vírus se replica rapidamente, eventualmente causando a síndrome da imunodeficiência adquirida, ou aids.

A nova técnica — chamada de CRISPR/Cas9 — envolve a segmentação do código genético do HIV que se insere nas células. Os cientistas usam uma proteína chamada Cas9 e a modificam para que possa reconhecer o código viral. O sangue do paciente é então extraído e a proteína Cas9 é adicionada, onde ela procura pelo HIV dentro das células do sistema imunológico. Uma vez que o encontra, libera uma enzima que remove a sequência genética viral, efetivamente cortando o vírus. Por fim, as células modificadas saudáveis são transfundidas de volta para o paciente. Os cientistas acreditam que a substituição de apenas 20% das células imunes por células geneticamente alteradas seria suficiente para curar a doença.

“Faz sentido incorporar este procedimento juntamente com o tratamento antiviral atual.”

O professor Khalili disse que pode também ser possível usar os medicamentos anti-HIV junto com a proteína, ao mesmo tempo, até que este já não seja mais necessário. “Faz sentido incorporar este procedimento juntamente com o tratamento antiviral atual por algum período de tempo, com a expectativa de que, após a cessação da terapia antiviral, não haverá retorno da infecção, graças à erradicação do vírus pela estratégia ablação”, disse ele.

“Esta é uma tecnologia que permite alterar os genes. Você pode programar o corpo para curar-se de dentro.”

Após a sequência viral ser removida do DNA, as extremidades soltas do genoma estão reunidas pelo próprio maquinário de reparação da célula. As células são então bombeadas de volta para o paciente. “É um passo importante. Faz parte de uma onda de pesquisas que estão sendo feitas usando essas novas técnicas para atacar o HIV em particular, mas também em uma série de outras doenças”, disse o professor Matthew Cobb, da Universidade de Manchester, ao programa Radio 4 Today. “Esta é uma tecnologia que permite alterar os genes. Você pode efetivamente programar o corpo para curar-se de dentro.”

Shaun Griffin, diretor executivo de relações externas do Terrence Higgins Trust, acrescentou: “Este é um estudo de laboratório realmente emocionante, que mostra que o HIV pode ser eliminado do DNA de células do sistema imunológico humano. Esperamos que futuras pesquisas possam mostrar uma redução na quantidade de vírus em pessoas vivendo com HIV, tal como foi visto no tubo de ensaio.” A pesquisa foi publicada na revista Nature, em Scientific Reports.

Por 


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Para as cerca de 37 milhões de pessoas no mundo que estão infectadas com o HIV, os coquetéis de medicamentos antirretrovirais têm há muito tempo mantido o retrovírus e a infecção sob controle. Ainda assim, esses remédios não são a cura. Embora estes tratamentos ataquem a linha de montagem viral e impeçam novas partículas infecciosas de invadir as células do corpo, o próprio HIV ainda está lá, agachado no DNA do genoma do paciente, até que haja uma oportunidade de retorno — digamos, quando um paciente interrompe sua medicação.

Enquanto houver HIV persistente, os pacientes devem continuar tomando os medicamentos, que causam efeitos colaterais, custam dinheiro e oferecem risco de resistência aos medicamentos. É assim que funciona, pelo menos, até agora. Em um novo estudo, cientistas revelam um caminho possível para, literalmente, cortar os vírus escondidos nos filamentos de DNA de uma pessoa.

“Uma estratégia promissora para futuras aplicações clínicas.”

Com uma enzima feita sob medida, através de evolução forçada, os pesquisadores seletiva e seguramente fatiaram sequências de HIV em vários tipos de células: bactérias, linhas de células humanas utilizadas em pesquisa, células colhidas a partir de pacientes com infecção por HIV e em ratos de laboratório “humanizados” com HIV. Embora a estratégia esteja no início de seu desenvolvimento, ainda longe do uso clínico, os dados até agora apontam para uma forma eficaz e segura de ajudar que tratamentos com medicamentos acabem por completo com a infecção pelo HIV. Os autores do estudo relatam que essa é “uma estratégia promissora para futuras aplicações clínicas.”

O método baseia-se em uma enzima que os pesquisadores forçaram a ter como alvo uma sequência altamente conservada, de 34 bases do código genético que flanqueiam o genoma do HIV quando este é interposto ao DNA humano (estas sequências implantadas são chamadas de provírus). Claro, nem todos os provírus de HIV têm estas sequências de 34 bases, mas a maioria dos que atualmente infectam os humanos, tem. A sequência, encontrada na maioria dos subtipos de HIV-1, é provável que ocorra em 82% dos indivíduos infectados com HIV.

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Essa enzima, que tem o HIV como alvo, foi apelidada Brec1 (a partir de broad range recombinase 1). No começo, ela procurou e cortou uma sequência genética completamente diferente. Mas os pesquisadores persuadiram-na a cortar o HIV, fazendo versões mutantes dela. Em seguida, rastrearam as enzimas mutantes de acordo com sua capacidade de cortar sequências relacionadas com a sequência mais conservada do HIV. Em seguida, eles repetiram o processo, mudando gradualmente a sequência alvo até que ela se combinasse com o HIV.

Em cada ciclo, os pesquisadores selecionavam a versão mutante da enzima que chegou cada vez mais perto de cortar a cadeia específica de bases genéticas de provírus de HIV. Após 145 ciclos, eles tinham a Brec1, que cortou a sequência exata de provírus, e nada mais. Uma vez que a Brec1 corta a sequência de HIV, todo o provírus é extraído e destruído. Em seguida, a enzima corrige o buraco deixado no DNA.

Existem outras tesouras genéticas que os pesquisadores podem usar para cortar elementos genéticos específicos, como provírus. Mais notavelmente, há ZFN, TALEN e CRISPR. Mas esses métodos podem acidentalmente cortar sequências genéticas que não são o alvo, uma possibilidade perigosa em seres humanos vivos. Além disso, elas não consertam o buraco deixado no DNA, podendo assim desencadear sistemas de reparo de DNA emergenciais nas células, criando outra desordem celular. Até agora, a Brec1 parece evitar esses dois problemas.

Em testes de laboratório, os pesquisadores descobriram que a Brec1 poderia cortar a sequência de HIV de cada tipo de célula em que eles testaram. A enzima foi eficaz em cortar o HIV, sem quaisquer efeitos colaterais tóxicos ou genéticos.

