Cientistas do Centro de Pesquisa do Câncer no Fred Hutchinson conseguiram reduzir o tamanho do reservatório de HIV, depois de transplantar células-tronco sanguíneas editadas geneticamente para resistir à infecção pelo HIV. O estudo foi publicado na revista PLOS Pathogens. Presume-se que reduzir ou eliminar os reservatórios persistentes seja um passo fundamental para curar o HIV — ou, pelo menos, para usar um termo emprestado do câncer, conduzir o vírus à remissão, para que os medicamentos antirretrovirais diários não sejam mais necessários.

Dr. Chris Peterson

“O número de células infectadas de forma latente, que chamamos de reservatório viral, foi reduzido”, disseram o Dr. Chris Peterson, principal cientista autor do estudo e parte da equipe do laboratório de transplante de células-tronco e, também, Dr. Hans-Peter Kiem, especialista em terapia genética e autor sênior do estudo. “Pegamos amostras de diferentes tecidos e medimos o RNA e o DNA virais. Ambos se mostraram significativamente menores em animais transplantados em relação aos controles”.

4% do total de glóbulos brancos do sangue foram editados, o que ainda não foi o suficiente para induzir a remissão, segundo Peterson. O próximo passo será ajustar as técnicas de edição de modo que mais células sejam editadas e, depois, se multipliquem, aumentando a porcentagem e indo mais fundo no reservatório.

Acredita-se que encolher o reservatório seja fundamental, porque o HIV se integra ao DNA de algumas das células mais duradouras do corpo, aquelas que vivem mais tempo, onde este entra em estado de dormência, podendo acordar a qualquer momento de interrupção do tratamento antirretroviral e, assim, produzir novos vírus. Inicialmente, os cientistas pensavam que os coquetéis de medicamentos antirretrovirais, que em 1996 transformaram o HIV, antes uma sentença de morte, em uma doença crônica, curariam o HIV se fossem tomados por tempo suficiente. Infelizmente, não foi isso o que aconteceu. Sozinhos, os antirretrovirais não são capazes de limpar os reservatórios virais. Ao interromper a medicação diária, o HIV pode voltar em menos de duas semanas.

Outras equipes de pesquisa vêm publicando resultados que mostram algumas reduções de reservatórios em estudos com animais: o Dr. Louis Picker e seus colegas do Instituto de Vacinas e Terapia Genética da Oregon Health & Science University, usando uma vacina; Dr. Dan Barouch e sua equipe no Centro de Virologia e Pesquisa de Vacinas no Beth Israel Deaconess Medical Center-Harvard Medical School, usando uma droga que “chuta” as células dormentes para fora do reservatório com um poderoso anticorpo; e o Dr. Mirko Paiardini e seus colegas da Emory University, que reduziram a inflamação como um meio de permitir que o sistema imunológico combata melhor o vírus.

Peterson usou uma técnica de edição genética apelidada de “dedo de zinco” ou “nuclease do dedo de zinco” para interromper um receptor usado como um portal pela maioria das cepas de HIV (neste caso, assim como em outros estudos com animais, um híbrido de HIV e sua versão símia: o SHIV). As células-tronco modificadas foram então devolvidas para repovoar o sistema imunológico, no que é conhecido como um transplante autólogo, usando as células-tronco do próprio paciente em vez de um doador.

No passado, Peterson havia mostrado que as células editadas por transplante autólogo eram seguras e se multiplicariam em animais saudáveis ​​e não infectados, uma descoberta pela qual ele foi agraciado pela International AIDS Society e pela Agência Nacional Francesa para Pesquisa em Aids com o Prêmio Jovem Pesquisador, em 2015.

O trabalho de Peterson faz parte do projeto defeatHIV sediado no Fred Hutchinson, um consórcio liderado por Kiem e pelo virologista Keith Jerome, financiado, em 2011 e 2016, pelos Institutos Nacionais de Saúde americano. Na primeira rodada de financiamento, o  defeatHIV se concentrou no transplante autólogo usando células-tronco geneticamente modificadas como uma maneira mais segura e escalável de curar o HIV, com base no único caso conhecido de cura pelo HIV até hoje: Timothy Ray Brown — com quem eu conversei durante um congresso em Lisboa.

Timothy Ray Brown
Timothy Ray Brown

Timothy Ray Brown foi por muito tempo conhecido apenas como o “Paciente de Berlim”, o único homem no mundo até hoje considerado curado do vírus da aids.

Timothy foi diagnosticado positivo para o HIV em 1995, um ano antes do surgimento do coquetel antirretroviral, quando ainda vivia em Berlim, na Alemanha. Em 2006, foi diagnosticado com outra doença, em nada relacionada com o HIV: leucemia mielóide aguda, enquanto ainda morava em Berlim. Seu médico hematologista, Dr. Gero Hütter, colocou-o em quimioterapia logo no dia seguinte. Timothy desenvolveu pneumonia e teve de interromper a quimio em decorrência de sepse, uma reação inflamatória do organismo que pode levar à morte. Foram colocados tubos em seu coração.

Apesar de tudo isso, Timothy sobreviveu, e o câncer parecia estar em remissão — pelo menos, até 2007, quando ele foi novamente diagnosticado com leucemia. As novas tentativas de quimioterapia não foram bem sucedidas e um transplante de medula óssea se mostrou a última e viável opção. O Dr. Gero Hütter teve então uma ideia inovadora: procurar, dentre os doadores compatíveis, algum que fosse portador de uma mutação genética chamada CCR5delta32, comum em apenas 1% da população europeia. A principal característica daqueles que são homozigotos — isto é, quando os alelos que se aglomeram e codificam uma determinada característica genética são iguais — é que suas células CD4 do sistema imune, as mais afetadas pelo HIV, não possuem o conector CCR5, a principal porta de entrada usada pela grande maioria das cepas do vírus da aids para estabelecer a infecção. Sem esse conector, o vírus não consegue entrar nas células, e as pessoas com essa mutação acabam por ser naturalmente imunes ao HIV. A ideia do Dr. Gero era a de que o transplante de medula óssea com um doador que possuísse essa característica não só curasse a leucemia de Timothy, mas também o tornasse imune ao HIV. Por sorte, esse doador foi encontrado. E, três meses depois do procedimento, já não havia mais qualquer sinal do vírus no organismo do Paciente de Berlim.

Receptor CCR5

Porém, o mesmo não poderia ser dito sobre sua leucemia, que retornou em 2008 — depois de meses de extensos testes para que pudessem confirmar a veracidade de sua cura para o HIV. Nestes testes, examinaram seu cérebro, linfonodos, intestino, coluna vertebral e “qualquer lugar que pudessem pensar em enfiar uma agulha para retirar sangue ou tecido”, contou Brown, mais tarde naquele mesmo dia. No meio de tantos exames, os médicos acidentalmente deixam uma bolha de ar em seu cérebro, deixando-o completamente paralisado e delirando. Timothy perdeu a visão, teve que reaprender a andar e a falar. Por um ano, entrou e saiu do hospital diversas vezes.

Quando as complicações foram controladas, o mesmo doador de células-tronco voou novamente até Berlim, e o transplante de medula óssea foi repetido. “Graças a Deus, eu tive um doador muito generoso”, contou Brown, que foi curado da leucemia e, até hoje, nove anos depois do procedimento, continua sem qualquer sinal do HIV em seu organismo. Timothy viria a aprender só depois, em uma conferência sobre terapia genética em St. Louis, na Washington University, que sua chance de sobrevivência beirou os 5%.

Os pesquisadores têm certeza de que as células resistentes ao HIV do doador desempenharam um papel na cura de Timothy. Em pelo menos outros dois casos, pessoas com câncer e HIV que se submeteram a transplantes sem doadores resistentes ao HIV recaíram depois de ficar sem HIV por meses. Entretanto, eles têm menos certeza sobre o papel desempenhado pelo resto do processo de transplante. Por fim, restam dúvidas sobre o “condicionamento” intensivo pré-transplante de Timothy, um regime de quimioterapia e radiação que destrói o sistema imunológico para dar espaço às células transplantadas, e a doença do enxerto contra o hospedeiro que ele desenvolveu após o segundo transplante.

“Mesmo para um paciente com câncer, ele passou por um tratamento extraordinariamente intensivo, com dois transplantes e a quimioterapia”, disse Peterson. “Ele passou por muita coisa.” O objetivo do defeatHIV é não colocar ninguém que seja saudável através de um tratamento tão duro, algo que o próprio Timothy reconhece como impossível.

Embora seja necessário algum condicionamento para criar espaço para o crescimento de novas células-tronco, Peterson está usando para isso uma maneira muito menos agressiva. Além disso, o transplante autólogo evita a doença potencialmente letal do enxerto contra o hospedeiro, que pode surgir quando um sistema imunológico do doador vê e ataca seu novo hospedeiro como sendo estrangeiro.

Por outro lado, diminuir esse risco letal pode representar diminuição nas chances de sucesso na cura do HIV. Afinal, sabe-se que se sabe que, no caso da leucemia, durante a doença do enxerto contra o hospedeiro as células do sistema imunológico do doador atacam e matam células de leucemia não atacadas pela quimioterapia ou pela radiação. Por essa razão, Peterson e outros pesquisadores acreditam que um segundo passo, para além de tornar as células-tronco resistentes ao HIV, pode ser necessário.

