Cientistas já sabiam que a infecção pelo HIV causa redução do volume e da espessura cortical em algumas regiões do cérebro, mas não sabiam claramente quando essa redução tem início e qual é o papel da terapia antirretroviral na interrupção ou desaceleração dessa redução.

Para responder a essas perguntas, pesquisadores do Montreal Neurological Institute and Hospital da Universidade McGill, em colaboração com pesquisadores da Universidade de Washington St. Louis e Universidade de Yale, analisaram dados de ressonância magnética de 65 pacientes da Universidade da Califórnia em São Francisco, que haviam adquirido a infecção pelo HIV menos um ano antes do estudo. Eles compararam os dados desta ressonância magnética com a de 19 participantes soronegativos e 16 pacientes soropositivos que haviam adquirido a infecção pelo HIV há pelo menos três anos. O estudo foi publicado em 24 de abril de 2018 no jornal Clinical Infectious Diseases.

Os pesquisadores descobriram que, quanto maior a duração da infecção não tratada, maior a perda de volume e o afinamento cortical em várias regiões do cérebro. Uma vez iniciado o tratamento com a terapia antirretroviral, as alterações de volume nestas regiões cessaram e a espessura cortical aumentou ligeiramente no lobo frontal e temporal.

O lobo frontal está localizado na parte da frente do cérebro, atrás da testa, e desempenha um papel importante no movimento voluntário, como caminhar. A função do lobo frontal também envolve a capacidade de projetar consequências futuras resultantes das ações atuais, a escolha entre ações boas ou más, melhores ou piores, e a anulação e supressão de respostas socialmente inaceitáveis. Por sua vez, os lobos temporais estão na região acima das orelhas, com a função de processar os estímulos auditivos e visuais, por associação, permitindo ao indivíduo reconhecer a língua e som daquilo que está ouvindo. O lobo temporal também é responsável pela formação da memória de longo prazo.

A fileira de cima mostra atrofia cerebral, enquanto a fileira de baixo mostra o afinamento cortical no cérebro de uma pessoa com HIV.

Com a recuperação dos lobos frontal e temporais observada no estudo, assim que os pacientes iniciaram o tratamento antirretroviral, os autores concluem que é importante reforçar a necessidade da detecção precoce do HIV, fazendo o teste de HIV com frequência para identificar qualquer infecção em seu início, e o tratamento imediato com antirretrovirais logo após o diagnóstico positivo, a fim de evitar danos neurológicos.

“Houve poucos estudos longitudinais de neuroimagem estrutural na infecção precoce pelo HIV e nenhum deles usou métodos de análise tão sensíveis em uma amostra relativamente grande”, diz Ryan Sanford, candidato a PhD no Montreal Neurological Institute and Hospital no laboratório de Louis Collins e principal autor do estudo. “Essas descobertas neurológicas reforçam o início precoce do tratamento e enviam uma mensagem esperançosa para as pessoas que vivem com o HIV de que iniciar e aderir à terapia antirretroviral pode proteger o cérebro de novas lesões.”

A infecção pelo HIV pode levar à perda de memória e, ao longo da vida, até à demência, além de problemas de equilíbrio e visão, entre outros sintomas, mas o diagnóstico precoce e a terapia antirretroviral podem prevenir esses sintomas antes que eles ocorram ou interromper a sua progressão em pacientes que não receberam tratamento rápido o suficiente. “A lesão ocorre principalmente durante uma infecção não tratada”, explica Collins.

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Por muito tempo, fazer pesquisas científicas sobre os possíveis benefícios médicos da maconha era praticamente impossível. Ainda classificada pela Drug Enforcement Administration (DEA) dos Estados Unidos sob sua categoria mais restrita de substâncias controladas, a Schedule I — ao lado de drogas como heroína, ácido lisérgico (LSD), ecstasy e peyote –, a maconha vem sendo mantida longe das mãos de médicos e cientistas, por conta do difícil acesso ao financiamento e autorizações legais federais que para pesquisa, limitados justamente por conta dessa classificação. Mesmo nos estados americanos onde a maconha já foi legalizada para uso medicinal ou recreativo, os estudos com a planta ainda estão sujeitos à aprovação de vários órgãos e as amostras devem ser adquiridas no único laboratório aprovado pelo governo federal para dispensar maconha para pesquisa.