Eles também relataram sucesso em ratos de laboratório, especificamente os ratinhos “humanizados” — os pesquisadores desenvolveram esses animais para transportar células imunes humanas que podem ser infectadas com o HIV. Com uma dose de Brec1 — entregue através de um vírus inofensivo geneticamente modificado — o HIV nos ratinhos diminuiu ao longo do tempo, até o ponto onde o HIV já não era mais detectável, mesmo embora as células humanas não infectadas tenham persistido nos animais.

“A eliminação completa do vírus pode ser a única maneira de conseguir uma cura genuína.”

Se este mesmo resultado se mantiver em seres humanos, a enzima pode, finalmente, oferecer uma solução para a infecção persistente do HIV em pacientes em tratamento com medicamentos antirretrovirais. “A eliminação completa do vírus em fase de replicação, incluindo os reservatórios virais latentes, pode ser a única maneira de conseguir uma cura genuína”, concluem os autores.

Por  em 23 de fevereiro de 2016 para o ArsTechnica. Referência: Nature Biotechnology, 2015. DOI: 10.1038/nbt.3467 (About DOIs).

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Era 28 de janeiro. Eu saía do metrô quando notei que o céu começava a clarear, depois de uma manhã de vento e chuva. O termômetro da cidade marcava 12 graus. Dobrei a segunda rua à direita, e alcancei o Culturgest, prédio da Caixa Geral de Depósitos de Lisboa. Vesti o crachá que me entregaram na recepção e atravessei o saguão de carpete vermelho-sangue.

À minha volta, os stands dos fabricantes de medicamentos antirretrovirais. Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, Merck Sharp & Dohme, ViiV Healthcare e AbbVie — esta última, fazendo propaganda do Kaletra, o primeiro antirretroviral que tomei, logo após o meu diagnóstico positivo para o HIV, em outubro de 2010. Impossível não lembrar de seus terríveis efeitos colaterais, vômitos e diarreia que perduraram incessantemente pelos quatro meses seguintes e me fizeram perder um total de 15 quilos. Só vim a melhorar com meu novo médico infectologista, o Dr. Esper Kallás, que, logo em nossa primeira consulta, recomendou a imediata troca do coquetel antirretroviral para outra combinação, e os efeitos colaterais cessaram totalmente.

Agarrei um copo de café e entrei no auditório, a tempo da mesa redonda sobre o ebola, vírus que trouxe preocupação para Portugal, um pequeno país com considerável imigração africana, oriunda especialmente de regiões que foram colônias no passado, e territorialmente próximo à África. O Prof. Dr. Amadou Sall, do Institut Pasteur de Dakar, Senegal, falava sobre a razão dos surtos de ebola não terem sido contidos em seus estágios iniciais: foi por puro medo da doença que médicos e sanitaristas negavam-se a se dirigir às regiões afetadas, atrasando assim uma resposta imediata ao controle do vírus, a qual, ensinava o doutor, é fundamental para conter a epidemia.

Cartaz de 1987 da organização Act Up.

A história dos surtos de ebola traz alguma semelhança com o começo da epidemia de aids, quase totalmente negligenciada nos Estados Unidos até 1986, quando o então presidente americano Ronald Reagan finalmente veio a falar publicamente sobre o HIV, exatamente quando a doença começava a seguir para além da comunidade gay, alcançando os heterossexuais.

Também aprendi que não é de todo incomum que profissionais de saúde que cuidam de pacientes com ebola acabem contaminados. E este era precisamente o caso do Dr. Craig Spencer, médico do Columbia University Medical Center, de Nova York, que subia ao palco logo em seguida para contar sua experiência como sobrevivente do ebola, infectado enquanto trabalhava para a organização Médicos Sem Fronteiras nas regiões mais afetadas pelo surto do vírus, em 2014.

daily-news-Craig Spencer

Spencer disse ter sempre seguido todos os protocolos de segurança ao cuidar dos pacientes e, inclusive, acabou conhecido por sua constante atenção aos procedimentos de segurança entre seus colegas, os quais, segundo ele, acabavam relaxando nestes mesmos procedimentos depois de alguns meses. Spencer acredita que foi contaminado fora do hospital, com alguém que carregava o vírus sem saber, talvez, sem ainda apresentar sintomas. Ele mesmo só percebeu que carregava a doença quando estava de volta à Nova York, onde, graças ao tratamento imediato e adequado, sobreviveu.

Mas esse assunto todo não era o que me levava a estar ali, nas 10as Jornadas de Actualização em Doenças Infecciosas do Hospital de Curry Cabral. A palestra a respeito da pesquisa da cura do HIV é o que mais me interessava. Contava com o Prof. Daniel Kuritzkes, do Brigham and Women’s Hospital e Harvard Medical School, de Boston, Estados Unidos, e, por fim, Timothy Ray Brown, por muito tempo conhecido apenas como o “Paciente de Berlim”, o único homem no mundo até hoje considerado curado do vírus da aids.

Timothy foi diagnosticado positivo para o HIV em 1995, um ano antes do surgimento do coquetel antirretroviral, quando ainda vivia em Berlim, na Alemanha. Em 2006, foi diagnosticado com outra doença, em nada relacionada com o HIV: leucemia mielóide aguda, enquanto ainda morava em Berlim. Seu médico hematologista, Dr. Gero Hütter, colocou-o em quimioterapia logo no dia seguinte. Timothy desenvolveu pneumonia e teve de interromper a quimio em decorrência de sepse, uma reação inflamatória do organismo que pode levar à morte. Foram colocados tubos em seu coração.

Apesar de tudo isso, Timothy sobreviveu, e o câncer parecia estar em remissão — pelo menos, até 2007, quando ele foi novamente diagnosticado com leucemia. As novas tentativas de quimioterapia não foram bem sucedidas e um transplante de medula óssea se mostrou a última e viável opção. O Dr. Gero Hütter teve então uma ideia inovadora: procurar, dentre os doadores compatíveis, algum que fosse portador de uma mutação genética chamada CCR5delta32, comum em apenas 1% da população europeia. A principal característica daqueles que são homozigotos — isto é, quando os alelos que se aglomeram e codificam uma determinada característica genética são iguais — é que suas células CD4 do sistema imune, as mais afetadas pelo HIV, não possuem o conector CCR5, a principal porta de entrada usada pela grande maioria das cepas do vírus da aids para estabelecer a infecção. Sem esse conector, o vírus não consegue entrar nas células, e as pessoas com essa mutação acabam por ser naturalmente imunes ao HIV. A ideia do Dr. Gero era a de que o transplante de medula óssea com um doador que possuísse essa característica não só curasse a leucemia de Timothy, mas também o tornasse imune ao HIV. Por sorte, esse doador foi encontrado. E, três meses depois do procedimento, já não havia mais qualquer sinal do vírus no organismo do Paciente de Berlim.