Próximos passos

Em um estudo publicado em dezembro, também no PLOS Pathogens, Peterson e colaboradores da Universidade da Califórnia em Los Angeles modificaram células-tronco adicionando um receptor de antígeno quimérico, ou CAR, programado para matar células infectadas pelo HIV, num processo semelhante a um tipo de terapia genética que está sendo testada contra o câncer.

A maioria das terapias contra o câncer ainda experimentais reprograma geneticamente as células T de um paciente. Os pesquisadores da cura do HIV no Fred Hutchinson estão trabalhando para reprogramar as células-tronco que dão origem às células T.

Por que células-tronco? “Uma breve longa história: elas vão persistir durante a vida do indivíduo”, explicou Peterson. No estudo publicado em dezembro, os pesquisadores notaram que as células-tronco pareciam produzir células T anti-HIV sempre que necessário. “O interessante é que podemos ver que as células CAR vêm e vão enquanto o vírus vem e vai”, disse ele. “Quando colocamos os animais em terapia antirretroviral, as células CAR diminuem. Quando os tiramos, elas voltam. Elas agem como sentinelas, indo dormir e acordando de volta sempre que necessário.”

Idealmente, o tratamento combinaria as modificações do gene CCR5 e células CAR. “Acreditamos que, ao permitir que uma célula editada sem CCR5 e resistente a infecções  procure células infectadas usando uma molécula CAR, podemos melhorar ainda mais a capacidade de reduzir ou eliminar reservatórios”, disse Peterson. “Seria uma abordagem mais ativa do que passiva”.

Peterson e seus colegas, juntamente com colaboradores da Universidade da Califórnia em Los Angeles, continuam a aperfeiçoar técnicas para aumentar a proporção de células editadas por genes, bem como planejam um estudo combinando sobre mutação protetora de CCR5 com células CAR.

Enquanto isso, o City of Hope Medical Center na Califórnia e a Sangamo Therapeutics, abriram um pequeno estudo clínico em humanos, testando um transplante autólogo de CCR5, que é semelhante aos estudos em animais de Peterson, mas usando um regime de condicionamento diferente. “Estamos entusiasmados para ver onde isso vai dar”, disse Peterson.

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“Um número crescente de pacientes com HIV vivem agora o suficiente para acabar sofrendo com cânceres ‘incidentais’, observados na população em geral” — é assim que começa o artigo que li no Cancer Therapy Advisor, nos últimos dias, depois de saber que o companheiro de um médico pediatra que visitamos com meu filho, homossexual e soropositivo, faleceu em decorrência de um câncer no fígado. Essa notícia levanta a questão: afinal, enquanto ficamos mais velhos e continuamos com HIV, corremos mais riscos em relação à outras questões de saúde? Quem é o responsável por essas intercorrências de saúde: o HIV, os antirretrovirais ou a inflamação crônica, baixa porém persistente, decorrente do HIV e não resolvida por esses medicamentos?

É verdade, e o artigo que li o confirma, não sofremos mais com os cânceres tipicamente definidores de aids, que assolavam as pessoas com HIV no começo da epidemia. São três estes principais cânceres, típicos de sistemas imunes totalmente devastados: sarcoma de Kaposi, linfoma agressivo de células B e câncer invasivo do colo do útero — estes eram vistos com grande frequência quando a aids foi observada pela primeira vez. O declínio significativo destes cânceres, chamados de “cânceres relacionados à aids” é atribuído à terapia antirretroviral combinada de três medicamentos, que foi desenvolvida em meados dos anos 90 e que segue sendo aprimorada ainda nos dias de hoje.

“É uma história complexa”, disse Robert Yarchoan, chefe da divisão de malignidade de HIV e Aids no National Cancer Institute, em Bethesda, Maryland, e coautor de uma recente revisão de cânceres associados ao HIV no The New England Journal of Medicine. “Com a queda dramática nos casos de câncer que definem a aids, vários de meus colegas pensaram que o câncer estaria desaparecendo como um problema em pacientes com HIV.” No entanto, embora o número de casos de cânceres associados à aids tenha se mantido relativamente estável nos Estados Unidos por duas décadas, ele disse que a incidência de outros tipos de cânceres está aumentando, uma vez que as pessoas que vivem com HIV agora vivem mais — mais tempo de vida e mais tempo com HIV, com antirretrovirais e com inflamação crônica.

A proporção de indivíduos infectados pelo HIV que desenvolvem complicações relacionadas ao câncer ou morrem de câncer permanece indeterminada, mas, de acordo com um estudo francês, esta é atualmente a principal causa de morte entre pessoas com HIV. Mesmo assim, por alguma razão, muitos médicos evitam oferecer terapias convencionais para tratar o câncer desses pacientes. Segundo o Dr. Yarchoan, esta disparidade na oferta de tratamento, é uma realidade que lentamente vem ganhando reconhecimento na comunidade médica.

 

Foto de 1987, por Alon Reininger, intitulada “Ken Meeks, Paciente com Aids”

 

Se no começo da epidemia de aids é verdade que muitos pacientes estivessem frágeis demais para suportar a intensidade da quimioterapia, o fato é que, hoje, com os antirretrovirais, este não é mais o caso. “Muitos pacientes com câncer e HIV podem tolerar a quimioterapia tão bem quanto indivíduos não infectados”, disse o Dr. Yarchoan.

Richard Ambinder, PhD, diretor da divisão de neoplasias hematológicas no Hospital Johns Hopkins, em Baltimore, Maryland, concorda com essa afirmação. “Não tratar pacientes infectados pelo HIV que desenvolvem câncer com quimioterapia é um problema real”, disse ele. “O HIV deve ser visto como uma doença crônica, que, tal como o diabetes, traz outras doenças que precisam ser abordadas, mas não devem impedir o tratamento do câncer”.

Em fevereiro, a National Comprehensive Cancer Network (NCCN) adotou medidas para remediar essa “disparidade no tratamento do câncer”, publicando as primeiras diretrizes de tratamento para pessoas vivendo com HIV que depois foram diagnosticadas com câncer. De acordo com os dados mais recentes, estima-se que, em 2010, 7760 pacientes com câncer e HIV foram 2 a 3 vezes menos propensos a receber cuidados apropriados para o câncer. Por isso, as diretrizes do NCCN exigem que os médicos tratem esses pacientes com as mesmas terapias contra o câncer oferecidas a indivíduos soronegativos. Eles também pedem aos médicos trabalhem com oncologistas e especialistas em HIV para gerenciar interações medicamentosas potencialmente tóxicas entre fármacos contra o câncer e os antirretrovirais antes de iniciar a terapia.

“Tratar as pessoas que vivem com o HIV para o câncer é uma preocupação relativamente nova”, escreveu Robert Carlson, diretor executivo da NCCN, em uma declaração publicada em 2011. “É tanto um testemunho do sucesso dos tratamentos para o HIV nos últimos anos e um lembrete que a busca por resultados mais saudáveis ainda ​​está em andamento.”

Entre os cânceres mais comuns que não definem aids em indivíduos infectados com HIV estão o de pulmão, fígado, anal e linfoma de Hodgkin. Destes, o câncer de pulmão ocorre não só em frequência crescente, em comparação com a população em geral, mas também está frequentemente presente numa em uma fase mais avançada da doença. Este maior risco do câncer de pulmão em pessoas com HIV não é compreendido. “Não sabemos se a infecção pelo HIV aumenta o risco de câncer de pulmão ou se altas taxas de tabagismo ou outras exposições aumentam o risco, ou ambos”, disse o Dr. Ambinder.

 

Oncovírus

 

Muitos cânceres associados ao HIV, incluindo aqueles rotulados como cânceres definidores de aids, se desenvolvem com a ajuda de oncovírus — vírus que têm a capacidade de alterar as células infectadas induzindo o desenvolvimento de algum tumor. Alguns oncovírus, mas nem todos, podem ser transmitidos sexualmente.

Segundo Ambinder, o sarcoma de Kaposi, por exemplo, requer a coinfecção com um vírus da família do herpes associado ao sarcoma de Kaposi, descoberto em 1994. Embora este vírus possa ser transmitido principalmente através da saliva, a razão dos homens que fazem sexo com outros homens constituírem o grupo mais alta prevalência desta enfermidade ainda não é compreendida. “É como fumar”, disse o Dr. Ambinder. “Muitas pessoas fumam, mas a maioria dos fumantes não tem câncer de pulmão”.

“A questão é: depois de um indivíduo com infecção pelo HIV ser tratado com medicação antirretroviral e alcançar a supressão viral ele fica totalmente saudável?”, pergunta Jeffrey Martin, epidemiologista e médico da Universidade da Califórnia, na Escola de Medicina de São Francisco. “Nós não sabemos a resposta ainda.” O que os pesquisadores sabem, disse ele, é que, ao medir biomarcadores específicos no sangue de indivíduos infectados pelo HIV e aqueles sem essa infecção, “as pessoas infectadas pelo HIV têm muito mais anormalidades químicas”, especialmente relacionadas à inflamação. Em geral, as pessoas infectadas pelo HIV também têm mais oncovírus do que a população sem HIV, principalmente os oncovírus que são sexualmente transmissíveis. “Se e como essas anormalidades químicas se traduzem em doença é o que os pesquisadores estão tentando entender.”