Mesmo com estes obstáculos, um crescente número de pesquisadores têm investigado as propriedades medicinais da cannabis, que já se mostrou promissora no tratamento de víciostranstorno de estresse pós-traumático, dores crônicas, doenças cerebrais e uma série de outras condições médicas — e, agora, há uma cautelosa expectativa de que a maconha também possa ser útil no tratamento do HIV, ajudando a bloquear a entrada do HIV nas células, reduzir a inflamação crônica e prevenir distúrbios neurocognitivos que podem ocorrer como resultado da infecção pelo HIV.

Robert L. Cook

Pelo menos, é isso o que diz uma reportagem da Vice, em uma entrevista com o pesquisador Robert L. Cook, professor de epidemiologia da Universidade da Flórida, que recentemente anunciou um estudo com 400 voluntários para examinar os efeitos da maconha em pessoas que vivem com o HIV. O estudo terá a duração de cinco anos, custará 3,2 milhões de dólares e provavelmente será o maior estudo sobre o assunto, não apenas avaliando o impacto da maconha nos cérebros dos pacientes soropositivos, mas também verificando se a droga é capaz de ajudar a suprimir o vírus. Além disso, o estudo vai precisar a quantidade de maconha consumida ou inalada pelos voluntários, bem como a quantidade de THC e cannabinoides presentes nestas doses.

Vice: Como você começou a se interessar pelo efeito da maconha nas pessoas que vivem com HIV?
Robert L Cook: Sou um médico e vejo pacientes com HIV o tempo todo. E estava pesquisando sobre o tipo de maconha que eu poderia recomendar: meus pacientes deveriam inalar, ingeri-la ou eu deveria sugerir um tipo específico da erva? Não há dados, por exemplo, sobre os motivos que levam um certo tipo de maconha a ter um melhor resultado para a saúde de alguém que vive com HIV do que outro, e é por isso que eu desenvolvi esse estudo. No estudo, poderemos comparar aqueles que usam diariamente a maconha com aqueles que a utilizam ocasionalmente. Vamos fazer testes de toxicologia de urina para tentar especificar exatamente a composição da maconha. Idealmente, até o final do estudo, poderemos dizer: “Uau! Parece que a maioria das pessoas que usam a maconha estão fazendo isso para tratar uma dor em comum ou por conta de outro determinado padrão”. Ou, quem sabe, porque a maioria das pessoas que estão usando maconha querem algo para ajudá-las contra o estresse e a estão utilizando seguindo certo padrão.

Ao mesmo tempo, você também está interessado nos efeitos do THC sobre o vírus e seus sintomas, certo?
Eu vi alguns dados muito interessantes que analisaram a quantidade de vírus no sangue das pessoas antes de serem tratadas com antirretrovirais. Essa pesquisa mostrou que aqueles que usavam maconha tinham uma quantidade menor de vírus em seu sangue em comparação com aqueles que não usavam maconha. Se de fato houver uma quantidade menor de vírus, isso é muito bom. Mas eu não vi nenhum estudo clínico que analisasse os efeitos diretos do THC sobre o HIV. Também não temos muitas pesquisas comparando o THC, sozinho, ou o THC junto com o canabidiol (CBD) em pessoas com HIV. Também vamos medir a resposta inflamatória à maconha de maneira muito mais cuidadosamente controlada do que em estudos anteriores. Medir a adesão aos medicamentos também é importante. Uma das razões pelas quais a maconha pode afetar o HIV é comportamental: o cenário estereotipado diz que alguém que usa maconha se torna menos motivado — sentam-se no sofá, assistem TV e não tomam os medicamentos quando deveriam. Não tenho certeza de que isso seja verdade, mas estaremos examinando isso também.

Você pode contar mais sobre como o THC, o composto químico da cannabis, funciona a nível celular?
O THC quase exclusivamente atinge receptores CB1, receptores canabinóides localizados em todo o corpo. Isso faz com que as pessoas sintam o efeito da droga, fiquem desequilibradas e tenham sua memória de curto prazo afetada. Além do cérebro, os receptores CB1 estão também em muitas das nossas células imunológicas. Existem 100 canabinóides diferentes na maconha, e aqueles que visam este receptor parecem reprimir a inflamação. Por isso, a indústria farmacêutica está buscando criar análogos sintéticos de THC ou CBD para atingir esses receptores. Entretanto, eu não vi pesquisas comparando diretamente o THC e o CBD nestes efeitos clínicos. Embora eu acredite que o THC seja provavelmente mais provável pelas experiências recreativas associadas à droga e o CB2 à reprimir a inflamação, é difícil saber o que isso representa em termos de alívio da dor. O que eu quero dizer é: se as pessoas se sentem melhor, é porque a dor delas é de fato diminuída ou porque estão se sentindo bem com a droga e não se importam tanto com a dor?