Receptor CCR5.
Receptor CCR5.

Porém, o mesmo não poderia ser dito sobre sua leucemia, que retornou em 2008 — depois de meses de extensos testes para que pudessem confirmar a veracidade de sua cura para o HIV. Nestes testes, examinaram seu cérebro, linfonodos, intestino, coluna vertebral e “qualquer lugar que pudessem pensar em enfiar uma agulha para retirar sangue ou tecido”, contou Brown, mais tarde naquele mesmo dia. No meio de tantos exames, os médicos acidentalmente deixam uma bolha de ar em seu cérebro, deixando-o completamente paralisado e delirando. Timothy perdeu a visão, teve que reaprender a andar e a falar. Por um ano, entrou e saiu do hospital diversas vezes.

Quando as complicações foram controladas, o mesmo doador de células-tronco voou novamente até Berlim, e o transplante de medula óssea foi repetido. “Graças a Deus, eu tive um doador muito generoso”, contou Brown, que foi curado da leucemia e, até hoje, nove anos depois do procedimento, continua sem qualquer sinal do HIV em seu organismo. Timothy viria a aprender só depois, em uma conferência sobre terapia genética em St. Louis, na Washington University, que sua chance de sobrevivência beirou os 5%.

Outros pacientes com HIV e leucemia receberam o mesmo tratamento, mas não tiveram a mesma sorte. Alguns simplesmente não foram curados do HIV. Outros, como Eric Blue, um jovem soropositivo de Louisiana que corajosamente concordou em se submeter a um transplante de células-tronco — semelhante ao que Brown fez, mas, em seu caso, usando o sangue do cordão umbilical —, faleceram, razão pela qual a cura de Timothy Ray Brown mostrou-se irreproduzível em larga escala, e ainda lhe deixou algumas sequelas.

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Timothy Ray Brown

Não foi difícil identificá-lo no meio ao saguão da conferência: um homem magro e alto, que caminhava com os ombros contraídos e flexionava os joelhos com certa dificuldade. Olhei mais atentamente e não tive dúvidas: era Timothy Ray Brown. Os primeiros repórteres logo começaram a se aproximar. E não demorou para que todos os demais jornalistas, que naquela altura circundavam o Dr. Craig Spencer, sobrevivente do ebola, abandonassem o médico e viessem correndo em direção ao Paciente de Berlim.

Timothy era a verdadeira estrela do evento. O assedio era tanto que foi organizada uma sala em reservado, onde alinhou-se uma fila com os repórteres. Todos queriam uma entrevista exclusiva, mesmo que as perguntas fossem, em sua maioria, exatamente as mesmas. Timothy não reclamou. Repetia sua história incansavelmente e posava para as câmeras. Coloquei-me ao final da fila e, pouco mais de uma hora depois, chegou a minha vez.

Jovem Soropositivo — Quando eu fui diagnosticado positivo para o HIV, em 2010, sua história foi uma das primeiras que li a respeito do HIV…
Timothy Ray Brown — E isso te trouxe uma sensação de esperança?

JS — Sim.
TRB — Que bom!

JS — Você hoje tem 49 anos de idade, certo? E mora em Palm Springs, na Califórnia?
TRB — Sim, tenho quase 50 anos. Quase meio século de idade! Faço aniversário em 11 de março.

JS — Você está livre do vírus?
TRB — Sim.

JS — Quantos testes você fez para confirmar isso?
TRB — Muitos, muitos, muitos! Por algum tempo, morei em São Francisco e ia a um médico especializado em HIV, no San Francisco General Hospital, bastante conhecido: Dr. Steven Deeks. Depois, visitei o Dr. Jay Levy, da University of California, San Francisco (UCSF). Eles tiravam tanto sangue de mim que tiveram que checar as diretrizes da Food and Drug Administration (FDA) a respeito dos limites permitidos para retirada de sangue de um único paciente. Meu sangue foi levado do San Francisco General Hospital para o National Institutes of Health (NIH), onde fizeram testes muito precisos. E… essa história é engraçada: eu estava na International Aids Conference (IAS) em Washington, D.C., em 2012, e conheci um cientista de Rotterdam, que me disse:

“— Eu conheço você intimamente!”

Ao que eu respondi: “— Mas você me parece ser hetero…”

“— Sim, mas eu tenho 8 mil cópias do seu sangue no congelador do meu laboratório.”

HeLa

Meu sangue é igual ao… Você já ouvir falar das “células HeLa”? Foram descritas num livro biográfico publicado há alguns anos, chamado A Vida Imortal de Henrietta Lacks, a respeito de uma mulher que tinha câncer cervical. Seus médicos em Baltimore, nos Estados Unidos, retiraram parte de seu colo do útero. Então, eles perceberam que as células desse tecido, mesmo fora do corpo de Henrietta, multiplicavam-se tanto que foi possível dissecá-las e fazê-las multiplicar em outros lugares, permitindo que fossem usadas em pesquisa sobre câncer cervical no mundo todo! Meu sangue é mais ou menos assim também.

JS — Então, os cientistas conseguem replicar suas células? Será que vão fazer um outro Timothy Brown?
TRB — Uma réplica de mim seria ótimo! (Risos.) Talvez seja o que eles querem dizer quando falam que vão replicar a cura no futuro!

JS — Me lembro de assistir a uma declaração sua em que dizia que estava doando seu corpo à ciência. Por que você decidiu fazer isso?
TRB — Primeiro, eu queria de fato provar ao mundo que a minha cura é esterilizante, e não apenas funcional. Mas outra razão importante é porque eu queria que houvesse mais pesquisa, para que os cientistas pudessem encontrar uma cura para mais pessoas. Eu não acho que o método que me levou à cura é o melhor, porque foi muito arriscado e eu quase morri várias vezes, durante os diversos procedimentos.