 

CD4

 

Mesmo as contagens de CD4, um marcador sanguíneo da força imune, considerado o mais forte preditor da progressão do HIV, podem ser um fator em alguns, mas não em todos os cânceres que não definem a aids, explica Martin. Embora, é verdade, quanto maior o dano causado pelo HIV nessas células imunológicas, mais provável é que um câncer se desenvolva, o fato é que esta diferença de risco ainda é pequena e nada parecida com a dizimação observada nos cânceres que há muitos anos definiam a aids. “Pode ser que uma baixa contagem de CD4 há seis anos seja o impulso para o desenvolvimento de um câncer de pulmão seis anos depois”, disse ele. Por outro lado, “baixos números de CD4 se podem se traduzir em sarcoma de Kaposi em meses.”

Surpreendentemente, talvez, as pessoas que vivem com HIV não viram um aumento, até agora, na incidência dos cânceres mais comuns: câncer de mama, próstata e cólon. O Dr. Martin sugeriu que a razão para isso pode estar nas diferenças biológicas entre esses e outros tipos de câncer. “O HIV não é um estimulante geral para centenas de diferentes tipos de câncer”, disse ele. O Dr. Yarchoan, no entanto, sugeriu outro motivo: “minha opinião é que o controle imunológico pode não ser tão importante no desenvolvimento inicial desses cânceres”.

O ponto principal, segundo o Dr. Yarchoan, é que soropositivos são hoje menos acompanhados em relação ao câncer do que a população em geral, provavelmente porque os médicos estão se concentrando mais no HIV e acreditam que o câncer é uma ameaça distante nesse grupo de pessoas, ao qual estamos incluídos. Agora, com o aumento da nossa expectativa de vida, isso precisar mudar.

Por muito tempo, fazer pesquisas científicas sobre os possíveis benefícios médicos da maconha era praticamente impossível. Ainda classificada pela Drug Enforcement Administration (DEA) dos Estados Unidos sob sua categoria mais restrita de substâncias controladas, a Schedule I — ao lado de drogas como heroína, ácido lisérgico (LSD), ecstasy e peyote –, a maconha vem sendo mantida longe das mãos de médicos e cientistas, por conta do difícil acesso ao financiamento e autorizações legais federais que para pesquisa, limitados justamente por conta dessa classificação. Mesmo nos estados americanos onde a maconha já foi legalizada para uso medicinal ou recreativo, os estudos com a planta ainda estão sujeitos à aprovação de vários órgãos e as amostras devem ser adquiridas no único laboratório aprovado pelo governo federal para dispensar maconha para pesquisa.

Mesmo com estes obstáculos, um crescente número de pesquisadores têm investigado as propriedades medicinais da cannabis, que já se mostrou promissora no tratamento de víciostranstorno de estresse pós-traumático, dores crônicas, doenças cerebrais e uma série de outras condições médicas — e, agora, há uma cautelosa expectativa de que a maconha também possa ser útil no tratamento do HIV, ajudando a bloquear a entrada do HIV nas células, reduzir a inflamação crônica e prevenir distúrbios neurocognitivos que podem ocorrer como resultado da infecção pelo HIV.

Robert L. Cook

Pelo menos, é isso o que diz uma reportagem da Vice, em uma entrevista com o pesquisador Robert L. Cook, professor de epidemiologia da Universidade da Flórida, que recentemente anunciou um estudo com 400 voluntários para examinar os efeitos da maconha em pessoas que vivem com o HIV. O estudo terá a duração de cinco anos, custará 3,2 milhões de dólares e provavelmente será o maior estudo sobre o assunto, não apenas avaliando o impacto da maconha nos cérebros dos pacientes soropositivos, mas também verificando se a droga é capaz de ajudar a suprimir o vírus. Além disso, o estudo vai precisar a quantidade de maconha consumida ou inalada pelos voluntários, bem como a quantidade de THC e cannabinoides presentes nestas doses.

Vice: Como você começou a se interessar pelo efeito da maconha nas pessoas que vivem com HIV?
Robert L Cook: Sou um médico e vejo pacientes com HIV o tempo todo. E estava pesquisando sobre o tipo de maconha que eu poderia recomendar: meus pacientes deveriam inalar, ingeri-la ou eu deveria sugerir um tipo específico da erva? Não há dados, por exemplo, sobre os motivos que levam um certo tipo de maconha a ter um melhor resultado para a saúde de alguém que vive com HIV do que outro, e é por isso que eu desenvolvi esse estudo. No estudo, poderemos comparar aqueles que usam diariamente a maconha com aqueles que a utilizam ocasionalmente. Vamos fazer testes de toxicologia de urina para tentar especificar exatamente a composição da maconha. Idealmente, até o final do estudo, poderemos dizer: “Uau! Parece que a maioria das pessoas que usam a maconha estão fazendo isso para tratar uma dor em comum ou por conta de outro determinado padrão”. Ou, quem sabe, porque a maioria das pessoas que estão usando maconha querem algo para ajudá-las contra o estresse e a estão utilizando seguindo certo padrão.

Ao mesmo tempo, você também está interessado nos efeitos do THC sobre o vírus e seus sintomas, certo?
Eu vi alguns dados muito interessantes que analisaram a quantidade de vírus no sangue das pessoas antes de serem tratadas com antirretrovirais. Essa pesquisa mostrou que aqueles que usavam maconha tinham uma quantidade menor de vírus em seu sangue em comparação com aqueles que não usavam maconha. Se de fato houver uma quantidade menor de vírus, isso é muito bom. Mas eu não vi nenhum estudo clínico que analisasse os efeitos diretos do THC sobre o HIV. Também não temos muitas pesquisas comparando o THC, sozinho, ou o THC junto com o canabidiol (CBD) em pessoas com HIV. Também vamos medir a resposta inflamatória à maconha de maneira muito mais cuidadosamente controlada do que em estudos anteriores. Medir a adesão aos medicamentos também é importante. Uma das razões pelas quais a maconha pode afetar o HIV é comportamental: o cenário estereotipado diz que alguém que usa maconha se torna menos motivado — sentam-se no sofá, assistem TV e não tomam os medicamentos quando deveriam. Não tenho certeza de que isso seja verdade, mas estaremos examinando isso também.

Você pode contar mais sobre como o THC, o composto químico da cannabis, funciona a nível celular?
O THC quase exclusivamente atinge receptores CB1, receptores canabinóides localizados em todo o corpo. Isso faz com que as pessoas sintam o efeito da droga, fiquem desequilibradas e tenham sua memória de curto prazo afetada. Além do cérebro, os receptores CB1 estão também em muitas das nossas células imunológicas. Existem 100 canabinóides diferentes na maconha, e aqueles que visam este receptor parecem reprimir a inflamação. Por isso, a indústria farmacêutica está buscando criar análogos sintéticos de THC ou CBD para atingir esses receptores. Entretanto, eu não vi pesquisas comparando diretamente o THC e o CBD nestes efeitos clínicos. Embora eu acredite que o THC seja provavelmente mais provável pelas experiências recreativas associadas à droga e o CB2 à reprimir a inflamação, é difícil saber o que isso representa em termos de alívio da dor. O que eu quero dizer é: se as pessoas se sentem melhor, é porque a dor delas é de fato diminuída ou porque estão se sentindo bem com a droga e não se importam tanto com a dor?

Algumas pessoas estão entusiasmadas com o fato de que os compostos da maconha são capazes de fazer algo que os antirretrovirais não conseguem: atravessar a barreira hematoencefálica — e, no caminho, ainda reduzir a inflamação crônica.
Apesar de conseguirmos controlar o vírus através dos antirretrovirais, as pessoas com HIV ainda envelhecem um pouco mais rapidamente, ainda sofrem com doença cardíaca quatro a cinco anos antes do soronegativos e muitas pessoas acreditam que tudo isso é decorrente da inflamação crônica. Portanto, um produto que ajuda a controlar a inflamação, certamente pode ajudar as pessoas a viver vidas mais longas e mais felizes.

O estudo de Robert L. Cook vem num momento em que o uso da maconha medicinal atinge seu máximo histórico nos Estados Unidos: mais de 70% dos americanos se dizem a favor do uso da cannabis para diminuir os efeitos de diversas condições médicas crônicas. Uma reportagem da HIV Plus Magazine afirma que muitos soropositivos usam a maconha com o intuito de aliviar sintomas decorrentes do HIV e efeitos colaterais associados ao tratamento antirretroviral, como náuseas, perda de apetite, depressão, perda de peso e dor neuropática — e também lembra que a cannabis pode ter efeito direto contra o vírus, como já teria sido documentado em estudos anteriores.