Algumas pessoas estão entusiasmadas com o fato de que os compostos da maconha são capazes de fazer algo que os antirretrovirais não conseguem: atravessar a barreira hematoencefálica — e, no caminho, ainda reduzir a inflamação crônica.
Apesar de conseguirmos controlar o vírus através dos antirretrovirais, as pessoas com HIV ainda envelhecem um pouco mais rapidamente, ainda sofrem com doença cardíaca quatro a cinco anos antes do soronegativos e muitas pessoas acreditam que tudo isso é decorrente da inflamação crônica. Portanto, um produto que ajuda a controlar a inflamação, certamente pode ajudar as pessoas a viver vidas mais longas e mais felizes.

O estudo de Robert L. Cook vem num momento em que o uso da maconha medicinal atinge seu máximo histórico nos Estados Unidos: mais de 70% dos americanos se dizem a favor do uso da cannabis para diminuir os efeitos de diversas condições médicas crônicas. Uma reportagem da HIV Plus Magazine afirma que muitos soropositivos usam a maconha com o intuito de aliviar sintomas decorrentes do HIV e efeitos colaterais associados ao tratamento antirretroviral, como náuseas, perda de apetite, depressão, perda de peso e dor neuropática — e também lembra que a cannabis pode ter efeito direto contra o vírus, como já teria sido documentado em estudos anteriores.

Uma pesquisa conduzida em macacos, financiada pelos Institutos Nacionais de Saúde e pelo Instituto Nacional de Abuso de Drogas dos Estudos Unidos e publicado na Aids Research and Human Retroviruses, em 2014, sugere que o THC consiga diminuir o dano do HIV no intestino, o que acontece especialmente durante a fase da infecção aguda. Cinco meses depois, pesquisadores do Centro de Ciências de Saúde da Universidade Estadual da Louisiana descobriram que o THC produziu uma diminuição generalizada na carga viral e na inflamação tecidual nestes macacos, com subsequente aumento da produção de células T CD4 e CD8.

Outro estudo, de 2012, conduzido na Escola de Medicina Mount Sinai da cidade de Nova York, sugere que a cannabis é capaz de interagir com receptores localizados em diversas células, incluindo macrófagos e células CD4, inclusive bloqueando o processo de sinalização entre HIV o e a CXCR4, um dos principais tipos de receptores que permitem que o HIV entre e infecte uma célula. Outra descoberta se refere aos compostos antiinflamatórios do THC, capazes de reduzir a replicação viral e a inflamação no cérebro.

Sabemos que o HIV se esconde e se espalha pelo sistema nervoso central. A barreira hematoencefálica, uma membrana que protege o cérebro de substâncias potencialmente neurotóxicas, consegue impedir a entrada de muitos químicos, drogas, bactérias, vírus e de 98% dos medicamentos que estão na corrente sanguínea, mas não é capaz de reter o HIV. O vírus da aids dá um jeito de entrar no compartimento do cérebro logo no começo infecção, geralmente, em algum momento dentro das duas primeiras semanas.

“Com o passar do tempo, as pessoas desenvolvem um vírus em seu cérebro que é diferente do que no resto do corpo.”

Foi isso o que explicou a Dra. Joanna Hellmuth, médica neurologista da Universidade da Califórnia em São Francisco, num evento bimensal organizado pela San Francisco Aids Foundation.  Imagina-se que o vírus consiga atravessar essa barreira protetora do cérebro infectando os monócitos, um tipo de célula do sistema imunológico. Uma vez dentro do tecido cerebral, o HIV não afeta as células nervosas, os neurônios, mas infecta e usa outros tipos de células no cérebro, como astrócitos e outras células do sistema imune, usando-as para se replicar. Uma vez que o HIV estabelece sua infecção no cérebro, o vírus se replica e muta separadamente do vírus que está na corrente sanguínea. “Com o passar do tempo, as pessoas desenvolvem um vírus no cérebro que é diferente do que está no resto do corpo. Se genotiparmos o vírus no cérebro e o vírus no sangue, muitas vezes é bastante diferente”, explicou a médica.

