Dolutegravir pode causar depressão

Depressão grave é um raro efeito colateral do Dolutegravir. Médicos holandeses relataram dois casos de rápido início de uma grave depressão após o começo do tratamento com o antirretroviral, e estão convencidos de que o Dolutegravir foi a causa. Nenhum dos pacientes tinha predisposição à depressão e nenhum deles foi tratado com antidepressivos. Em ambos os casos, os sintomas rapidamente desapareceram após a descontinuação do Dolutegravir. “Isto sugere fortemente uma relação causal”, dizem os especialistas. A notícia foi publicada na revista Poz e no Aidsmap, baseada em um estudo divulgado em 26 de julho.

Dolutegravir

O Dolutegravir pertence à classe dos inibidores da integrase, o que quer dizer que ele bloqueia a enzima usada pelo HIV para integrar seu material genético dentro das células. Este antirretroviral foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) americana em 13 de agosto de 2013.

No Brasil, a decisão da incorporação do Dolutegravir ao Sistema Único de Saúde (SUS) como terceira linha de tratamento foi publicada em 29 de outubro de 2015 no Diário Oficial da União. Desde o começo de 2017, o Dulegravir passou a oferecido como primeira opção de tratamento para “todos os pacientes que estão começando o tratamento e também aos pacientes que apresentam resistência aos antirretrovirais mais antigos” e foi anunciado como “o melhor tratamento contra o HIV/aids no mundo”. Há um estudo relacionando o Dolugravir à uma redução mais rápida da carga viral no sêmen.

Triumeq

Em muitos países, o Dolutegravir é distribuído sob o nome comercial Tivicay e, em combinação com Abacavir e Lamivudina, é parte de um potente tratamento contra o HIV oferecido em muitos países em uma única pílula, chamada Triumeq — os dois pacientes holandeses com a depressão grave estavam tomando Triumeq.

Um dos pacientes que sofreu com a depressão severa é um homem recém-diagnosticado de 58 anos de idade, com boa saúde mental e física e sem outras infecções ou condições médicas relevantes. Ele começou o tratamento com Triumeq um mês após o seu diagnóstico positivo para o HIV, tomando o comprimido antes de dormir. Os sintomas de depressão surgiram logo, junto com paranoia e mau humor. Testes de laboratório não conseguiram identificar a causa dessa mudança na saúde mental, o fez seu médico optar por mudar o tratamento para o medicamento Stribild, composto por Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabina e Tenofovir. Uma semana depois da mudança de tratamento, os sintomas de depressão, paranoia e irritabilidade começaram a melhorar e, depois de 20 dias, desapareceram por completo.

O outro homem, de 52 anos de idade, estava tomando uma combinação baseada em Efavirenz e mudou para o Triumeq por conta de fadiga. Ele não tinha antecedentes de doenças psiquiátricas, outras infecções graves e nem quaisquer outras condições de saúde. Este  homem desenvolveu uma depressão leve dois meses depois de começar Triumeq, mas não alertou seu médico. Quatro meses após o tratamento com essa medicação, começou a desenvolver pensamentos suicidas, que se tornaram graves o suficiente para levá-lo à internação em hospital psiquiátrico, a fim de evitar uma tentativa de suicídio. Testes de laboratório não indicaram nenhuma outra explicação para seus sintomas psiquiátricos e, no dia da internação hospitalar, ele mudou de tratamento para Darunavir, Tenofovir e Emtricitabina. Em cinco dias, o homem recebeu alta do hospital e, após duas semanas, sua depressão já estava quase resolvida. Depois de três meses, não apresentava mais qualquer sintoma psiquiátrico.

Os médicos estão convencidos de que a ausência de problemas de saúde mental pré-existentes e o rápido início dos sintomas depressivos após o início do tratamento com o Dolutegravir, bem como a melhora destes pacientes logo após a interrupção do medicamento, sugerem uma relação causal entre este remédio e a depressão severa. Eles observam que seus pacientes não são os únicos a sofrerem com este efeito colateral e que outros casos já foram relatados, a partir de pessoas que descontinuaram o Dolutegravir pelo mesmo motivo. Nos estudos clínicos que antecederam o licenciamento do Dolutegravir, menos de 2% dos participantes interromperam o tratamento por conta de qualquer efeito colateral e menos de 1% por conta de pensamentos suicidas. Surpreendemente, a taxa de descontinuação do Dolutegravir fora destes estudos chegou a 14% no ano passado. A maioria das pessoas que interromperam o tratamento com o Dolutegravir são mulheres e pessoas mais velhas.

Em 50 casos de pessoas com pensamentos suicidas que foram relatados ao fabricante do Dolutegravir, somente 20 tinham histórico psiquiátrico detalhado. 16 destas 20 pessoas, tinham histórico de problemas na saúde mental. Cinco pessoas cometeram suicídio dentro de seis meses do início do tratamento com o Dolutegravir, das quais quatro tinham histórico de depressão. Em contraste, nos dois casos recém-relatados, não havia histórico de má saúde mental. Os médicos autores do estudo acreditam que uma concentração mais elevada do fármaco no organismo pode estar associada aos efeitos colaterais neuropsiquiátricos. “Precisamos de estudos clínicos e farmacocinéticos para determinar com precisão o desempenho geral do Dolutegravir na prática clínica, em relação a efeitos colaterais neuropsiquiátricos, especialmente em populações sub-representadas nos estudos clínicos”, escreveram os autores.