Uma pesquisa conduzida em macacos, financiada pelos Institutos Nacionais de Saúde e pelo Instituto Nacional de Abuso de Drogas dos Estudos Unidos e publicado na Aids Research and Human Retroviruses, em 2014, sugere que o THC consiga diminuir o dano do HIV no intestino, o que acontece especialmente durante a fase da infecção aguda. Cinco meses depois, pesquisadores do Centro de Ciências de Saúde da Universidade Estadual da Louisiana descobriram que o THC produziu uma diminuição generalizada na carga viral e na inflamação tecidual nestes macacos, com subsequente aumento da produção de células T CD4 e CD8.

Outro estudo, de 2012, conduzido na Escola de Medicina Mount Sinai da cidade de Nova York, sugere que a cannabis é capaz de interagir com receptores localizados em diversas células, incluindo macrófagos e células CD4, inclusive bloqueando o processo de sinalização entre HIV o e a CXCR4, um dos principais tipos de receptores que permitem que o HIV entre e infecte uma célula. Outra descoberta se refere aos compostos antiinflamatórios do THC, capazes de reduzir a replicação viral e a inflamação no cérebro.

Inevitavelmente, a cura do HIV vai precisar envolver uma vacina capaz de melhorar a habilidade natural do organismo para controlar o vírus. Pelo menos, é isso o que foi discutido no seminário Steps, durante a 16ª Conferência Europeia sobre Aids (EACS 2017) em Milão, Itália, de acordo com o Aidsmap. Giulio Maria Corbelli, membro do European Aids Treatment Group (EATG) disse que “a pesquisa da cura nos lembra da importância do envolvimento do paciente, desde as primeiras fases do desenvolvimento de tratamento e prevenção.”

 

A cura do HIV: um objetivo elusivo

Giulia Marchetti, da Universidade de Milão, abriu o seminário com uma apresentação geral sobre as vacinas contra o HIV, especialmente as vacinas terapêuticas. Ela chamou a atenção para um paradoxo desconfortável na cura do HIV: por um lado, existem casos como o da “Bebê do Mississippi” e dos “Pacientes de Boston”, em que, respectivamente, a jovem paciente foi tratada poucas horas depois da infecção inicial e nos quais os pacientes com câncer tiveram seu sistema imunológico aparentemente todo substituído. Em ambos os casos, apesar dos repetidos estudos que não conseguiram encontrar o menor vestígio de DNA do HIV no meio das células, o vírus, mesmo assim, voltou.

Timothy Ray Brown

Por outro lado, temos o caso de Timothy Ray Brown, o “Paciente de Berlim” — com quem conversei pessoalmente em Lisboa. Já faz uma década desde o procedimento que levou Timothy à cura e, até agora, não há qualquer sinal do HIV em seu organismo. Também temos, ainda segundo Giulia Marchetti, o caso dos controladores de elite: os raros soropositivos que são capazes de controlar a carga viral do HIV mesmo sem tomar antirretrovirais. Por fim, há ainda os casos dos “controladores pós-tratamento”, como os dos pacientes da coorte Visconti, entre outros relatados na Alemanha e na França, que sugerem que algumas pessoas que recebem o tratamento cedo podem, posteriormente, serem capazes de passar por longos períodos sem tratamento e sem retorno da carga viral do HIV — estes foram casos espontâneos e ainda não sabemos exatamente porque é que isso acontece com algumas pessoas e não com outras.

Apesar destes casos pontuais de sucesso, as tentativas de induzir o controle viral sem ajuda da terapia antirretroviral não têm sido inteiramente bem sucedidas. Em um estudo com uma vacina terapêutica espanhola, os cientistas conseguiram manter alguns pacientes fora dos antirretrovirais por um longo período de tempo e sem rebote do HIV. Mas estudos semelhantes tiveram resultados decepcionantes. Outros estudos, ainda in vitro ou em animais, tiveram resultados mais animadores, com vacinas e medicamentos indicando que pelo menos a supressão viral por longos períodos pode ser possível, senão a cura completa do HIV.

 

Como sabemos qual estratégia é que vai funcionar?

É quase impossível prever antecipadamente qual abordagem contra HIV realmente vai funcionar. O Dr. Felipe Garcia, do Hospital da Universidade de Barcelona, um dos pesquisadores colaboradores da Aliança Europeia de Vacinas contra o HIV, disse que o problema das vacinas contra o HIV é que “aquilo que protege não é capaz de controlar e aquilo que controla não é capaz de proteger”.

O que ele quer dizer com isso é que, por um lado, os chamados anticorpos amplamente neutralizantes e as vacinas que os geram — as vacinas de células B — podem bloquear completamente a infecção pelo HIV nas células, mas tendem a perder a eficácia rapidamente, uma vez que o HIV é capaz de mutar o suficiente para desenvolver resistência a estas estratégias. Mesmo assim, uma destas ferramentas, chamada Pro 140, levou à supressão da carga viral por mais de um ano. Experiências com combinações de anticorpos amplamente neutralizantes que já existem, incluindo algumas com design inovador, mostraram maior eficácia em estudos em humanos e em macacos. Entretanto, estes anticorpos foram injetados passivamente, funcionando tal como medicamentos, sem induzir o corpo a produzir estes anticorpos por conta própria, tal como uma vacina faz.

As vacinas que estimulam uma resposta imune das células contra o HIV — as vacinas de células T — poderiam, potencialmente, gerar uma resposta imune muito mais duradoura contra HIV. No entanto, até agora, essa resposta se mostrou muito fraca e estreita, pelo menos nos estudos em humanos, sem produzir mais do que uma ligeira redução na carga viral — geralmente, uma redução de três a dez vezes (0,5 a 1log) no tamanho do reservatório de células latentemente infectadas pelo HIV. Um estudo com uma vacina em macacos levou à reduções de carga viral muito mais significativas e até à uma aparente cura em cerca de metade dos macacos — o problema é que esta vacina parece ser complicada de se adaptar em humanos.

Garcia citou um modelo matemático que sugere que uma resposta imune teria que produzir uma redução contínua de dez mil vezes nas células infectadas (4 logs) para produzir uma remissão que dure toda uma vida. Ele acrescentou que um problema fundamental nos estudos de vacinas contra o HIV é o fato de que ainda não temos correlatos reais de imunidade: estudos que previram a eficácia de outras vacinas no passado não têm funcionado no caso das vacinas contra o HIV. “Só depois que uma resposta imune é validada por um estudo”, disse Garcia, “é que podemos tirar uma conclusão.”

Estes correlatos de eficácia ou imunidade emergiram em estudos clínicos de grande escala, disse ele. No caso das vacinas contra o HIV, isto é um problema, uma vez que estes estudos são muito caros: o estudo RV144, o único estudo de fase III sobre eficácia, envolveu 16 mil participantes e custou 100 milhões de euros. Foram necessários múltiplos estudos para encontrar uma vacina eficaz contra o HIV e estima-se que mais de 35 mil voluntários por ano sejam necessários nos testes de vacinas contra o HIV de fase I a III, em todo o mundo, para atingir seu objetivo final.

Foi preciso encontrar um jeito mais fácil de selecionar quais das novas vacinas são as melhores candidatas para desenvolvimento, explicou Garcia, e as vacinas terapêuticas trouxeram essa solução, com estudos que não necessitaram de muitas pessoas. Mesmo assim, em um estudo que ele participou da pesquisa, o RISVAC02, foram selecionados 3056 voluntários, dos quais apenas 41 eram candidatos elegíveis e, destes, só 30 foram matriculados no estudo. Outra alternativa tem sido utilizar uma vasta gama de proteínas diferentes num único estudo, caso uma delas mostre eficácia. Em um estudo de vacinas de células dendríticas, no qual Garcia foi o pesquisador principal, avaliou-se a atividade de mais de 50 mil moléculas.

 

Estratégias combinadas

A possibilidade de combinar estratégias tem sido uma tarefa formidável para os pesquisadores de vacinas, que têm mais chances de ver sua vacina ser bem sucedida. Dentre as estratégias recentemente estudadas, estão:

O Dr. Felipe Garcia tem mais interesse nesta última. “As células dendríticas são a primeira linha de defesa contra a infecção. Elas capturam moléculas estranhas e as apresentam para as células do sistema imunológico como antígenos. É preciso acompanhar estas células dendríticas, porque se estas células não alertam o corpo sobre a infecção, o corpo não sabe disso”, disse ele. “O problema com o HIV é que ele desenvolveu a habilidade de se ligar à célula dendrítica, que então os transporta para dentro dos gânglios linfáticos como um Cavalo de Troia. Isso significa que, se desenvolvermos uma vacina que se associe às células dendríticas, podemos gerar uma forte resposta imune celular nos gânglios linfáticos, que é exatamente onde é preciso que ela aconteça.”

Além de fazer parte da Aliança Europeia de Vacinas contra o HIV — um consórcio que reúne 39 parceiros de onze países europeus, quatro da África subsaariana e um dos Estados Unidos que apoia o estudo de diversas estratégias de vacinas preventivas, que incluam vetores virais melhorados, versões modificadas de proteínas do envelope do HIV e vacinas de células dendríticas —, Garcia também é o principal pesquisador no consórcio HIVACAR, que envolve três diferentes estratégias de vacinas terapêuticas que serão usadas em pessoas soropositivas, separadamente e em combinação. A primeira se concentra no desenvolvimento de antígenos direcionados não apenas contra as partes estáveis do vírus, mas também contra o perfil genético do HIV de cada indivíduo — trata-se de uma vacina verdadeiramente individualizada. A segunda etapa é a injeção de anticorpos amplamente neutralizantes. E a terceira inclui moléculas de RNA mensageiro, um procedimento já utilizado em medicamentos experimentais contra o câncer, injetadas após os antígenos e anticorpos contra o HIV. Essa sequência visa sensibilizar as células dendríticas para os antígenos do HIV e estimular ainda mais uma resposta imune que, esperara-se, possa matar as células infectadas pelo HIV dentro dos reservatórios, aonde outras estratégias não conseguiram chegar.