Mas e os antirretrovirais? A Dra. Joanna conta que, quando atende pessoas vivendo com HIV que reclamam de problemas cognitivos, uma coisa que ela tenta determinar é se o vírus está se replicando no cérebro. “Pode parecer estranho, mas a maioria das pessoas que atendo estão em tratamento antirretroviral. E, se você estiver sob antirretrovirais, você terá sua carga viral suprimida muito rapidamente. Mas há um fenômeno chamado de escape para o sistema nervoso central, onde você pode ter vírus replicantes em seu cérebro, mas não no seu sangue”, explica a doutora. Para verificar o escape para o sistema nervoso central, ela executa um procedimento de extração de uma amostra de líquido cefalorraquidiano e aplica neste líquido o fomoso teste de carga viral.

“Tudo o que podemos fazer é mudar seu regime antirretroviral.”

Uma das coisas que Joanna descobriu é que, dentre seus pacientes testados, cerca de 10% daqueles que têm o vírus controlado no sangue têm um baixo nível de replicação do vírus no cérebro. “Tudo o que podemos fazer é mudar seu regime antirretroviral”, disse ela. Supõe-se — e é importante frisar o termo supor — que este vírus presente no cérebro de soropositivos seja responsável por sintomas cognitivos em algumas pessoas.

Cerca de metade das pessoas com infecção aguda apresentam sinais de alguns problemas neurológicos. Cerca de um terço relatam problemas cognitivos: a sensação de que a concentração foi “desligada” ou de que há demora para lembrar das coisas. Cerca de um quarto das pessoas tem os movimentos desacelerados. E cerca de um quinto apresentam neuropatia: uma dor nos nervos ou formigamento. A maioria destes problemas neurocognitivos se resolve após os primeiros seis meses do início da terapia antirretroviral, entretanto, segundo a doutora, “muitos pacientes que têm suas cargas virais suprimidas há 10 ou 20 anos estão começando a ter problemas cognitivos”.

Os problemas neurocognitivos associados ao HIV são diferentes das alterações neurocognitivas observadas no envelhecimento normal. No envelhecimento normal, as pessoas podem notar que têm mais dificuldade em fazer diversas tarefas ao mesmo tempo ou recuperar informações — como, por exemplo, lembrar o nome daquele ator, de cabelos grisalhos, olhos castanhos, que fez aquele filme… sabe? Dá nos nervos não lembrar do nome de alguém! Mas será que isso é mesmo específico de quem tem HIV?

“Com o HIV, há um padrão diferente”, explica Joanna. “Parte da mudança pode estar na cognição — como seu cérebro funciona em termos de pensamento e memória. Nós vemos mudanças em como as pessoas conseguem se concentrar. Observamos também mais desaceleração cognitiva do que vemos no envelhecimento normal: as pessoas não são tão rápidas nas tarefas quanto antes. Outras pessoas também experimentam mudanças comportamentais: podem sentir-se mais irritáveis ​​do que costumavam ser, ou podem ficar mais agitadas. Observamos também sintomas motores, como movimentos mais lentos.”

De acordo com um estudo conduzido por pesquisadores canadenses, publicado no Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes e no Aidsmap, quatro fatores estão associados ao declínio neurocognitivo em pessoas vivendo com HIV. Segundo os autores, o fator de risco mais grave é a função renal prejudicada, indicada por uma taxa de filtragem glomerular inferior a 50 ml/min. Tempo de infecção superior à 15 anos, baixa escolaridade e presença de proteínas no fluído cerebrospinal acima de 45 mg/dl são outros fatores de risco. Neste estudo, as pessoas com os quatro fatores de risco apresentaram um risco de 95% de declínio neurocognitivo em três anos, em comparação com um risco de 2% para pessoas sem estes fatores de risco.

Este estudo reuniu 191 adultos soropositivos na Universidade McGill, no Canadá, e os monitorou ao longo de três anos. No começo do estudo, os participantes tinham uma idade média de 45 anos, 74% eram do sexo masculino e 52% eram não-caucasianos. A contagem média média de células CD4 foi de 514 células/mm³. 94% dos participantes estavam tomando terapia antirretroviral.