Uma vez que estes casos de depressão ainda são raros, a notícia não me desanima em relação ao Dolugravir, mas serve de alerta para qualquer sintoma depressivo associado ao tratamento. Se você toma Dolutegravir, avise seu médico sobre qualquer pensamento suicida, depressão ou irritabilidade.

A PrEP chegou ao Brasil

Na última semana, o Ministério da Saúde anunciou o início da distribuição de medicamentos antirretrovirais para reduzir o risco da infecção pelo HIV antes da exposição ao vírus, a chamada “profilaxia pré-exposição” (PrEP) no Sistema Único de Saúde (SUS). A oferta da PrEP deve começar dentro de 180 dias, a contar a publicação do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para a PrEP, prevista para acontecer na segunda-feira, dia 29 de Maio. O anúncio foi feito pelo ministro da Saúde, Ricardo Barros, na última quarta-feira, dia 24, durante sua participação na Assembleia Mundial de Saúde realizada em Genebra, na Suíça.

A Organização Mundial de Saúde (OMS) recomenda que a PrEP seja oferecida a todas as pessoas que estão sob “risco substancial de contrair HIV”. África do Sul, Austrália, Canadá, Escócia, Estados Unidos, França, Lesoto, Malawi, Nova Zelândia, Peru, Quênia, Suécia, Tailândia, Tanzânia, Taiwan, Zâmbia, Zimbábue já aprovaram o uso da PrEP, enquanto outros países avaliam a sua implementação. A Inglaterra está agora conduzindo um estudo da viabilidade no país, depois do National Health Service ter sido obrigado judicialmente pela Corte de Apelação, em Londres, a considerar a PrEP.

Ricardo Vasconcelos

Aproveitei o tema para conversar com Ricardo Vasconcelos, médico infectologista formado pela Faculdade de Medicina da USP (FMUSP), que trabalha desde 2007 atendendo pessoas que vivem com HIV e com pesquisas clínicas no campo da prevenção de HIV e outras infecções sexualmente transmissíveis (ISTs).

Ricardo é coordenador do SEAP HIV, um ambulatório do Hospital das Clínicas da FMUSP especializado em HIV, e participou de importantes estudos de PrEP, como o iPrEX e o PrEP Brasil. Atualmente, Ricardo está cursando doutorado com PrEP na FMUSP e é coordenador médico do estudo HPTN 083, um ensaio clínico que avalia a eficácia e segurança da PrEP injetável intramuscular com o medicamento antirretroviral Cabotegravir. Ricardo participa continuamente de processos de formação acadêmica e difusão de informação envolvendo alunos de graduação da USP, ONGs e seminários de educação comunitária na temática de HIV e ISTs no Brasil.

Jovem Soropositivo — Ricardo, o que é PrEP?

“A PrEP é uma maneira de estar bem protegido do HIV”

Ricardo Vasconcelos — PrEP vem da sigla inglesa para profilaxia pré-exposição (pre exposure prophylaxis) e se refere a uma das novas estratégias biomédicas que utiliza medicamentos para proteger uma pessoa da infecção pelo HIV. Conceitualmente, PrEP é o uso de antirretrovirais diariamente por uma pessoa que não vive com HIV, mas que vive situações de vulnerabilidade para que a infecção ocorra, com o objetivo de mantê-la livre do vírus. Podemos simplificar a definição de situações de vulnerabilidade como não conseguir se proteger de maneira eficaz e continuada apenas com as estratégias tradicionais de prevenção, tal como o uso do preservativo. A PrEP é uma maneira de estar bem protegido do HIV sem que suas parcerias precisem concordar ou até mesmo saber que o indivíduo a está utilizando.

JS — Quais antirretrovirais fazem parte da PrEP e com que frequência precisam ser tomados para prevenir o HIV?

RV — A primeira combinação de antirretrovirais que se mostrou eficaz para a PrEP foi a associação de Tenofovir com Emtricitabina, coformulados em um único comprimido, comercialmente conhecido como Truvada, que deve ser tomado diariamente. Já existem outras drogas em fase de pesquisa que também se mostraram eficazes para PrEP, como a Dapivirina, por exemplo, administrada em mulheres na forma de anel vaginal impregnado pelo antirretroviral, que deve ser trocado mensalmente; ou o Cabotegravir, que é aplicado a cada dois meses em injeções intramusculares. Quando esses últimos estudos estiverem concluídos, teremos disponível um amplo cardápio de prevenção contra o HIV, que contemplará muito mais pessoas, considerando diferentes contextos de vulnerabilidade e capacidade de adesão às estratégias.

JS — Se a PrEP consiste no “uso de antirretrovirais diariamente por uma pessoa que não vive com HIV” para “mantê-la livre do vírus”, então estamos dando remédio para uma pessoa que não está doente?

RV — Exato. Isso é o que chamamos de profilaxia: o uso de alguma estratégia com o objetivo de evitar um desfecho não desejado. Assim como recomendamos o uso de Aspirina para que uma pessoa tenha suas chances de desenvolver um infarto reduzidas, ou usamos a pílula anticoncepcional para evitar uma gravidez indesejada.