Gânglios linfáticos.

Estas vacinas serão aplicadas intranodicamente — isto é, injetadas nos gânglios linfáticos — com a esperança de que a vacinação direta no local de integração e replicação do HIV inicie uma resposta imune mais forte contra HIV e, espera-se, reduza a replicação do vírus até o ponto em que os indivíduos possam ser retirados da terapia antirretroviral. Os protocolos da HIVACAR estão em estudos de fase I e II, avaliando sua segurança e imunogenicidade, com resultados esperados para 2021.

 

Outras abordagens

O seminário também contou com detalhes sobre o estudo River, parte do consórcio britânico CHERUB. Este estudo reúne combinações de inoculações iniciais com vacinas baseadas em vetores com doses subsequentes de medicamentos denominados inibidores de HDAC para verificar se as duas estratégias funcionam melhor juntas. Os inibidores de HDAC, que despertaram as células dormentes do reservatório de HIV, estavam entre os primeiros fármacos experimentados como agentes de cura do HIV. No entanto, embora eles tenham se mostrado capazes de reverter a latência viral, não produziram uma diminuição útil no tamanho do reservatório de HIV. Espera-se que, ao estimular o sistema imunológico para reconhecer o vírus que é produzido pelas células despertadas do reservatório, essa diminuição do reservatório seja alcançada. O River inlcui 50 voluntários de seis regiões da Inglaterra e deve anunciar seus resultados no próximo ano.

O seminário também trouxe uma atualização sobre a coorte ICISTEM, que reúne pacientes soropositivos com câncer que receberam transplantes de medula óssea — uma abordagem de cura semelhante à de Timothy Ray Brown e dos pacientes de Boston. O ICISTEM conseguiu coletar dados de 23 pacientes, 11 dos quais morreram. Seis pacientes dos 12 restantes foram acompanhados ao longo de dois anos: em cinco deles, as células-tronco da medula óssea transplantada sem HIV substituiu rapidamente as células cancerosas e infectadas pelo HIV. Testes ultrassensíveis não encontraram RNA do HIV no sangue desses pacientes e a carga viral deles se aproxima de zero. Outros testes também não encontraran DNA de HIV nas células do reservatório.

Os pacientes ICISTEM foram curados? Nós ainda não sabemos. Embora os pesquisadores não tenham conseguido encontrar uma única cópia do DNA do HIV em um milhão de células do reservatório destes pacientes, o verdadeiro teste será tirá-los da terapia antirretroviral, o que ainda não foi feito.

 

Envolvendo a comunidade

Fred Verdult é uma pessoa vivendo com HIV que vive na Holanda e que usou sua experiência em publicidade e marketing para fazer uma série de pesquisas de opinião dentro da comunidade de pessoas com HIV, especialmente sobre a pesquisa de cura do HIV e o seu potencial. Ele descobriu que 72% dos seus entrevistados, num grupo de 457 pessoas com HIV, acreditam que uma cura para o HIV seria “muito importante” e apenas 6% achavam que não seria importante.

Quando os entrevistados foram perguntados sobre qual seria a maior desvantagem de viver com o HIV, 91% responderam que era o risco dos possíveis efeitos adversos prejudiciais à saúde no futuro, como efeitos colaterais decorrentes do longo uso da terapia antirretroviral ou problemas de saúde devido à inflamação crônica. 66% disseram se incomodar com os efeitos colaterais dos medicamentos, e outros 66% disseram sofrer com ansiedade sobre o risco de infectar alguém.

Verdult disse que a questão de quando interromper o tratamento é um importante problema ético na pesquisa da cura do HIV — um dilema que já está sendo considerado pelo ICISTEM. Outro dilema é o seguinte: quando a cura chegar, quem devem ser os primeiros beneficiados com ela? Eticamente, se fosse preciso escolher quais pessoas deveriam se beneficiar primeiro da cura do HIV, deveríamos logicamente chamar primeiro as pessoas cronicamente infectadas que sofreram mais que a maioria, por anos de imunossupressão e de terapia subótima contra o HIV — primeiro a entrar, primeiro a sair. No entanto, pelo que se sabe hoje, estas provavelmente serão as pessoas mais difíceis de curar, portanto, com a exceção dos pacientes com câncer, a pesquisa da cura concentrou-se nas pessoas infectadas mais recentemente, com sistemas imunes ainda intactos. Isso pode levar a cura que beneficie antes os últimos infectados — últimos a entrar, primeiros a sair. Será que é justo?

Por fim, há ainda a questão do tratamento como prevenção e da profilaxia pré-exposição (PrEP), que podem trazer grande redução na incidência de HIV no mundo todo — tal como já tem sido observado em São Francisco, por exemplo. Se essa tendência se mantiver, será que o interesse científico e dos financiadores das pesquisas da cura vai diminuir?

Nos últimos anos, a International Aids Society Conference on HIV Science, a IAS, incluiu um simpósio especializado na pesquisa da cura do HIV, que sempre antecedeu o evento principal. E este ano não foi exceção, com apenas uma pequena mudança, a começar pelo nome: HIV Cure and Cancer Forum — isto é, um fórum sobre o câncer e a cura do HIV.

O título do evento parece reafirmar uma percepção atual entre muitos cientistas sobre aspectos comuns entre duas doenças distintas: o HIV e o câncer. Antes de falar das semelhanças entre elas, é importante ter em mente que estas são doenças distintas entre si porque há muitas diferenças entre elas. Foi isso o que bem lembrou Monsef Benkirane, do Instituto Francês de Genética Humana, na sua palestra de abertura. Enquanto o HIV é causado por uma infecção, o câncer é geralmente decorrente do mau comportamento espontâneo de algumas células. A exceção está apenas em alguns tipos específicos câncer, cujo mau comportamento das células pode mesmo ser provocado por infecções.

No entanto, no coração das células é que surge a semelhança entre estas duas doenças: tanto para o HIV quanto para o câncer, a questão parece ser a mesma: ambas células cancerosas e células infectadas pelo HIV possuem um material genético trapaceiro. No caso do câncer, este material genético leva as células a crescer incontrolavelmente. No caso do HIV, à derrubar o sistema imunológico. O fato de ambas estas doenças concentrarem-se em uma disfunção do núcleo celular é o que as torna difíceis de curar: basta uma célula infectada pelo HIV ou uma célula cancerígena para propagar a doença.

Não é por acaso que as mesmas ferramentas que agora estão levando à cura de alguns tipos de câncer e à maior remissão de outros tipos, incluindo medicamentos sofisticados capazes de direcionar marcadores biológicos específicos para agir contra células cancerosas, podem também ser usadas contra o HIV. Aliás, esta relação entre os medicamentos para câncer e para o HIV não vem de agora: o próprio AZT, a Zidovudina, o primeiro antirretroviral usado no tratamento de HIV/aids, foi inicialmente desenvolvido para tratar câncer, mas acabou nunca indo para o mercado para essa finalidade, conforme lembra uma matéria publicada pelo The New Yorker.

Foi em 1987 que a Food and Drug Administration americana aprovou o AZT para uso em pacientes com HIV, depois que seu estudo inicial já mostrava alguma habilidade da droga em controlar o vírus. Esse estudo começou como um “duplo cego”, em que um grupo de pacientes toma o medicamento verdadeiro e outro toma placebo, sem que eles saibam quem é que está tomando o quê.

Então, os benefícios que começaram a ser observados em quem estava tomando o AZT foram tão evidentes que pareceu injusto aguardar o término do estudo para que os pacientes sob placebo pudessem usufruir do medicamento e, também, o restante das pessoas diagnosticadas com HIV. Não havia tempo a perder: naquela época, quase todos os que eram diagnosticados positivo para o HIV estavam muito doentes ou morrendo. O desespero era enorme! Para salvar a própria vida, muita gente estava disposta a assumir o risco de tomar um medicamento promissor, mas que ainda não tinha completado formalmente todos os estudos habitualmente necessários e os rituais de aprovação e regulação pelas autoridades — você já assistiu Clube de Compras Dallas (2013)?

É verdade que, naquela época do começo da epidemia, qualquer semelhança entre o câncer e o HIV estava mais para um coincidência casual do que um resultado de uma observação meticulosa. O próprio apelido de “câncer gay”, que a aids recebeu antes de ser batizada de aids, em nada tem relação com a semelhança celular observada nos dias de hoje. Esse apelido nasceu por ignorância sobre a doença e por preconceito contra os homossexuais, junto com o fato do diagnóstico ser feito sem o teste de HIV, que ainda nem existia, mas com o aparecimento doenças oportunistas, incluindo cânceres típicos de sistemas imunológicos abalados.