“A função renal reduzida tem sido associada a um menor fluxo sanguíneo cerebral”

Os pesquisadores sugerem que a função renal prejudicada pode ser um indicativo de doença vascular no rim e no cérebro. Eles lembram que, “em indivíduos sem HIV, a função renal reduzida tem sido associada a um menor fluxo sanguíneo cerebral, declínio cognitivo, maior risco de AVC recorrente e de pequenos infartos do cérebro, ambos possíveis fatores de risco para o declínio cognitivo”. No entanto, eles enfatizam que é preciso mais pesquisas para entender a relação entre o declínio da função renal e as alterações neurocognitivas. Os pesquisadores também ponderam que as pessoas que têm HIV há mais tempo certamente estiveram por algum período sem tratamento eficaz contra o HIV.

Um outro estudo, europeu, também publicado no Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes e no Aidsmap, afirma que uma em cada cinco pessoas que vivem com HIV relatam algum declínio no funcionamento cotidiano como resultado de problemas cognitivos, como perda de memória, dificuldades em resolver problemas, baixa concentração ou redução da capacidade de atenção. Entretanto, os pesquisadores, do grupo de estudo CIPHER, observam que as pessoas que relataram esses problemas também eram mais propensas a ter condições comórbidas, estarem deprimidas ou ansiosas, desempregadas e a ter dificuldades para satisfazer suas necessidades básicas. Por isso, os autores acreditam que elas deveriam ser avaliadas também por esses problemas, antes de concluir qual a razão da redução em sua função cognitiva.

“A associações que observamos podem ter múltiplas explicações e a causalidade pode estar em qualquer direção”

“Todas as associações que observamos podem ter múltiplas explicações e a causalidade pode estar em qualquer direção”, comentam os cientistas. “Pacientes que relatam sintomas de comprometimento cognitivo ou diminuição da cognição no dia-a-dia, devem ser avaliados quanto à depressão, ansiedade, condições médicas concomitantes e dificuldades financeiras. A incapacidade de reconhecer esses elementos importantes das experiências vividas pelos pacientes pode acarretar em atraso de diagnóstico, falta de atendimento de necessidades importantes, pesquisas desnecessárias e aumento de ansiedade.”

As pesquisas que detectam uma alta prevalência de comprometimento cognitivo em pessoas com HIV nem sempre são claras em dizer que estes comprometimentos costumam ser pequenos, sem grande impacto no dia-a-dia. Em outras palavras, apesar de ser comum haver algum impacto, ele é baixo. O teste padrão usado para diagnosticar a progressão de um comprometimento neurocognitivo de assintomático para leve consiste em ​​uma avaliação das dificuldades auto-relatadas dentre as atividades da vida diária de uma pessoa. O teste inclui uma avaliação de 16 atividades separadas e a progressão é definida como declínio em duas ou mais atividades, consideradas pelo indivíduo como dificuldades cognitivas. Isso quer dizer que, neste teste, aqueles que reclamam de declínio cognitivo são avaliados partindo do pressuposto de que estão certos em sua presunção, de que há de fato um declínio cognitivo.

Por isso, o objetivo dos pesquisadores do estudo CIPHER era avaliar a validade deste teste, determinar os fatores associados à diminuição na qualidade das atividades do dia-a-dia e os sintomas de comprometimento cognitivo. 448 adultos, recrutados entre 2011 e 2013, completaram uma série de testes e questionários, onde eles auto-relataram dados sobre emprego, renda, escolaridade e uso de drogas. Os pesquisadores também coletaram dados clínicos dos pacientes. 87% dos participantes eram brancos, 84% eram do sexo masculino, com idade média de 46 anos. 89% estavam tomando terapia antirretroviral, 81% dos quais com carga viral indetectável. A mediana da contagem de células CD4 foi de 550 células/mm³ e a duração média da infecção do HIV foi de dez anos.

31% das pessoas declararam algum problema que impactou suas atividades diárias, dos quais 21% atribuíram a problemas cognitivos. As dificuldades mais comumente relatadas foram experimentadas em atividades sociais, trabalho, organização e atenção para ler ou assistir televisão. Os fatores associados pelos participantes como causas destas dificuldades incluíram dificuldade para satisfazer necessidades básicas, incapacidade de trabalhar, depressão, ansiedade e o impacto do diagnóstico do HIV por pelo menos cinco anos.