JS — Parece que existe alguma semelhança entre a PrEP e a pílula anticoncepcional, não acha? Com um comprimido antirretroviral por dia, previne-se o HIV. Com uma pílula anticoncepcional por dia, evita-se a gravidez. Em seu tempo, a pílula anticoncepcional foi vista como uma “revolução”, que deu mais autonomia às mulheres para decidirem se queriam ou não engravidar. Você acha que a PrEP também pode ser vista como revolucionária dentro da prevenção do HIV?

“Dar autonomia para uma pessoa gerir seus riscos é sem dúvida uma revolução.”

RV — Sim, a pílula anticoncepcional permite que as mulheres tenham total controle sobre o risco de engravidar. Uma mulher que opta por tomá-la não depende mais da negociação com seu parceiro a respeito do uso do preservativo, do coito interrompido, da tabelinha ou do que quer que seja. Ela sabe que, ao tomar uma pílula por dia, estará evitando, de maneira bastante eficaz, uma gestação indesejada, mesmo que tenha relações desprotegidas. Dar autonomia para uma pessoa gerir seus riscos é sem dúvida uma revolução. Mas também existe uma reação negativa a essa revolução. Tanto na época do início do uso das pílulas anticoncepcionais quanto agora, com a PrEP, parte da população enxerga uma estratégia dessas como algo que vai ser usado por pessoas que “não se cuidam” ou que “só querem saber de transar com todo mundo sem camisinha”, e julga negativamente quem as usa.

JS — Michael Weinstein, diretor da Aids Healthcare Foundation, disse que a PrEP é perigosa para a saúde pública porque pode encorajar as pessoas a sair por aí fazendo sexo sem camisinha. O que você diria em resposta a Michael Weinstein?

RV — Diria que essa é uma preocupação constante entre todos que estudam PrEP no mundo. A isso se dá o nome de “compensação de risco”: a desinibição de comportamentos sexuais de maior vulnerabilidade por conta do uso da PrEP, o que poderia aumentar a incidência das outras ISTs, por exemplo, uma vez que o antirretroviral só oferece proteção contra o HIV. No entanto, o que vemos é que a maior parte da literatura publicada mostra que a população que tem indicação para o uso de PrEP, devido ao seu comportamento de vulnerabilidade, já apresentava história de múltiplas ISTs mesmo desde antes do início da PrEP.

“Alguns dos usuários até aumentam o uso de preservativo”

Por isso, a vinculação destas pessoas a um programa de PrEP tem um efeito extremamente positivo nesse aspecto: com o rastreamento frequente das outras ISTs, é possível fazer diagnóstico e tratamento precoce destas. Além disso, com o aconselhamento periódico de gestão de vulnerabilidades feito por profissionais da saúde, observamos que alguns dos usuários até aumentam o uso de preservativo, reduzindo a incidência de outras ISTs. Então, mesmo que de fato ocorra algum grau de compensação de risco por parte dos usuários de PrEP, teremos eles vinculados a um serviço de saúde, coisa que não acontecia previamente, e, assim, poderemos resolver prontamente as ISTs que surgirem, até mesmo as assintomáticas.

JS — Quem pode se beneficiar da PrEP?

RV — Qualquer pessoa que esteja vulnerável ao HIV por não conseguir utilizar de maneira consistente o preservativo em relações sexuais com parcerias nas quais exista risco significativo de transmissão do vírus. Isso inclui, por exemplo, alguém que tenha relações desprotegidas com parceiros casuais. Também, pessoas que vivem contextos em que a negociação do uso da camisinha é dificultada por conta de violência, como no caso de profissionais do sexo ou situações de discriminação. Por fim, para casos em que situações em que há uso de drogas e outras substâncias psicoativas, antes ou durante o sexo, façam com que haja falha no uso correto do preservativo.

Nesses exemplos que dei, é preciso ter claro que não se está recomendando que a pessoa pare de usar o preservativo, mas que se associe a ele a PrEP, uma vez que, nesses contextos, a PrEP é talvez a estratégia de prevenção que mais vai ser eficaz em manter o indivíduo livre do HIV.

JS — Quanto custa e quem paga pela PrEP no Brasil?

RV — Existem atualmente duas farmácias que vendem o Truvada no mercado privado, importado por 290 reais ao mês. Investir menos de 10 reais por dia para se manter livre do HIV pode parecer pouco para alguns, mas, considerando que os grupos chave de mais alta vulnerabilidade no País acabam sendo vítimas também de exclusão social e de direitos, esse valor torna proibitivo o acesso à PrEP. Por causa disso, o anúncio pelo Ministério da Saúde da incorporação da PrEP ao nosso sistema público de saúde deve ser aplaudido. Fruto de um longo trabalho, essa medida poderá ser decisiva no enfrentamento da epidemia de HIV e na redução dos novos casos da doença no País.

JS — Isso quer dizer que o dinheiro público será usado para pagar um medicamento para alguém que não pode ou não consegue usar camisinha?

RV — Sim. Fingir que as pessoas que não podem ou não conseguem usar o preservativo de maneira consistente não existem é um erro. Garantir uma política pública que os ampare considerando suas particularidades é bom não só para eles mais para todo o Brasil, pois, com menos pessoas se infectando todos os anos, a vulnerabilidade de toda a população diminui.

JS — O que é o PrEP Brasil e quais resultados obteve?