JS — Doar seu corpo para que outros alcancem a cura é generoso da sua parte.
TRB — Obrigado. Sim, é verdade. Mas eu tenho um pouco de “culpa do sobrevivente”. O que quero dizer com isso é que eu não apenas sobrevivi ao HIV, que matou muitas pessoas — e isso me deixa muito triste —, enquanto eu estou vivo e, como se não bastasse, estou curado! Eu realmente não quero ser o único curado.

JS — Você pensa que existe alguma razão para ser o único curado?
TRB — Eu… Eu acho que sou apenas sortudo. Uma parte de mim quer acreditar que eu fui escolhido para isso, pelo fato de ser uma pessoa generosa. Mas no fundo eu não acho que isso é verdade. Acho que é por acaso que sou muito generoso e que a cura aconteceu à pessoa certa.

JS — Nas suas entrevistas aqui, antes de chegar a minha vez, escutei você dizer que é difícil ser o único curado do HIV. Por que você sente isso?
TRB — Porque existe muita pressão sobre mim. Eu andei por aí dando entrevistas como essas e acabei sentindo que precisava ser um certo tipo de pessoa. Hoje, me sinto mais livre: moro em Palm Springs e sinto que posso fazer o que eu quero fazer. No começo, eu impunha alguns limites a mim mesmo, a respeito do que eu poderia fazer, mas depois eu rejeitei esses limites.

JS — Nas entrevistas anteriores, você disse que não acreditou que estava curado de imediato, e que foi um processo acreditar na sua cura. É isso mesmo?
TRB — Sim, foi um processo. Eu não acreditei logo de cara. O Dr. Gero Hütter foi o principal médico que trabalhou no meu caso e que teve a ideia de fazer o procedimento que me levou à cura. Ele mandou um relatório do meu caso para o New England Journal of Medicine, mas o artigo foi rejeitado. Então, eu pensei que deveria haver um motivo para o artigo ter sido rejeitado. Pensei: “talvez eu não esteja curado!” Mas algum tempo depois eles finalmente aceitaram o artigo, que foi publicado.

JS — Você só acreditou na sua cura quando o artigo foi publicado?
TRB — Sim, exatamente.

JS — O que você sentiu quando percebeu que era a primeira pessoa curada do HIV, em toda a história da epidemia?
TRB — Eu fiquei feliz. E há uma certa quantidade de orgulho nisso. Porém, eu sou muito humilde e não gosto de expressar orgulho.

JS — Quando leio os comentários dos meus leitores no blog falando a respeito da possível cura, percebo que, na maioria deles, existe a sensação de que a cura os traria alívio. Você sentiu isso?
TRB — Sim. Senti uma quantidade enorme de alívio, por não ter que tomar nunca mais os medicamentos para o HIV. Você deve saber que parei de tomar os remédios no dia do meu transplante e, desde estão, nunca mais os tomei.

JS — Como é estar livre dos antirretrovirais?
TRB — É muito bom! (Sorrindo.)

JS — Você sofria com efeitos colaterais?
TRB — Eu tive alguns. Tomei Crixivan (Indinavir) e fiquei com a “Crix belly” (apelido para lipodistrofia abdominal causada pelo Crixivan) e lipoatrofia na face. Mas eu estava na Alemanha e lá eles têm um ótimo sistema de saúde: eu nunca paguei por nada. Nunca! Nem mesmo quando um cirurgião plástico retirou gordura da minha barriga e aplicou nas minhas bochechas. Foi tudo gratuito. Bastou o pedido médico indicando que era preciso fazer a cirurgia.

JS — Você disse aqui aos outros jornalistas que nunca sofreu com estigma.
TRB — Muito pouco. Berlim tem uma mente muito aberta. Na época do meu diagnóstico, eu trabalhava num café e contei para meus colegas de trabalho e para os meus chefes. Ninguém demonstrou qualquer estigma. Acho que esse é um problema mais comum nos Estados Unidos e em outro lugares.

JS — E hoje, você sofre algum tipo de estigma?
TRB — Não. Minha mãe é cristã, muito conservadora, e contou minha história para vários amigos dela. Mesmo eles têm se mostrado muito receptivos. Uma vez, fui a um encontro na igreja dela e fui muito bem recebido por todos.

JS — Será que eles acreditam que foi Deus quem te curou?
TRB — Sim. Até certo ponto, sim.

JS — Você paga algum preço pela cura?
TRB — Quero que meu corpo volte a funcionar tal como funcionava antes de tudo isso começar. Antes, eu conseguia patinar no gelo, patinar com rodinhas, até mesmo andando de costas. Hoje, se subo em cima de qualquer tipo de patins, eu caio. Mas ainda quero conseguir patinar novamente. Desde que fui curado do HIV ainda não tentei, mas também quero voltar esquiar — esse era meu esporte preferido.

JS — Além de não ter que tomar mais os antirretrovirais, quais são os benefícios de ter sido curado do HIV?
TRB — Essa é uma boa pergunta. (Pausa.) Poder ser uma voz que traz esperança às pessoas.

JS — Atualmente você toma algum tipo de medicamento diário?
TRB — Eu tenho problemas com diarreia. Então, tenho que tomar pílulas antidiarreicas.

JS — Você ainda faz algum acompanhamento médico da sua saúde?
TRB — Faço, a cada seis meses. No último exame, a contagem do meu CD4 estava em 1.200. E a carga viral, claro, nada — mesmo com os testes precisos, de menos de 20 cópias. Aliás, no que diz respeito ao tratamento como prevenção para quem tem HIV, li que abaixo de 100 cópias é considerado indetectável e, assim, é impossível de transmitir o vírus a outras pessoas.

JS — O que você pensa a respeito das novas abordagens de prevenção ao HIV, como: tratamento como prevenção (TasP), profilaxia pré-exposição (PrEP) e profilaxia pós-exposição (PEP)?
TRB — Acho muito positivo. Acho que qualquer coisa que previna mais pessoas de contrair o HIV é importante. Os números de novas infecções precisam cair. Por isso, acho importante que as pessoas façam o teste, porque muitas das novas infecções vêm de pessoas que não sabem que são soropositivas e fazem sexo desprotegido com outras pessoas. E acho que a PrEP pode certamente ser considerada como sexo seguro.

JS — Você considera o tratamento como prevenção (TasP) como sexo seguro?
TRB — Sim, definitivamente. Quisera eu saber disso no passado! As coisas teriam sido muito mais fáceis. (Suspiro.)