Uma célula cancerígena.

Hoje sabemos que as células infectadas pelo HIV e pelo câncer compartilham um mesmo truque mortal: ambas conseguem se “des-diferenciar” quando estão sob ataque, seja por medicamentos ou pelo sistema imunológico. Ambas são capazes de retroceder para um estágio anterior de evolução celular, onde são invisíveis ao sistema imunológico.

No caso do HIV, as células imunes infectadas que produzem ativamente cópias de vírus se esgotam e morrem. Mas não todas. Uma parte delas retorna a um estado dormente, prontas para entrar em ação se a pressão da terapia antirretroviral for aliviada. Estas células dormentes, ou latentes, é que formam o famoso “reservatório de HIV”. O obstáculo atual da cura do HIV é exatamente este: a identificação e destruição destes reservatórios para uma cura completa ou, pelo menos, sua redução e contenção para uma remissão de longo prazo, conforme lembra uma matéria publicada recentemente pelo Aidsmap.

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Priscilla Hsue, a mesma cientista que apresentou na Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, CROI 2017, um estudo animador sobre o anticorpo canakinumab, possivelmente eficaz contra a inflamação crônica — publicado aqui no blog — também apresentou um outro estudo, porém, que parece ter resultados não tão animadores sobre a saúde cardiovascular de soropositivos e a crescente preocupação de doenças cardiovasculares entre as pessoas que envelhecem com HIV.

Neste estudo, a infecção pelo HIV foi associada a um maior risco de infarto do miocárdio, o ataque cardíaco. O motivo para o HIV aumentar o risco de infarto ainda não está completamente compreendido. O que se sabe é que o HIV pode alterar a flora intestinal e, com isso, algumas pequenas moléculas que são metabolizadas ou produzidas por este microbioma intestinal também são alteradas. Entre elas, o n-óxido de trimetilamina, uma molécula já associada ao infarto entre adultos sem HIV, a carnitina e a betaína, associadas à espessura da artéria carótida em indivíduos infectados pelo HIV.

O objetivo do estudo era verificar a hipótese destas moléculas associadas à flora intestinal poderem de fato prever o risco de infarto em adultos infectados pelo HIV. O estudo incluiu indivíduos soropositivos com carga viral indetectável sob terapia antirretroviral que recebem tratamento em oito diferentes clínicas nos Estados Unidos e que tiveram infarto do miocárdio “tipo 1” entre 2001 a 2012. Estes casos foram comparados por amostragem de densidade de incidência para cada caso, por idade, sexo, raça, duração da supressão de carga viral e contagem de CD4. Os níveis plasmáticos de n-óxido de trimetilamina, betaína, carnitina e colina foram medidos em amostras de plasma sanguíneo coletadas antes do infarto. A associação entre as pequenas moléculas produzidas pela flora intestinal e o infarto foi então avaliada utilizando regressão logística condicional.

Esse estudo não foi muito abrangente — com apenas 36 casos e 69 controles, com idade mediana de 49 anos, variando entre 46 a 58, e 77% do sexo masculino –, mas serviu para concluir que, dentre as moléculas analisadas, a carnitina é que mais parece ser preditiva de infarto do miocárdio em indivíduos infectados com HIV, tratados com antirretrovirais e com carga viral indetectável. Esta descoberta sugere que o mecanismo de aterosclerose em soropositivos é diferente daquele que ocorre em indivíduos não infectados, os soronegativos. Se esta hipótese se confirmar na repetição deste estudo ou em estudos mais abrangentes, é possível que as intervenções médicas relativas à saúde cardiovascular das pessoas com HIV passem a ser diferentes das que são feitas em soronegativos.

Mas Priscilla Hsue não terminou por aí. Segundo o Betablog, ela apresentou outra pesquisa a respeito de infarto do miocárdio, morte cardíaca súbita, mortalidade associada à doenças cardiovasculares e outros problemas cardiovasculares num outro evento, mais recente, organizado pela San Francisco Aids Foundation.

Ela citou um estudo com milhares de pessoas que receberam cuidados através da Associação de Veteranos nos Estados Unidos. Esse estudo descobriu que as pessoas vivendo com HIV parecem ter um risco 50% maior de infarto do miocárdio (um ataque cardíaco ou um bloqueio agudo em um vaso cardíaco) do que as pessoas soronegativas. Este risco manteve-se igual mesmo quando as pessoas com HIV estavam sob tratamento antirretroviral e com carga viral suprimida. O texto publicado pelo Betablog não traz referências diretas para o estudo citado por Priscilla, mas tudo indica que trata-se de um estudo publicado em 2014, intitulado “Epidemiologia da Doença Coronariana em Pacientes com HIV”, o qual mostrou que, entre o período analisado, 1999 a 2013, o risco de doenças cardíacas entre soropositivos aumentou.

Priscilla também disse que a morte cardíaca súbita (quando uma pessoa morre subitamente de um problema cardíaco) é um problema significativo. Um estudo realizado entre 2001 e 2009 no Zuckerberg San Francisco General Hospital descobriu que a morte súbita cardíaca entre pessoas vivendo com HIV era mais de 4,5 vezes maior do que entre pessoas soronegativas. Um dos colegas de Priscilla está agora conduzindo um estudo de autópsia em pessoas vivendo com HIV que morreram de problemas cardíacos, a fim de tentar identificar a causa da morte. O objetivo, segundo Priscilla, é aprender a identificar as pessoas que estão sob alto risco, para que, assim, os médicos possam intervir mais cedo, evitando problemas cardíacos graves.

“Ainda não somos bons em prever as pessoas que vão ter um ataque cardíaco”

“Nós ainda não somos bons em prever as pessoas que vão ter um ataque cardíaco”, disse Priscilla. Atualmente, os médicos usam “calculadoras de risco”, que levam em conta fatores como sexo, colesterol e histórico de tabagismo para estimar o risco cardíaco. Contudo, é bem possível que estas calculadoras atuais subestimem o risco para as pessoas que vivem com o HIV.

Uma das variáveis que ainda não pode ser bem computada entre todos estes estudos é o tratamento precoce, iniciado logo depois do diagnóstico. Afinal, até agora, todos estes voluntários, em virtude de sua idade, certamente não começaram o tratamento imediatamente após o diagnóstico positivo para o HIV, tal como passou a ser recomendado desde há alguns anos. Por isso, os pesquisadores ainda não sabem qual é o risco de problemas cardiovasculares para pessoas que começaram a tomar medicamentos para o HIV logo após o diagnóstico de HIV.

Ainda assim, é inevitável não pensar que, uma vez que o estudo com os veteranos mostrou que entre 1999 a 2013 — isto é, recentemente — o risco de doenças cardíacas entre soropositivos aumentou, será que não seriam os medicamentos antirretrovirais os causadores destes problemas cardíacos?

“Ainda não sabemos qual é o regime antirretroviral que mais protege o coração”

Os médicos já sabem alguma coisa sobre o efeito dos antirretrovirais sobre a saúde cardíaca. Alguns estudos de longo prazo de fato descobriram que a exposição a longo prazo a inibidores de protease — grupo que inclui Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Lopinavir, Ritonavir, Saquinavir e Tipranavir — podem aumentar o risco de ataque cardíaco. Alguns estudos — mas não todos — concluíram que o Abacavir aumenta bastante este risco. O risco oferecido pelos novos medicamentos, como os inibidores da integrase — grupo que inclui o Dolutegravir –, ainda não é conhecido. “Ainda não sabemos qual é o regime antirretroviral que mais protege o coração”, disse Priscilla.

Mas há fortes evidências de que começar medicamentos antirretrovirais o mais cedo possível e manter boa adesão no tratamento é o melhor para a saúde do coração. A razão, segundo Priscilla, provavelmente está ligada ao efeito dos antirretrovirais sobre a famosa inflamação crônica — assunto daquele outro estudo de Priscilla divulgado na CROI.

Priscilla Hsue

Disso tudo, a pergunta que parece não querer calar é: será que os problemas cardíacos são inevitáveis em nós, soropositivos? “Eu acho que inevitável é uma palavra forte demais”, foi o que disse Priscilla, respondendo à plateia do evento em São Francisco. “Nada é inevitável.” É importante, ela enfatizou, que as pessoas mudem as coisas que estão ao seu alcance, sob seu controle — como, por exemplo, parar de fumar. “Estudos mostram que as pessoas que vivem com o HIV perdem mais anos por fumar do que pela própria doença.”

Reduzir a inflamação crônica e o colesterol parece ser um dos principais caminhos para diminuir o risco de problemas cardíacos entre pessoas com HIV. Segundo Priscilla, novos medicamentos para baixar o colesterol, que podem ser injetados uma vez por mês, estão sendo estudados. Um destes medicamentos baixou o colesterol em 60%. A terapia baseada no anticorpo canakinumab também está sendo estudada pela equipe de Priscilla, como uma alternativa para reduzir a inflamação crônica. Os resultados mostraram que este tratamento reduziu a inflamação nas artérias e na medula óssea.

É verdade, os cientistas ainda não sabem o suficiente sobre o risco cardiovascular e a inflamação crônica em nós, soropositivos. Mas as pesquisas, como estas de Priscilla, seguem em andamento justamente para responder estas questões.