RV — O PrEP Brasil é um projeto demonstrativo da PrEP que está sendo feito no Brasil desde 2014. Um projeto demonstrativo é um tipo de estudo que está entre um projeto de pesquisa clínica, que serve, por exemplo, para saber se um remédio funciona ou não, e como seria sua implantação no sistema público de saúde. É um “piloto”. O objetivo do PrEP Brasil era avaliar qual seria o conhecimento sobre PrEP e a aceitação/adesão da PrEP entre aqueles pertencentes aos grupos de maior vulnerabilidade ao HIV no País, como os homens que fazem sexo com outros homens e mulheres trans/travestis.

“A população mais vulnerável ao HIV no Brasil não só aceita a PrEP, como também adere aos comprimidos da maneira correta.”

Nesse aspecto, tivemos resultados excelentes com o estudo: mais de 60% dos entrevistados desses grupos em risco de infecção acabaram iniciando a PrEP, sendo preditores de aceitação da estratégia, por ter um conhecimento prévio sobre a PrEP ou por ter tido um maior número de relações desprotegidas no ano anterior à entrevista. Isso mostra que a população que mais tem chance de se infectar aceita bem a recomendação do uso a PrEP. Entre aqueles que entraram em PrEP, com adesão aos comprimidos prescritos, a dosagem dos medicamentos prescritos que foi verificada também foi excelente: 78% dos participantes estavam tomando mais do que quatro comprimidos por semana — o que já é suficiente para atingir a proteção máxima. O PrEP Brasil demonstrou que a população mais vulnerável ao HIV no Brasil não só aceita a PrEP, como também adere aos comprimidos da maneira correta.

JS — Por que, no Brasil, a PrEP só será distribuída entre os grupos de alta prevalência do HIV — ou entre os “grupos de risco”, tal como tem sido publicado nas notícias veiculadas na imprensa, como Folha de S. Paulo e Veja?

RV — “Grupo de risco” é um conceito que não utilizamos mais na compreensão da epidemia de HIV, por conta do estigma e da culpa que recaem sobre esses grupos populacionais e por causa da falsa sensação de não existência de risco nos demais grupos da sociedade. Por isso, hoje preferimos a abordagem que compreende as peculiaridades e as vulnerabilidades que os grupos chave de alta prevalência apresentam. São grupos chave: os homens que fazem sexo com outros homens, trabalhadores(as) do sexo e pessoas trans, os quais, junto com os casais sorodiscordantes, usuários de drogas e população privada de liberdade, apresentam as maiores concentrações de pessoas vivendo com HIV no País.

O Protocolo Clínico que guiará a distribuição da estratégia no nosso sistema público de saúde, num primeiro momento, prioriza esses grupos chave de alta prevalência e suas parcerias, mas somente quando existir história de relações sexuais penetrativas desprotegidas. O simples fato de pertencer a um desses grupos, sem que haja situações com risco significativo de transmissão do vírus, não significa que existe ali alta vulnerabilidade ao HIV e, por isso, não há indicação para uso da PrEP.

Uma vez que os recursos e o número de comprimidos da PrEP são limitados, optou-se por iniciar implementação da PrEP entre aqueles que mais estão se infectando, onde a sua distribuição terá maior impacto no controle da epidemia. Essa é a recomendação feita pela Organização Mundial da Saúde.

JS — Então, os casais sorodiscordantes podem receber a PrEP? Isso quer dizer que estes casais fazem parte do grupo mais vulnerável a contrair o HIV?

RV — Sim, os parceiros de pessoas que vivem com HIV serão contemplados com a PrEP distribuída pelo Ministério da Saúde, sempre que relatarem relações desprotegidas com seus parceiros. Esse contexto é considerado de alta vulnerabilidade quando a carga viral do soropositivo está detectável ou é desconhecida, fatos associados à má adesão ao tratamento antirretroviral para quem vive com HIV e aos acompanhamentos recomendados. Já nos casos em que há boa adesão ao tratamento por parte do parceiro soropositivo que vive uma relação sorodiscordante, com manutenção da sua carga viral indetectável, não existe risco significante de transmissão do vírus por via sexual desprotegida.

“O Ministério deixa disponível a PrEP para qualquer casal sorodiscordante que tenha relações sem camisinha”

Para não haver dificuldade na determinação de quem vai e quem não vai receber a PrEP, e para garantir a possibilidade da associação de estratégias de prevenção (seguindo o princípio da “prevenção combinada”), sem que uma estratégia se sobreponha à outra, o Ministério deixa disponível a PrEP para qualquer casal sorodiscordante que tenha relações sem camisinha e que tenha interesse.

JS — A PrEP é mais segura do que a camisinha?

RV — Em relação a quê? Em relação ao controle da transmissão do HIV? Sim. Se, para uma comunidade com 1.000 pessoas que apresentam alta vulnerabilidade ao HIV, é utilizada uma campanha de prevenção que utiliza unicamente a recomendação do uso do preservativo em todas as relações sexuais, observaremos uma redução de cerca de 80% no número de novos casos de infecções, em comparação com um período anterior em que não era utilizada nenhuma prevenção.