JS — Você se lembra do dia em que recebeu o diagnóstico positivo para o HIV?
TRB — Era um dia cheio: eu estava terminando a inscrição em um programa para poder estudar na Alemanha. Ir buscar o resultado do teste na clínica atrapalhou tudo! Em geral, eu não processo as coisas no coração, e sim na cabeça. E, mentalmente, foi difícil. Mas decidi que ia continuar a fazer o que eu estava fazendo: estudar na Alemanha, ir à universidade e seguir com a minha vida. E fiz isso, mesmo depois do parceiro que sugeriu que eu fizesse o teste de HIV — pois ele tinha testado positivo — dizer para mim: “Você sabe que temos só mais dois anos de vida, não sabe?” Quando ele disse isso, eu fiquei assustado, fiquei chocado! Mas respondi: “Ok, mas mesmo assim eu vou continuar a seguir os meus planos.”

Por sorte, os inibidores de protease foram lançados em 1996, e comecei a tomá-los. Então, o número de alternativas de medicamentos antirretrovirais cresceu exponencialmente. Depois, surgiu o teste de carga viral e descobri que eu estava indetectável — eu não tinha vírus no meu sangue. Só vim a saber mais tarde que, se não estivesse indetectável, os médicos não teriam feito o procedimento que me curou e nem permitido que eu interrompesse o tratamento antirretroviral antes do transplante de medula.

Aliás, essa história é engraçada: meu parceiro àquela época, Michel, não queria que eu tomasse os antirretrovirais durante a recuperação da cirurgia. Ele achava que isso poderia prejudicar o crescimento das células-tronco no meu corpo — o que hoje eu sei que não é verdade. Mas, naquela altura, eu não sabia, e os médicos me apresentaram o protocolo que deveria ser seguido nos dias seguintes à cirurgia, e incluía manter os antirretrovirais. Então, eu disse aos médicos o que o meu parceiro pensava a respeito disso e disse a eles que eu não faria o transplante se tivesse que tomar os antirretrovirais. Isso fez com que o Dr. Hütter tivesse uma reunião emergencial com o time de médicos e, no dia seguinte, trouxe um novo protocolo, dizendo que eu poderia interromper os antirretrovirais. Ou seja: foi tudo graças ao meu parceiro, Michel. Se eu tivesse continuado com a medicação, por muito, muito tempo ninguém saberia que eu não tinha mais HIV em meu organismo. Então, provavelmente foi bom que aconteceu dessa forma.

JS — Você tem uma fundação em prol da cura do HIV. Então, presumo que você acompanhe de perto os estudos a respeito da cura. Qual você acha que é hoje a abordagem mais promissora, que vai nos trazer a cura?
TRB — Eu penso que a abordagem da Sangamo é a mais próxima da cura. Mas talvez eu esteja sendo orgulhoso, pois eles usam um método para remover o CCR5, que é a razão pela qual eu estou curado — embora ainda haja muito debate sobre o que de fato me levou à cura. Você sabia que eu sou heterozigoto para o CCR5? Isso quer dizer que ou meu pai ou minha mãe é imune ao HIV. Eu não sei qual deles, também não insisti que minha mãe fizesse o teste e nunca conheci meu pai. Mas é possível que a minha cura tenha a ver com a minha genética.

JS — Você acha podemos ter esperança quanto à cura?
TRB — Sim. Meu caso é uma prova de conceito de que o HIV pode ser curado e que vai ser curável. Espero que isso aconteça em meu tempo de vida.

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“Eu não vou ser o único curado” — Timothy Ray Brown

Timothy deu então mais um pequeno gole de sua garrafa d’água, algo que fizera por diversas ao longo da entrevista — e seria natural mesmo que o fizesse, afinal, há horas ele era o único que ali falava! Só comigo, foram 25 minutos. Ainda assim, esse último gole fez parecer que ele bebia água demais, mais do que uma pessoa que concedeu tanto tempo de entrevistas precisaria. No inverno úmido de Lisboa, o ar tampouco estava seco.

Era como se ele estivesse muito cansado e fosse um esforço tremendo estar ali, embora muito bem disfarçado. Dito isso, me ocorreu que o jeito de falar de Timothy, sempre pausando entre cada frase, cada raciocínio e cada palavra, algumas vezes confuso, talvez não fosse apenas sequela do intenso tratamento que o levou à cura e nem somente resultado do acidente médico que lhe deixou uma bolha de ar dentro do cérebro. Naquele momento, me pareceu que era sua saúde que estava mesmo frágil. Algo irrecuperável, como o preço da batalha que um herói experimenta, antes de retornar com a vitória.

Timothy deitou a garrafa na mesa e levantamos das poltronas — movimento que ele fez cuidadosa e lentamente —, antes de apertarmos as mãos. Mas nosso cumprimento de despedida foi interrompido pela organizadora do congresso, que, de supetão, adentrou na sala. “Ele está a dar entrevistas até agora?!”, exaltou a senhora, em claro tom de preocupação. Em seguida, os dois homens de terno e gravata que a acompanhavam, vestindo crachás da organização do evento, abriram as portas para o famoso Paciente de Berlim, escoltando-o para o palco do auditório onde em breve ele faria seu discurso. No caminho, algumas últimas e breves interrupções para fotos, de pessoas ali presentes e dos repórteres retardatários. Timothy concordava, sempre com o mesmo sorriso no rosto.

Seguindo a pequena comitiva que formava-se atrás do Paciente de Berlim, fomos levados ao grande auditório, que estava todo e completamente lotado. Sentamo-nos na primeira fileira e, depois de algumas apresentações e discursos dos outros que estavam no palco, chegou a vez de Timothy Ray Brown. Fez-se silêncio. Então, ele se dirigiu ao púlpito, sacou os óculos pretos de um bolso do paletó e, doutro, tirou um papel com anotações. Antes de começar lê-lo, preveniu a plateia de que era homossexual e pediu desculpas antecipadamente, se porventura qualquer coisa que viesse a dizer pudesse a ofendê-los.

“Gostaria de dizer que é uma honra para mim estar aqui hoje, na conferência portuguesa de doenças infecciosas. Pouca gente sabe que a identificação do vírus HIV-2, publicada em 1986, foi resultado de uma estreita colaboração entre pesquisadores portugueses, daqui de Lisboa, com pesquisadores franceses do Instituto Pasteur. Mas eu não quero reconhecer apenas o trabalho deles. Quero também reconhecer, em especial, todos aqueles que estão hoje na linha de frente da pandemia do HIV/aids.