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Um estudo em fase inicial com dez voluntários, apresentado na CROI 2017, a Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, e publicado no Betablog, mostrou que o anticorpo monoclonal canakinumab pode ser a solução para a inflamação crônica — um dos problemas que pode persistir mesmo no organismo de soropositivos em tratamento e com carga viral indetectável. Todos os participantes do estudo viviam com HIV há mais de 20 anos e tinham bom controle viral, ou seja, estavam em antirretrovirais e com carga viral indetectável.

O canakinumab bloqueia um receptor de IL-1β nas citocinas, moléculas que sinalizam às células e as conduzem a reagir à inflamação. Neste estudo, os dez participantes receberam uma dose única de 150 mg de canakinumab sob a pele. Exames de segurança foram feitos nas semanas 1, 2, 3, 4, 8 e 12. O canakinumab reduziu significativamente um marcador de inflamação, a interleucina-6 (IL-6), em 24%, após quatro semanas, e em 30%, após oito semanas. O tratamento também reduziu significativamente dois marcadores adicionais de inflamação: a proteína C-reativa — identificada em um exame comum que muitos infectologistas recomendam a seus pacientes — foi reduzida em 41%, após oito semanas, enquanto o marcador CD163 solúvel foi reduzido em 9% após oito semanas.

“O canakinumab teve um impacto significativo na inflamação arterial e na atividade da medula óssea”

Os cientistas também avaliaram a inflamação fazendo exame de varreduras na medula óssea e na paredes das artérias, antes e depois da terapia com o anticorpo. “O canakinumab teve um impacto significativo na inflamação arterial e na atividade da medula óssea”, disse Priscilla Hsue, uma das autoras do estudo. “Quantitativamente, houve uma redução de 10% na inflamação arterial entre as pessoas tratadas com canakinumab e uma redução de 11% na atividade metabólica da medula óssea.”

Canakinumab

Este estudo é um dos primeiros a mostrar que uma terapia imunológica pode reduzir profundamente os marcadores de inflamação em pessoas que vivem com HIV e, principalmente, em pessoas com HIV já bem controlado. O tratamento não apresentou nenhum efeito negativo no controle viral e na contagem de CD4 e foi bem tolerado pelas pessoas no estudo.

O canakinumab já é aprovado pela FDA como um tratamento para outras condições. Agora, mais pesquisas são necessárias para confirmar sua segurança e eficácia na redução da inflamação crônica em pessoas que vivem com HIV. Segundo Priscilla Hsue, este estudo já está em andamento, com 100 voluntários randomizados e controlado por placebo e terá duração total de 36 semanas.


Aidsmap

O uso prolongado de suplementos de ácidos graxos ômega-3 foi associado a níveis reduzidos de triglicérides e de proteína C reativa, um dos biomarcadores da inflamação em pessoas soropositivas com carga viral suprimida, de acordo com uma pesquisa apresentada na semana passada na IDWeek 2016 in New Orleans.

Com as pessoas com HIV vivendo mais tempo graças à terapia antirretroviral, doenças crônicas, como doenças cardiovasculares e câncer são uma preocupação crescente. Pesquisas sugerem que a inflamação crônica e a ativação imune excessiva contribuem para o aumento do risco de condições não-relacionadas à aids nessa população, mesmo quando se o tratamento antirretroviral é eficaz.

Gretchen Volpe da Tufts University School of Medicine e seus colegas realizaram um estudo randomizado, controlado por placebo — o mais longo feito até hoje — de alta dose de ácidos graxos ômega-3 em pessoas com HIV, avaliando seus efeitos a longo prazo sobre os níveis de lipídios no sangue, inflamação e função vascular. Ácidos graxos ômega-3 — encontrados no óleo de peixe — são muitas vezes tomados para reduzir os triglicérides.

O estudo incluiu 117 participantes em tratamento antirretroviral estável com triglicérides elevados (em jejum o nível estava entre 150 e 2500mg/dl ou em nível aleatório >200mg/dl). Cerca de 80% eram homens e a idade média era de 51 anos. A contagem média de CD4 foi de 648 células/mm³ e 95% apresentaram carga viral indetectável. Fatores metabólicos, tabagismo, uso de álcool, status do HIV, lipídios basais e função vascular foram semelhantes em ambos os grupos. Cerca de 30% em ambos os grupos usaram estatinas, mas as pessoas que já usavam regularmente óleo de peixe foram excluídas.

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Os participantes foram aleatoriamente designados para receber 4 gramas diárias de ácidos gordos ômega-3 ou placebo durante 24 meses. Eles usaram a formulação Lovaza, que contém uma combinação de ésteres etílicos de ácido ômega-3, principalmente ácido eicosapentaenóico e ácido docosahexaenóico (465mg e 375mg, respectivamente, por cápsula de 1 grama). A formulação é aprovada para reduzir os níveis de triglicérides em pessoas com hipertrigliceridemia grave. Todos os participantes também foram aconselhados a mudar para uma dieta com redução de lipídios e a manter um peso estável.

Após 33 pessoas perderem as consultas de acompanhamento (um número semelhante em ambos os braços), os pesquisadores analisaram 43 pessoas randomizadas do braço ômega-3 e 40 do braço do placebo. Os resultados primários foram alterações nos triglicérides, colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL) e marcador de inflamação proteína C reativa. Os pesquisadores também analisaram o colesterol total e a lipoproteína de baixa densidade (LDL), bem como indicadores de função vascular, incluindo a reatividade da artéria braquial e a rigidez arterial medida pela velocidade da onda de pulso.

Aos 24 meses, os níveis médios de triglicérides diminuíram significativamente mais no braço ômega-3 em comparação com o braço placebo (-68 contra -22mg/dl). Os triglicérides diminuíram ao longo de 12 meses em ambos os braços, mas continuaram a diminuir entre os meses 12 e 24 no braço ômega-3, enquanto atingiam um patamar no braço do placebo. A proteína C reativa diminuiu significativamente no braço ômega-3 por 24 meses, mas não no braço placebo (-0,3 vs +0,6 mg/l). Em ambos os braços, a proteína C reativa diminuiu nos primeiros 12 meses, mas depois aumentou entre os 12 e os 24 meses. A proteína C reativa permaneceu abaixo do nível basal no braço ômega-3, mas subiu acima do grupo placebo.

Não houve diferença significativa nos níveis de HDL entre os dois grupos de tratamento. Também não houve diferença significativa nos níveis de colesterol total ou LDL a qualquer momento, porém houve uma tendência para uma maior redução do colesterol total no grupo ômega-3 em 24 meses (-9,2 vs +3,9 mg/dl). A reatividade da artéria braquial não diferiu significativamente entre os dois grupos. Houve uma tendência para redução da rigidez arterial carótida-femoral durante 24 meses no braço ômega-3, mas a diferença não atingiu significância estatística (-46 vs +18 ms-1).

Os ácidos graxos ômega-3 se mostraram em geral seguros e bem tolerados, enquanto os eventos adversos graves não diferiram entre os dois grupos de tratamento, segundo Volpe. Verificou-se que a adesão foi “viável” durante o período de dois anos. A suplementação prolongada de ácidos graxos ômega-3 parece benéfica para as pessoas com HIV e sua eficácia pode aumentar ao longo do tempo, concluíram os pesquisadores.

Ácidos graxos ômega-3 “podem reduzir a inflamação, medida pela proteína C reativa, mesmo para aqueles cuja proteína C reativa está dentro da faixa normal na linha de base. Tendo em vista o nosso sucesso na gestão da infecção pelo HIV, estamos agora com o objetivo de otimizar a duração e a qualidade de vida das pessoas vivendo com HIV/aids, para quem estas intervenções, como os ácidos gordos ômega-3, podem ser benéficas”, escreveram os autores.

Por Liz Highleyman em 9 de novembro para Aidsmap

Referência: Volpe G et al. A randomized controlled trial of omega-3 fatty acids in HIV: long term effects on lipids and vascular function. IDWeek, New Orleans, abstract 951, 2016.

HuffPost Brasil

Nós não morremos mais de aids. Nós não vamos viver menos que uma pessoa que não tem HIV. Com tratamento antirretroviral e carga viral indetectável, nós não transmitimos o HIV através de relação sexual. Temos o código genético do vírus integrado em algumas células, mas provavelmente seremos a geração de soropositivos que vai experimentar a cura.

É verdade, muitas pessoas com HIV ainda morrem por conta de complicações decorrentes da aids, porém, a maioria delas são aquelas que não tem acesso ao tratamento antirretroviral, infelizmente, como ainda é o caso de muitas regiões na África, por exemplo, ou aquelas que foram diagnosticados tarde, já no hospital, com algum doença oportunista relacionada à aids.

Por hora, também é verdade que ainda vivemos um pouco menos que as pessoas que não têm HIV. Uma pessoa soropositiva e que alcançou 50 anos de idade entre os anos de 2006 a 2014 tem uma expectativa de vida de 72,5 anos, enquanto uma pessoa soronegativa pode esperar viver até os 80,2 anos. Todavia, uma pessoa soropositiva que fez 50 anos de idade entre 1996, o ano em que a terapia antirretroviral combinada de três medicamentos foi implementada, a 1999 poderia esperar viver somente até aos 67,8 anos. Para olhar para o futuro, colocamos esses números num gráfico e assim podemos presumir, sem exageros, que a atual geração de jovens soropositivos não vai viver menos que soronegativos.