“A efetividade da recomendação do uso camisinha não é de 100%, porque sempre teremos situações em que ela não será usada corretamente”

A efetividade da recomendação do uso camisinha não é de 100%, porque sempre teremos situações em que ela não será usada corretamente, seja porque o indivíduo não conseguiu usar, não desejou usar ou mesmo porque ao usar ela se rompeu. O fato é que a camisinha não é algo bem aceito da mesma maneira por todas as pessoas. Se, para essa população, for utilizada uma campanha de prevenção que associa a recomendação de preservativos com a PrEP, para aqueles que sabidamente tem problemas com o uso da camisinha, é possível chegar aos zero novos casos de infecção por HIV. Isso aconteceu, por exemplo, no projeto demonstrativo permanente Kaiser, nos Estados Unidos. Associar a recomendação de PrEP para aqueles que não conseguem manter o uso consistente do preservativo é, antes de qualquer coisa, reconhecer que nem todas as pessoas conseguem usar a camisinha de maneira perfeita — e isso, por si só, é uma maneira de dialogar melhor com o público que mais precisa de uma campanha de prevenção.

Entretanto, se a pergunta se refere às outras infecções sexualmente transmissíveis (ISTs), a PrEP não é nada segura, uma vez que ela só protege do HIV. Por isso, quando recomendamos a PrEP para aqueles que já não estão usando a camisinha adequadamente, estamos conseguindo fazer com que pelo menos a vulnerabilidade ao HIV caia. Além disso, o aconselhamento oferecido durante o acompanhamento da PrEP poderá fazer com que, com o tempo, o uso do preservativo melhore, reduzindo também a vulnerabilidade às outras ISTs, fato que já foi demonstrado em ensaios clínicos.

JS — Como sabemos que a PrEP é segura e eficaz na prevenção do HIV? Quantos estudos foram feitos e qual o número de pessoas acompanhadas nestes estudos? Existe no mundo algum caso de infecção pelo HIV em uma pessoa que estava tomando PrEP corretamente?

RV — Sim, o uso da PrEP para evitar a infecção por HIV em pessoas vulneráveis é considerado bastante eficaz, garantindo uma redução de quase 100% entre aqueles que aderem corretamente aos comprimidos. Além disso, a PrEP é segura, pois não apresenta nenhum evento adverso grave, desde que realizado o acompanhamento recomendado. Esses dados vêm de quatro grandes ensaios clínicos multicêntricos randomizados e de dezenas de projetos demonstrativos, como o PrEP Brasil, realizados em diversos países. Até hoje, tivemos no mundo cerca de 150.000 pessoas que entraram em PrEP. Destes, sem contar os indivíduos que não estavam aderindo corretamente aos comprimidos prescritos, foram relatados apenas quatro casos de infecção pelo HIV apesar do uso da PrEP.

“Nenhuma estratégia resolverá, sozinha, a questão da prevenção”

O fato de haver casos de falha da PrEP não deve ser encarado como motivo para abandonarmos essa estratégia, mas deve servir para nos lembrar que nenhuma estratégia — seja ela a camisinha, a PrEP ou a próxima que ainda vai ser descoberta — resolverá, sozinha, a questão da prevenção, controlando todos os novos casos de HIV no mundo. A associação de estratégias é que poderá resolver. Precisamos compreender que as melhores estratégias de prevenção para um indivíduo são aquelas que ele consegue utilizar de maneira correta e continuada. Preconceitos e julgamentos só funcionam como barreiras para que essas pessoas consigam encontrar as estratégias que melhor funcionarão dentro de cada contexto individual.

Dez meses de supressão viral

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Foi divulgada na CROI 2017, a Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, no mês passado, em Seattle, mais um caso de prolongada remissão viral. Depois de um transplante de medula óssea para tratar um câncer, um paciente soropositivo ficou quase 10 meses — mais tempo do que os chamados “Pacientes de Boston” — sem carga viral detectável, mesmo após interromper a terapia antirretroviral. Apesar de sua carga viral ter voltado depois disso, seus reservatórios de HIV parecem ter sido reduzidos, conforme relata o Aidsmap.

O caso foi apresentado por Nathan Cummins, da Mayo Clinic em Rochester, Minnesota, e seus colegas. O paciente que recebeu este transplante foi um homem de 55 anos de idade, diagnosticado com HIV em 1990 e que começou a terapia antirretroviral em 1999 com uma contagem de CD4 de 300 células/mm³. Ele interrompeu o tratamento antirretroviral entre 2004 e 2009 por conta própria e, em seguida, reiniciou o tratamento com Ritonavir, Atazanavir, Tenofovir e Emtricitabina.

Em abril de 2013, foi diagnosticado com leucemia linfoblástica aguda de células B. Em antecipação à quimioterapia, seu regime de antirretrovirais foi mudado para Raltegravir, Etravirina, Tenofovir e Emtricitabina. Em outubro de 2013, para tratar a leucemia, ele fez uma ablação de intensidade reduzida do sistema imune, seguida de um transplante de células-tronco de um doador com CCR5. Na altura do transplante, o homem tinha uma carga viral de HIV de 25 cópias/ml e uma contagem de CD4 de 288 células/mm³. Ele então seguiu em tratamento sem interrupção. Após o transplante, desenvolveu infecções oportunistas (septicemia por E. coli e pneumonia) e doença do enxerto contra hospedeiro — uma condição típica de transplantes de medula óssea em que as células T do doador atacam as células e tecidos do organismo receptor.

O homem continuou em tratamento antirretroviral por mais de dois anos após o transplante, com níveis detectáveis de carga viral plasmática. O DNA do HIV nas suas células sanguíneas ficou indetectável 56º dia e os procedimentos repetidos de leucaférese mostraram reduções significativas no tamanho do reservatório de RNA e DNA do HIV. Além disso, seus níveis de anticorpos contra o HIV diminuíram, indicado em bandas de Western blot mais fracas.