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Desde que assumi publicamente que sou o Paciente de Berlim, costumava preferir ler meu discurso, pois achava que ficaria petrificado diante da plateia, estragar tudo e me esquecer de algo importante. Depois, decidi memorizar o discurso. Contudo, hoje estou diante de outro desafio. Chama-se: ‘estou tão apaixonado por Lisboa que não consigo falar!’

Esta é a segunda vez que eu tenho o prazer de visitar Lisboa. A primeira vez foi quando eu tinha 24 anos de idade. Eu era um homem gay, orgulhoso e assumido. Minha companheira de viagem conheceu um rapaz, e nossos planos de ficar aqui por apenas alguns dias se transformaram em uma semana. Ah, o amor! Então, acabei eu por também conhecer um rapaz bonitão. Eu amo Lisboa!”

O Paciente de Berlim prosseguiu contando que, em 2014, a CNN teria dito que esta é a cidade mais legal da Europa. E eu compreendi perfeitamente o que ele queria dizer: não é difícil apaixonar-se por Lisboa, tampouco encontrar pessoas caminhando por suas ruas que sentem exatamente dessa mesma forma. Cheguei a conhecer um homem que havia trocado um bom emprego em sua cidade natal para trabalhar com telemarketing na capital portuguesa — e o fez, dizia ele, por pura paixão por Lisboa.

“— Essa cidade tem esse poder, não tem?”, me disse Timothy, alguns dias depois do congresso, quando brindávamos com uma cerveja, sentados num bar rebuscado de art déco, que ocupa todo um andar de um dos pequenos edifícios do bairro do Chiado. “Eu realmente amo essa cidade”, repetiu ele, já sem qualquer resquício da aparência de fraqueza que tanto sobressaía no dia anterior.

É possível que seu visível cansaço não fosse nada além de puro jet lag, aquela estafa tão comum depois de voos longos, especialmente os que atravessam demasiados fusos horários. Algo que eu mesmo experimentara na primeira manhã do congresso. O fato é que, fora daquele ambiente, o Paciente de Berlim parecia muito mais bem disposto. Sua fala fluía muito mais facilmente e seu modo de andar já não parecia ser sequela de um procedimento tão dramático.

“— Mas eu gostaria de conhecer o Brasil, também. Sabe… aquele rapaz que conheci na primeira vez em que vim para Lisboa era um brasileiro, do Rio de Janeiro. Me lembro bem dele!”, me confidenciou Timothy. “Mas acabamos perdendo contato. Voltei para Berlim, onde fiquei até depois do transplante. E nunca mais soube desse brasileiro.”

Tim, o homem que o acompanhava desde o congresso, voltou à mesa, trazendo-nos uma segunda rodada de cervejas.

“— E vocês?”, perguntei, “onde se conheceram?”

Os dois deram as mãos, e se entreolharam, carinhosamente.

“— Pela internet, num aplicativo de relacionamento chamado Scruff”, respondeu Tim, que vive com HIV desde 1989. “Eu o reconheci pelas fotos. Disse que queria conhecê-lo. Então, acabamos ficando juntos.”

Indaguei se Timothy era reconhecido nas ruas. Encostado no muro da parte de fora do bar, entre uma tragadela e outra de seu cigarro — e sob olhar de reprovação de seu parceiro —, o Paciente de Berlim me disse que não.

“— Por algum tempo, pensei que as pessoas estavam interessadas na minha história porque sou uma aberração, resultado de um experimento científico que funcionou. Porém, pessoas do mundo inteiro me dizem que a minha história é uma história de esperança.”

“— Você fala bastante sobre esperança”, disse eu, pouco antes de nos despedirmos, já depois de horas a conversar durante o jantar, na saída do restaurante para o qual fomos em sequência ao bar.

Foi quando Timothy parou por um instante. Ali, na porta do restaurante, vestiu vagarosamente seu casaco, como se refletisse profundamente sobre o que acabara de escutar. Em seguida, virou-se para mim. Tinha o olhar de alguém ávido por uma opinião sincera. Então, perguntou, sério:

“— Jovem, você acha que é falsa esperança?”

Me lembro de sentir um leve frio na espinha. Percebia ali que o próprio Paciente de Berlim, o único homem do mundo curado do HIV — e, por isso, a mais alta prova de que a cura para todos os soropositivos é uma possibilidade real —, tinha lá uma discreta dúvida. Discreta, sim, mas havia. Se não era uma dúvida, no mínimo era uma leve hesitação, suficiente para por em cheque todo meu próprio sentimento de esperança, nutrida desde o meu diagnóstico, em outubro de 2010.

Contudo, o frio que senti na espinha não aumentou, não cresceu em nada. Tampouco se transformou em medo. O que se deu foi que, naquele exato instante, me dei conta de que estava diante de um homem como qualquer outro, com seus medos e anseios, assim como todos nós. Então, a cura me pareceu ainda mais próxima. Afinal, se ela foi possível para alguém tão semelhante, tão comum e tão humano, pensei, ela certamente será possível para todos nós, em algum dia que não deve tardar. Foi com isso em mente, que respondi:

“— Não. Não acho que é falsa esperança. Acho que veremos a cura em nosso tempo de vida.”

Timothy sorriu, me deu um forte abraço, um beijo na bochecha e disse:

“— Que bom! Eu acho isso também!”

De fato, a cura não vem de um único homem e, talvez exatamente por isso, o mesmo se passa com a esperança. É como se fosse preciso que a troquemos uns com os outros, espalhando-a entre as pessoas que mais precisam dela. No fim de seu discurso, ainda no palco das 10as Jornadas de Actualização em Doenças Infecciosas, Timothy não poderia ter sido mais preciso:

“Juntos, podemos transformar esperança em ação — a qual, então, vai nos levar à uma cura. Mas, temos que trabalhar em conjunto. Eu aprendi que temos uma escolha. Você tem uma escolha. E é muito inspirador saber que vocês, aqui, escolheram continuar a lutar contra esta doença, assim como no início da epidemia, mais de 30 anos atrás.

Meu nome é Timothy Ray Brown — e costumavam me chamar de o ‘Paciente de Berlim’. Eu prometo a vocês aqui, hoje, que vou continuar a dedicar o meu corpo, minha mente e minha alma para encontrar uma cura para o HIV/aids. E eu não vou te decepcionar.”