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Sobrevida, em anos, entre as pessoas de 50 anos de idade com e sem HIV.

O mesmo vale para a incidência de cânceres, relacionados e não-relacionados à aids, que ainda têm uma taxa mais elevada entre as pessoas que vivem com HIV do que entre as pessoas soronegativas. Uma das possíveis razões para essa taxa mais elevada é a inflamação crônica, um assunto pontual ainda não totalmente compreendido pelos médicos e cientistas, a qual é um pouco maior em soropositivos e que, a longo prazo, acredita-se, pode trazer complicações ligadas à uma série de doenças, incluindo cardiovasculares, autoimunes, doenças hepáticas, renais e câncer.

Ainda assim, os gráficos já mostram, nos dias de hoje, um declínio das taxas de câncer entre soropositivos. Projetando para o futuro, não é exagerado concluir que em breve teremos a mesma taxa de incidência de cânceres que os soronegativos.

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Neste gráfico, a linha azul mostra a incidência de cânceres não relacionados com aids, enquanto a linha verde mostra a incidência de tipos de câncer relacionados à aids, ao longo do tempo.

As pessoas com HIV que serviram como referência para os gráficos acima são aquelas que passaram pelo começo da epidemia de HIV/aids, quando não havia tratamento e, quando este surgiu, ainda era muito agressivo, tóxico e, muitas vezes, não tão eficaz.

Aliás, de tão agressivos e ineficazes, os primeiros tratamentos antirretrovirais não foram capazes de salvar a vida da pequena Kat Schurmann, filha adotiva do casal Schurmann, cuja história está no filme brasileiro Pequeno Segredo, que concorre agora por uma indicação ao Oscar 2017 de filme estrangeiro. Kat nasceu em 1992, antes do surgimento da terapia antirretroviral, infectada com o HIV por transmissão vertical, nome que se dá à transmissão do HIV durante a gravidez, parto ou amamentação de uma mãe soropositiva. Ela faleceu em 29 de maio de 2006, aos 13 anos de idade, devido à complicações decorrentes do HIV.

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Hoje, para viver quase como soronegativos, ainda precisamos dos antirretrovirais. São o mesmo tipo de medicamentos que aqueles implementados em 1996, embora, atualmente, eles sejam mais modernos, mais simples de ingerir e menos tóxicos — por isso, com menos efeitos colaterais, incluindo ausência de lipodistrofia, uma condição comum decorrente dos primeiros coquetéis de antirretrovirais, que faz com que a gordura corporal seja realocada pelo organismo de maneira desproporcional.

Hoje, para controlar o HIV precisamos somente de um comprimido por dia, o qual é composto por três medicamentos diferentes, que inibem os processos que o vírus usa para se replicar dentro do organismo. Em breve, esse único comprimido deve passar a conter apenas dois ou, quem sabe, um único medicamento antirretroviral, o que deve reduzir ainda mais a toxicidade destes medicamentos e, muito possivelmente, melhorar ainda mais os indicadores que falamos acima.

Os antirretrovirais atuais são muito mais avançados que aqueles a que Kat Schurmann teve acesso. Com eles, não é difícil manter o vírus no sangue em quantidade tão baixa que é indetectável, mesmo pelos exames mais precisos de laboratório. No Brasil, de acordo com o último Boletim Epidemiológico, aproximadamente 88% das pessoas que vivem com HIV e que fazem tratamento antirretroviral no país têm carga viral indetectável.

Sob tratamento antirretroviral e com o vírus indetectável no sangue, também não há vírus detectável no fluído pré-ejaculatório e há em baixa quantidade no sêmen. Isso provavelmente é o que faz com que, desde o começo da epidemia, nunca tenha sido observada uma única transmissão sequer a partir de pessoas que vivem com HIV, fazem tratamento antirretroviral e têm carga viral do HIV indetectável no sangue, muito embora já tenham sido feitos longos e extensos estudos entre milhares de casais sorodiscordantes (quando só um dos parceiros é positivo para o HIV) que optam por não fazer uso do preservativo. No último destes estudos, o Partner, foram acompanhados 1.166 casais sorodiscordantes, vários deles homossexuais, em 75 centros clínicos espalhados por 14 países europeus e, assim como nos estudos similares anteriores, não foi documentada uma única transmissão do HIV a partir de quem faz tratamento antirretroviral e tem carga viral indetectável. Zero transmissão.

Essa realidade faz com que a concepção natural, sem inseminação artificial, sem camisinha, já seja uma opção para casais sorodiscordantes que planejam ter filhos. Portanto, no sexo, soropositivos em tratamento e com carga viral indetectável já são como soronegativos. “Derrubou a carga viral, não tem como transmitir o HIV. Esse hoje é o mecanismo mais poderoso de prevenção que existe”, explicou Fábio Mesquita, ex-diretor do Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais do Ministério da Saúde, durante o X Curso Avançado de Patogênse do HIV, que aconteceu na Faculdade de Medicina da USP, em 2015. “É mais poderoso que a camisinha.”

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Por conta desta eficácia do tratamento como prevenção na transmissão do HIV, o Programa Conjunto das Nações Unidas sobre HIV/Aids, o Unaids, estabeleceu uma meta, que determina que “90% de todas as pessoas vivendo com HIV conheçam seu status; que 90% das pessoas diagnosticadas recebam terapia antirretroviral; e que 90% das pessoas recebendo tratamento possuam carga viral suprimida e não mais possam transmitir o vírus”.

A Suécia foi o primeiro país a alcançar essa meta. Se ela for alcançada por mais países, a epidemia de HIV/aids será virtualmente controlada até 2030, com apenas 200 mil infecções por ano, ante as 2,1 milhões de novas infecções em 2015. Restarão com HIV no mundo as atuais 36,7 milhões de pessoas soropositivas, aproximadamente, dentre as quais eu estou incluído.

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Em 2030, qual será a diferença entre soropositivos e soronegativos? Se os gráficos acima estiverem certos, muito pouco: continuaremos a não morrer de aids, teremos uma expectativa de vida igual a de soronegativos e, ao invés de um comprimido por dia composto por três medicamentos, provavelmente teremos uma única pílula composta por um único antirretroviral — quem sabe, administrável em doses mais espaçadas que a atual dose diária. Para ser aprovado pelas autoridades de saúde, esse tratamento terá de continuar a manter a nossa carga viral indetectável e, por isso, continuaremos incapazes de transmitir o HIV.

Até lá, esperamos que viajantes com HIV não sejam mais deportados ou impedidos de entrar em alguns países, como ainda acontece hoje. Esperamos que mulheres com HIV na Rússia não sejam mais presas por não revelar sua condição sorológica aos seus parceiros e que elas não sejam mais esterilizadas à força em Uganda, tal como tem acontecido enquanto você lê esse texto. Esperamos que não hajam mais leis criminalizantes, que ainda hoje punem desproporcionalmente aqueles que vivem com HIV — como em alguns estados americanos, por exemplo, que já chegaram à condenar soropositivos que cuspiram ou morderam outras pessoas a 35 anos de prisão, e nos Emirados Árabes, onde um soropositivo está preso há mais de 10 anos por ter HIV.

Enfim, esperamos, tal como a meta proposta pelo Unaids, que nos próximos anos não haja mais estigma, discriminação e preconceito contra quem vive com HIV. Nesse cenário, o que é que restará de diferente?

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“Carregamos cerca de 100.000 pedaços de DNA que vieram de retrovírus, conhecidos como retrovírus endógenos. No total, eles compõe estimados 5 a 8% de todo o genoma humano”, explica uma matéria da National Geographic, de 2015, que teve a colaboração de Carl Zimmer, autor do livro A Planet of Viruses.

“Os cientistas sabem que esta fusão aconteceu porque os vírus têm genes distintos. Quando os cientistas vasculham o genoma humano, às vezes se deparam com um trecho de DNA que carrega marcas de um vírus. O tipo mais fácil de vírus de reconhecer são os retrovírus, um grupo que inclui o HIV. Retrovírus fazem cópias de si mesmos infectando as células e, em seguida, usando uma enzima para inserir seus genes no DNA da célula hospedeira. Em seguida, a célula lê o DNA inserido e faz novas moléculas que se montam em novos vírus.

“Na maioria das vezes, os retrovírus se comportam como outros vírus, saltando de um hospedeiro para outro. Mas, por vezes, um retrovírus vai parar no genoma de um óvulo ou do esperma. Se, em seguida, ele terminar em um novo embrião, então o embrião vai levar uma cópia do vírus em cada uma de suas células, incluindo o seu próprio óvulo ou esperma. E assim por diante, de pais para filhos, aos netos.

“Não há como ter certeza de que estamos livres de novos retrovírus endógenos e se o HIV ou outros novos retrovírus irão dar um jeito e integrar nossos nossos genes” — se isso acontecer, bem, então os soronegativos é que vão ficar mais parecidos com soropositivos.