Depois de manter níveis de HIV tão baixos durante um período prolongado, o homem foi submetido a uma cuidadosa interrupção do tratamento antirretroviral. Os seus níveis plasmáticos de RNA do HIV foram testados a cada duas semanas durante as primeiras 12 semanas de interrupção do tratamento e, depois, a cada quatro semanas. No 288º dia — 9,6 meses após interromper os antirretrovirais — verificou-se que ele tinha uma baixa taxa de recuperação viral, com 60 cópias/ml. Sua carga viral depois aumentou para 1640 cópias/ml no 293º dia, exigindo que ele reiniciasse o tratamento contra o HIV. O homem não tinha evidência de resistência aos medicamentos e sua carga viral voltou a ser suprimida em um mês.

Timothy Ray Brown
Timothy Ray Brown

Até hoje, a única pessoa que parece ter sido curada do HIV foi Timothy Ray Brown, o “Paciente de Berlim”, com quem me encontrei no ano passado. Assim como o paciente relatado na CROI 2017, Timothy também interrompeu a terapia antirretroviral depois de receber dois transplantes de medula óssea para tratar uma leucemia. Há dez anos ele não tem vírus detectável. Porém, diferentemente deste último paciente, um dos transplantes que Timothy recebeu veio de um doador com uma dupla mutação CCR5-delta-32, o que significa as células CD4 do doador não tinham os receptores CCR5, a porta de entrada mais comum que o HIV usa para entrar nas células T. Os cientistas ainda não sabem, porém, se a remissão de Timothy é atribuível à mutação CCR5 do doador, à forte quimioterapia que ele recebeu para matar células sanguíneas cancerígenas, à uma forte reação de enxerto versus hospedeiro ou aos múltiplos fatores.

HIV resistente ao Tenofovir não é incomum


Reuters

Resistência a um dos principais medicamentos contra o HIV é comum no mundo todo e pode significar problemas para tratar e prevenir o vírus que causa a aids, de acordo com um novo estudo.

Em algumas partes do mundo, mais de metade das pessoas que continuam a ter HIV não controlado mesmo sob tratamento acabaram por ter uma forma do vírus que é resistente ao medicamento Tenofovir, afirmam os pesquisadores na The Lancet Infectious Diseases. O novo estudo sugere que o tratamento e acompanhamento de pacientes com HIV no mundo todo precisa ser melhorado, bem como a vigilância deve ser aumentada, disse o autor sênior, Dr. Ravi Gupta, da University College London.

“Se você desenvolver resistência, é uma perda muito grande.”

O Tenofovir é o principal medicamento para tratar e prevenir o vírus da imunodeficiência humana, o HIV. O fármaco também pode ser usado para tratar a hepatite B. “Se você desenvolver resistência a isso, é uma perda muito grande”, disse o autor do estudo Dr. Robert Shafer, da Universidade de Stanford, na Califórnia.

“A disponibilidade de medicamentos de segunda linha está aumentando, mas eles são um pouco mais caros e têm mais efeitos colaterais associados com eles,” Gupta disse à Reuters Health. Segundo ele, as pessoas adquirem resistência do HIV ao Tenofovir de duas maneiras: ou não tomam o medicamento como prescrito e então o vírus sofre mutação, ou são infectados por alguém com uma forma já resistente do vírus.

Para o novo estudo, os pesquisadores utilizaram dados de 1.926 pessoas em 36 países que continuaram a ter HIV não controlado apesar do tratamento simultâneo com uma variedade de medicamentos, que incluíam o Tenofovir. A proporção de pessoas com Tenofovir resistente ao HIV variou de 20% na Europa a mais de 50% na África subsaariana.

“Em parte, o sistema imunológico ajuda os medicamentos.”

Embora o estudo não possa dizer o que faz com que surjam vírus resistentes ao Tenofovir, os pesquisadores descobriram que a saúde do sistema imunológico quando o tratamento começa, bem como os outros medicamentos que fazem parte do regime de tratamento, estão relacionados com o risco de resistência. As pessoas que iniciaram o tratamento com uma contagem baixa de células CD4, que é uma medida da saúde do sistema imunológico, se mostraram cerca de 50% mais propensas a ter resistência do que as pessoas com sistema imunológico saudável. “Nós acreditamos que, em parte, o sistema imunológico ajuda os medicamentos”, disse Gupta.

Além disso, as pessoas que tomam um medicamento chamado Lamivudina também se mostraram cerca de 50% mais propensos a ter resistência do que aqueles que tomam uma droga similar, conhecida como Emtricitabina. Além disso, o tratamento com Nevirapina, em vez do semelhante Efavirenz, também foi ligado a maiores chances de vírus resistente ao Tenofovir.

“Se essa tendência continuar, a eficácia da PrEP pode ser comprometida.”

Segundo Gupta, ao contrário de estudos anteriores, a nova pesquisa descobriu que o HIV resistente ao Tenofovir se reproduz tanto quanto um HIV não resistente faz, o que significa que a resistência pode ser transmitida para outras pessoas. “Eu acredito que, se essa tendência continuar e se forem encontradas um monte de infecções por HIV com resistência, a eficácia da PrEP pode ser comprometida”, disse Gupta, referindo-se a profilaxia pré-exposição, que é a prática de ter pessoas não infectadas tomando medicamentos anti-HIV para tentar evitar contrair o vírus.