Sangamo

A Sangamo BioSciences Inc., líder em edição terapêutica de genoma, anunciou a divulgação dos dados da Fase 2 de dois estudos clínicos da companhia que estão curso, (coorte 3* SB-728-1101 e SB-728-MR-1401) de SB-728-T, que estão sendo desenvolvidos para o controle funcional do HIV/aids. Os dados comparativos preliminares sugerem que a aplicação adenoviral de nucleases de dedo de zinco (ZFNs) em células T pode ter efeito imuno-estimulador único, para o controle da infecção aguda e, mais importante, para a redução do reservatório de HIV.

“Os dados preliminares da Fase 2 sugerem superioridade do produto SB-728-T, o qual foi aplicado às células CD4 e CD8 através de adenovírus, administrado em dois dos três indivíduos tratados inicialmente e fora de terapia antirretroviral há mais de um ano”, afirmou o Dr. Dale Ando, vice-presidente de desenvolvimento terapêutico e diretor médico oficial da Sangamo. “O adenovírus utilizado para entregar os ZFNs de modificação de CCR5 em células-T pode atuar como um ‘adjuvante’, proporcionando estimulação imunológica adicional, além do pré-condicionamento oferecido pelo medicamento Cytoxan (ciclofosfamida), e aumentando a expansão das células CD8, uma vez que são infundidas de volta para o indivíduo. Esta expansão pode aumentar a probabilidade de controle da carga viral, mesmo na ausência da terapia antirretroviral, particularmente em indivíduos infectados pelo HIV que apresentam apenas um repertório limitado de atividade anti-HIV.”

“A proporção de indivíduos tratados que estabeleceram controle da carga viral é impressionante e pode refletir a reprogramação do sistema imunológico.”

“A proporção de indivíduos tratados na coorte 3* com adenovírus modificado que responderam e estabeleceram controle da carga viral mesmo na ausência de terapia antirretroviral é muito impressionante e pode refletir a reprogramação do sistema imunológico”, afirmou o codiretor Pierre Rafick Sekaly, Ph.D.,da CHAR Proteomic e Systems Biology Core do Departamento de Patologia da Case Western Reserve University. “Estes dados sugerem que a Sangamo desenvolveu um produto que pode potencialmente proteger o sistema imunológico, restaurando a homeostase das células T e a função das células T CD4, permitindo assim o controle imunológico durável do HIV pelas células T CD8.”

“A infusão de CCR5 modificado levou à restauração da homeostase de células T, reduzindo o reservatório de HIV ao longo do tempo.”

“A observação do controle funcional em alguns indivíduos da coorte 3* complementa a observação da redução significativa do reservatório de HIV na coorte de não-respondedores imunológicos (estudo SB-728-0902). Neste estudo, a infusão de CCR5 modificado em células T levou à restauração da homeostase de células T e a um subconjunto de células T de memória estaminais resistentes ao HIV, que foram efetivamente diluídas, reduzindo o reservatório de HIV ao longo do tempo”, comentou adiante o Dr. Sekaly.

Os dados demonstram que o SB-728-T produzido usando o RNA mensageiro (mRNA) e a entrega adenoviral de ZFNs para modificar o CCR5 das células T CD4 e CD8 foi seguro e bem tolerado, seguindo um regime Cytoxan. O produto que usa mRNA apresentou maior acumulação de células T CD4, CD8 e de células com CCR5 modificado, em três doses comparadas com 2 doses repetidas, com células modificadas persistindo na circulação. No entanto, os dados preliminares sugerem que a entrega adenoviral pode aumentar a expansão de células CD8 em comparação com a entrega do mRNA. Além disso, uma proporção mais elevada de indivíduos infectados com HIV tratados com o SB-728-T adenoviral alcançaram o controle durável da carga viral durante a interrupção de tratamento antirretroviral, do que aqueles tratados com um produto gerado utilizando entrega de mRNA ou a entrega adenoviral apenas de células CD4. Ambos os métodos de entrega alcançaram níveis semelhantes de CCR5 modificado em células T.

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Os dados preliminares destes dois estudos de Fase 2 foram apresentados pelo Dr. Ando no 7º Workshop Internacional sobre Persistência do HIV Durante a Terapia, considerada a oficina de referência sobre reservatórios de HIV e estratégias de erradicação, que aconteceu em Miami, Flórida, entre 8 a 11 de dezembro de 2015. As análises que exploram o potencial do mecanismo de ação do SB-728-T na redução do reservatório de HIV em pacientes soropositivos não-respondedores imunológicos foram resumidas em uma apresentação feita pelo Dr. Sekaly, intitulada “A Resposta Antiinflamatória e a Cura do HIV”.

Estudos anteriores da Sangamo sobre o ZFP Therapeutic®, produzido usando a entrega adenoviral de ZFNs, utilizaram um produto de SB-728-T retirado de células CD8 e aplicado em células T CD4. Relatórios publicados anteriormente sugeriam que os indivíduos que controlam naturalmente a infecção pelo HIV, os chamados “controladores de elite”, ativam suas células CD8 com baixa expressão de CCR5. Por esta razão, o SB-728-T, avaliado em ambos os estudos descritos nesta apresentação, foi fabricado de forma a conter ambas células T CD4 e CD8 modificadas com ZFNs.

Os estudos compararam dois grupos de pacientes que receberam um tratamento de pré-condicionamento com Cytoxan e doses semelhantes de CD4 e células T CD8 modificadas através de ZFNs para interromper a expressão de CCR5, um co-receptor essencial para a entrada do HIV. Um grupo de indivíduos (coorte 3* SB-728-1101) recebeu uma única dose de células que foram modificadas utilizando ZFNs entregues numa formulação adenoviral, enquanto o segundo grupo (SB-728-MR-1401, n=8) recebeu uma dose equivalente total de células modificadas, distribuídas por dois ou três tratamentos, que tinham sido fabricadas utilizando eletroporação de ZFNs entregue com mRNA. Na coorte 3* foram tratadas quatro pessoas (de um total previsto de oito indivíduos) e três indivíduos completaram o protocolo de 16 semanas com interrupção de tratamento. Ambos os métodos geraram níveis semelhantes de CCR5 em decorrência de ZFNs e ambos os tratamentos se mostraram seguros e bem tolerados. O Cytoxan é um medicamento que é utilizado para reduzir transitoriamente o número de células T no corpo, as quais, em seguida à suspensão do uso do fármaco, repovoam rapidamente — e é neste ambiente de “crescimento” que o SB-728-T é infundido.