Os pesquisadores dizem que não podem prever quantas com HIV terão resistência, pois seu estudo só incluiu pessoas que falharam o tratamento. No entanto, as estimativas sugerem que, nas atuais circunstâncias, a cerca de 8 a 18% dos doentes na África subsaariana que recebem Tenofovir e Efavirenz irão desenvolver resistência no primeiro ano de tratamento. Esses resultados destacam a necessidade de uma melhor vigilância da resistência aos medicamentos em pacientes com HIV, escrevem os autores. “Precisamos de sistemas de alerta imediatos e precisamos agir sobre o que encontramos”, disse Gupta.

Por em 28 de janeiro de 2016 para a Reuters. Fonte: The Lancet Infectious Diseases.

Drogas com antirretrovirais


Por Roger Pebody em 24 de agosto de 2015 para o Aidsmap

Aidsmap

Os dois medicamentos envolvidos no tratamento do HIV que têm mais chances de apresentar interação com drogas recreativas e estimulantes sexuais não têm diretamente efeito anti-HIV: são os medicamentos de reforço, usados para impulsionar os antirretrovirais — Ritonavir e Cobicistat. [Segundo o Dr. Esper Kallás, professor associado da Disciplina de Imunologia Clínica e Alergia da Faculdade de Medicina da USP, os medicamentos de reforço inibem a enzima do sistema citocromo P450, ou CYP3A4, e podem aumentar o nível de toxicidade com outras drogas.]

O Cobicistat é um dos componentes do Stribild (com Elvitegravir, Tenofovir e Emtricitabina), Darunavir e Atazanavir. Em geral, o Ritonavir é prescrito junto com inibidores de protease. É parte do Kaletra, junto com Lopinavir, e do tratamento para hepatite C, Viekira Pak.

As chances de interação entre os medicamentos de ação direta anti-HIV com drogas recreativas também pode potencialmente existir, mas não é objeto de tanta preocupação, se comparado aos medicamentos de reforço. Além disso, nem todas as drogas têm interações com medicamentos anti-HIV.

De acordo com os autores de uma revisão especializada, publicada na edição de 24 da agosto do jornal Aids, os médicos precisam estar atentos aos detalhes desta informação, para que possam dar recomendações úteis aos seus pacientes. Muitos indivíduos continuarão a usar drogas recreativas apesar de recomendações médicas contrárias e, em casos como este, os médicos deveriam considerar a troca do tratamento antirretroviral nestes pacientes, para regimes com menor disco de interação com drogas, de acordo com os autores.

Sobre interações com drogas

Mephedrone

Quando uma droga é tomada junto com outra, sua interação pode aumentar ou diminuir a eficácia e/ou os efeitos colaterais de uma delas ou de ambas as drogas. Isso acontece tanto com drogas lícitas, prescritas por um médico, como com ilícitas, as drogas recreativas. No entanto, existem menos pesquisas sobre interações com drogas ilícitas.

Crystal Meth

Há muito tempo existe preocupação sobre a interação entre antirretrovirais e drogas recreativas. Entretanto, recentemente foram introduzidos novos medicamentos, como o Cobicistat — e, nesse último período, o padrão de uso de drogas recreativas entre homens gays que vivem com HIV no Reino Unido também mudou. Metanfetamina e mefedrona são agora muito mais populares do que no passado e cada vez mais usadas em contexto sexual, dentro das casas dos usuários. Isso pode envolver o uso de diversas substâncias ao mesmo tempo e, muitas vezes, por um longo período de tempo. Além disso, muitos homens agora injetam as drogas recreativas, aumentando rapidamente sua concentração na corrente sanguínea e, assim, aumentando também o potencial para efeitos adversos.

“Dados sobre a interação entre o uso de drogas e antirretrovirais são escassos, mas o conhecimento sobre as implicações potenciais destas interações pode ser de grande importância para aqueles que cuidam de pacientes com HIV.”

Um grupo de pesquisadores, que incluiu médicos, farmacologistas, um farmacêutico e um especialista em drogas, conduziu uma revisão da literatura e reuniu opiniões de especialistas, a fim de fornecer um sumário atualizado a respeito das evidências sobre interações com drogas. Ao invés de cobrir todas as interações teoricamente possíveis, eles preferiam que sua revisão fosse prática e pudesse guiar os médicos diante das interações que, em sua próprias palavras, “são mais importantes”. O foco está nas drogas usadas em festas, comumente tomadas por homens gays que vivem com HIV no Reino Unido. “Dados sobre a interação entre o uso de drogas e antirretrovirais são escassos, mas o conhecimento sobre as implicações potenciais destas interações pode ser de grande importância para aqueles que cuidam de pacientes com HIV”, afirmam os pesquisadores.

Ritonavir e Cobicistat

A mensagem mais importante para ser aprendida desta revisão é que os dois medicamentos prescritos que são os mais propensos a resultar em interações prejudiciais com drogas recreativas são o Ritonavir e o Cobicistat.

Ambos são agentes de reforço, tomados para aumentar os níveis de outros medicamentos antirretrovirais. Adicionar uma pequena dose de um destes agentes em um medicamento, faz com que o fígado decomponha a droga mais lentamente, o que quer dizer que ela permanece no organismo por um período de tempo maior ou em quantidade maior. Sem o agente de reforço, a dose prescrita do medicamento principal seria ineficaz.