“A aplicação adenoviral de ZFNs em células T pode ter efeito imuno-estimulador único para o controle da infecção aguda e para a redução do reservatório de HIV.”

“Já demonstramos anteriormente que a entrega de ZFNs para ambas as células T e células estaminais hematopoiéticas usando mRNA e eletroporação resulta em altos níveis de edição de genoma em escala clínica e continuamos a usar esse método para todos as outras aplicações ex vivo”, afirmou Geoff Nichol, vice-presidente executivo de pesquisa e desenvolvimento da Sangamo. “A aplicação adenoviral de ZFNs em células T pode ter efeito imuno-estimulador único para o controle da infecção aguda e, baseado em estudos anteriores, para a redução do reservatório de HIV. Estamos ansiosos para receber dados adicionais de mais cinco indivíduos da coorte 3* em 2016.”

Resumo dos estudos clínicos

Sobre a coorte 3* do SB-728-1101: O SB-728-1101 é um estudo aberto e multicêntrico, projetado principalmente para avaliar a segurança e tolerabilidade do SB-728-T administrado após pré-condicionamento com ciclofosfamida (Cytoxan), sobre o enxerto, carga viral e contagem total de células T no sangue periférico. Os indivíduos da coorte 3* do estudo foram tratados com uma preparação de um máximo de 40 bilhões de células T CD4 e CD8 modificadas com ZFNs. O estudo utiliza um vetor adenoviral para aplicar os ZFNs em células T isoladas. Quatro semanas após a última infusão de SB-728-T, os indivíduos com contagens de CD4 ≥ 500 células/mm³ são submetidos a 16 semanas de interrupção de tratamento antirretroviral. A terapia antirretroviral é reiniciada em indivíduos cuja contagem de células T CD4 cair e/ou naqueles em que a quantidade de RNA do HIV aumenta para certos níveis pré-definidos. Ao final da interrupção de tratamento, indivíduos com uma carga viral detectável sustentada ou diminuição do número de células T CD4 são restabelecidos ao tratamento antirretroviral. Foram selecionados até oito indivíduos para participar do estudo.

Sobre o SB-728-mR-1401: O SB-728-mR-1401 é um estudo aberto e multicêntrico projetado principalmente para avaliar a segurança, tolerabilidade e os efeitos de doses repetidas de SB-728-T, contendo ambas as células CD4 e CD8 após administração de ciclofosfamida para pré-condicionamento, sobre o enxerto, carga viral e contagem total de CD4 e CD8 no sangue periférico. O estudo usou um novo processo de fabricação, usando eletroporação de mRNA que codifica as ZFNs, em vez de um vetor adenoviral, para entregar os ZFNs em células T isoladas. Este processo permite a repetição da administração do produto. Até oito indivíduos foram inscritos em dois grupos. Cada indivíduo recebeu um total de até 40 bilhões de células T modificadas com ZFNs. O primeiro grupo recebeu esta dose em duas infusões de doses iguais de SB-728mR-T, com 14 dias de intervalo após a administração de 1g de ciclofosfamida para pré-condicionamento, e dois dias antes da primeira infusão de SB-728mR-T. O segundo grupo recebeu três infusões de doses iguais de células. Acredita-se que dividir a dose total de células e a administrar sequencialmente dessa maneira pode maximizar o enxerto total de células. Quatro semanas após a última perfusão de SB-728-MR, os indivíduos com contagens de CD4 ≥ 500 células/mm³ foram submetidos a 16 semanas de interrupção de tratamento antirretroviral. A terapia antirretroviral é reiniciada em indivíduos cuja contagem de células T CD4 cair e/ou naqueles em que a quantidade de RNA do HIV aumenta para certos níveis pré-definidos. Ao final da interrupção de tratamento, indivíduos com uma carga viral detectável sustentada ou diminuição do número de células T CD4 são restabelecidos ao tratamento antirretroviral.

Sobre o SB-728-T: O SB-728-T é um medicamento da Sangamo, gerado pela modificação de gene mediada por ZFNs, que codificam o receptor de CCR5 nas próprias células-T de um paciente. A modificação de ZFNs interrompe a expressão do referido co-receptor, essencial para a entrada do HIV, tornando, assim, as células resistentes à infecção pelo HIV. A abordagem baseia-se na observação de que uma mutação de ocorrência natural no gene CCR5, chamada CCR5 delta-32, fornece proteção contra a infecção pelo HIV. Indivíduos nos quais ambas as cópias do gene CCR5 transportam a mutação delta-32 não são, geralmente, susceptíveis a mais comum a cepa de HIV.

Sobre a Sangamo: A Sangamo BioSciences Inc. está focada em Engineering Genetic CuresTM, que é a engenharia genética para a cura de doenças infecciosas monogênicas, implementando o uso de sua proteína de ligação de DNA no genoma, para edição terapêutica e regulação gênica. A companhia possui um programa clínico de Fase 2 para avaliar a segurança e eficácia do ZFP Therapeutics® para o tratamento de HIV/aids (SB-728). Outros programas terapêuticos da Sangamo estão focados em doenças monogênicas e raras. A empresa formou uma parceria estratégica com a Biogen Inc. para hemoglobinopatias, como anemia falciforme e talassemia beta, e com a Shire International GmbH para desenvolver terapias para a doença de Huntington. Também estabeleceu parcerias estratégicas com empresas para aplicações não terapêuticas de sua tecnologia, incluindo a Dow AgroSciences e Sigma-Aldrich Corporation.

Em 11 de dezembro de 2015 pela assessoria de imprensa da Sangamo. Este comunicado de imprensa pode conter declarações prospectivas baseadas nas atuais expectativas da Sangamo. Essas declarações prospectivas incluem, sem limitação, as referências relacionadas com a pesquisa e desenvolvimento de novas aplicações terapêuticas de tecnologias da Sangamo para o tratamento de HIV/aids, incluindo uma cura funcional potencial para HIV/aids. Os resultados reais podem diferir materialmente destas declarações prospectivas devido a uma série de fatores, incluindo incertezas relativas ao início e à conclusão dos estágios dos estudos clínicos, os quais irão validar e apoiar a tolerabilidade e eficácia destes medicamentos, os desafios tecnológicos e a capacidade da Sangamo para desenvolver produtos comercialmente viáveis. A Sangamo não assume qualquer obrigação de atualizar as informações prospectivas contidas neste comunicado de imprensa.