Em geral, os agentes de reforço são mais usados em conjunto com os inibidores de protease, como o Lopinavir (parte do Kaletra), Darunavir, Atazanavir, Fosamprenavir e Tipranavir, mas também com o inibidores de integrase Elvitegravir (parte do Stribild) e de drogas para o tratamento da hepatite C, como Ombitasvir and Pariteprevir, parte do Viekira Pak.

O mecanismo de reforço também afeta algumas drogas recreativas. O Ritonavir e o Cobicistat são metabolizados por enzimas do fígado conhecidas como CYP2D6 e CYP3A4. Várias drogas recreativas são metabolizadas por estas mesmas enzimas, o que pode potencialmente resultar em interações. Os agentes de reforço fazem com o fígado processe as drogas recreativas mais lentamente, o que faz com que a droga recreativa permaneça no corpo por mais tempo ou em concentrações mais altas. Algumas vezes, isso pode resultar em efeitos colaterais severos ou overdose.

Drogas recreativas preocupantes

Várias drogas recreativas são metabolizadas pelas enzimas CYP2D6 ou CYP3A4, as mesmas enzimas que metabolizam o Ritonavir e o Cobicistat. São elas:

ecstasy

  • Metanfetamina (também conhecida como “cristal”)
  • MDMA (ecstasy, bala)
  • Mefedrona (miau-miau, MC)
  • Ketamina (K, vitamina K, special K)
  • Drogas para disfunção erétil (Viagra, Cialis, Levitra)
  • Benzodiazepinas (Rivotril, Diazepan, Lexotan, Frontal e outros)

Os autores julgam que o potencial para interações com as primeiras três drogas listadas é “moderado”, enquanto das três últimas é “alto”. As drogas para disfunção erétil e Benzodiazepinas podem ser prescritas com segurança por um médico, mas, quando obtidas através de canais informais, os autores afirmam que não existe controle na dosagem e, nesse caso, as doses altas não serão acompanhadas de monitoramento dos efeitos colaterais.

Com cada droga recreativa, a interação com Ritonavir e o Cobicistat pode aumentar a intensidade do efeito da droga ilícita, muitas vezes para níveis desagradáveis e perigosos. Há casos reportados de morte de pessoas em decorrência da interação entre metanfetamina e Ritonavir e de MDMA e Ritonavir. Autópsias mostraram que o nível das drogas recreativas no sangue destes indivíduos estava muito acima do que seria normalmente esperado. Há também casos reportados de efeitos colaterais agudos e graves em pessoas que usaram Ketamina e Ritonavir. Os autores reconhecem que somente poucos destes casos foram documentados.

GHB

Overdoses em decorrência de drogas para disfunção erétil são perigosas para o coração. Uma overdose de Benzodiazepina pode resultar em desmaios ou redução perigosa da respiração. Em relação ao GHB (ácido gama-hidroxibutírico) e GBL (ácido gama-butirolactona), os autores dizem que os riscos de interação são “desconhecidos”.

Inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa e drogas recreativas

Uma interação particular entre antirretrovirais e drogas recreativas pode acontecer no caso de medicamentos inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa com drogas recreativas, uma vez que estes medicamentos são metabolizados de maneira diferente. A interação pode resultar em uma quantidade da droga recreativa menor do que o que seria normalmente esperado.

cocaina

Isso se aplica ao Efavirenz, Neviparina e Etravirina — exceto com Rilpivirina, a qual acredita-se que não interaja com drogas recreativas. A interação pode ocorrer com cocaína, ketamina, e medicamentos para disfunção erétil.

Os inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa fazem com que o fígado processe as drogas ilícitas de maneira mais rápida, o que quer dizer que a droga fica no organismo em menor quantidade ou por menos tempo. Embora possa parecer que isso seja menos prejudicial, os autores advertem que, se as drogas não atingem o efeito desejado, muitos usuários costumam aumentar a dosagem ou utilizá-las através de injeção, o que traz riscos imprevisíveis.

Medicamentos sem interações significativas

maconha

O potencial de interações com diversas outras substâncias e drogas recreativas é considerado baixo pelos autores. Isso inclui álcool, maconha, poppers, heroína e outros opióides.

Da mesma forma, acredita-se que outros medicamentos antirretrovirais não apresentem problemas com interações. São estes:

  • Inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa
  • Rilpivirina, um não nucleosídeos da transcriptase reversa
  • Raltegravir e Dolutegravir, ambos inibidores da integrase
  • Maraviroc, um inibidor do CCR5

Recomendações

“Médicos devem ser proativos em solicitar o histórico de uso de drogas de seus pacientes e oferecer aconselhamento a respeito de sua toxicidade, efeitos adversos comuns decorrentes do uso de drogas e sobre o as possíveis interações entre as drogas com os antirretrovirais, a fim de evitar sobredosagem ou toxicidade fatal”, concluem os pesquisadores.

“Entretanto, mesmo sob o melhor aconselhamento, muitos pacientes persistem no uso de drogas. Nesses casos, a troca da combinação da terapia antirretroviral para uma com menor propensão a interação com drogas deve ser considerada.”


Referências:
Bracchi M et al. Increasing use of ‘party drugs’ in people living with HIV on antiretrovirals: a concern for patient safety. AIDS 29: 1585-1592, 2015.
The University of Liverpool’s HIV Drug Interactions website publishes a table summarising the interactions between antiretrovirals and recreational drugs.