“A relação entre comprometimento cognitivo, baixo humor e declínio funcional é complexa e multidirecional”

“A relação entre comprometimento cognitivo, baixo humor e declínio funcional é multidirecional e complexa”, escrevem os pesquisadores. Segundo eles, os testes utilizados para avaliar o declínio nas atividades diárias e o comprometimento cognitivo não apresentam níveis de precisão que seriam aceitáveis ​​para fins de diagnóstico. Se eles estiverem certos, isso quer dizer que nem todos os verdadeiros casos de deficiência cognitiva são diagnosticados e que muitas pessoas podem ser incorretamente classificadas como tendo deficiência cognitiva, quando não a tem.

“As pessoas podem ter HIV e não ter nenhum desses sintomas”, disse a Dra. Joanna. “Mas você também pode ter cada uma dessas coisas, as quais acreditamos estar relacionadas ao HIV.” Ela lembra que todo mundo sofre lapsos de memória de vez em quando. Para descobrir se o HIV realmente pode estar causando problemas cognitivos, ela sugere a seus pacientes que reflitam se há um padrão nos problemas que estão enfrentando. “Seus sintomas têm piorado recentemente? Está tendo mais lapsos de memória do que costumava? Sua memória ou problemas cognitivos prejudicam sua capacidade de fazer as coisas?”

Mas me parece há uma outra pergunta, mais fundamental, que deveria vir antes: afinal, o HIV é biologicamente responsável pelo declínio neurocognitivo ou os fatores sociais e ambientais, eventualmente associados à condição de soropositivo, é que são? Em outras palavras, é culpa do vírus ou do estigma? Se as conclusões entre os médicos e cientistas nesse aspecto parecem um tanto imprecisas, é preciso lembrar, em defesa deles, que pouco sabemos sobre o cérebro e que nem sempre é fácil examiná-lo. (Um estudo que pode vir a esclarecer mais sobre a presença do HIV dentro do cérebro é o Last Gift, que vai examinar soropositivos que estão no fim de suas vidas, incluindo a autópsia de seus corpos dentro de 6 horas após a morte, para que as proteínas e ácidos nucleicos possam ser estudados.)

Ao meu ver, um ponto em comum, e interessante de se notar, entre as observações da Dra. Joanna e a conclusão do estudo canadense, está na associação do declínio neurocognitivo à redução da capacidade vascular. Enquanto os canadenses alertam para a relação da vascularidade dos rins com o cérebro como um possível preditor de declínio neurológico, a Dra. Joanna terminou sua palestra recomendando a prática de 150 minutos de esporte por semana (cinco dias por semana por 30 minutos de cada vez, fazendo o coração acelerar) e a socialização. “As pessoas que são ativas, fisicamente ativas e socialmente ativas, têm melhor cognição”, disse ela. Em resumo, a grande conclusão parece ser que, para prevenir o declínio neurocognitivo, precisamos nos exercitar e socializar. Dá nos nervos dar tantas voltas para terminar numa recomendação tão simples, não dá?

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Um estudo europeu parte da colaboração COBRA, CO-morBidity in Relation to Aids, divulgado na CROI 2017, Conference on Retroviruses and Opportunistic Infectionsnão encontrou evidências de envelhecimento cerebral acelerado em pessoas soropositivas sob tratamento antirretroviral.

Neste estudo, cientistas reuniram imagens do cérebro obtidas por ressonância magnética e aplicaram testes cognitivos em 134 voluntários soropositivos sob tratamento antirretroviral e com carga viral indetectável, no Amsterdam Medical Centre e no Imperial College London. 79 pessoas soronegativas seviram de “grupo de controle”, isto é, foram usadas como comparação às pessoas soropositivas. A retenção ao longo do estudo foi boa, com resultados de acompanhamento disponíveis para 120 dos 134 participantes com HIV e para 76 dos 79 soronegativos ao longo de quase dois anos — mais precisamente: 1,9 ano.

A idade média no início do estudo era de 57 anos, com variação de mais ou menos sete anos entre os participantes. No grupo com HIV, a contagem média de CD4 no começo do estudo era de 646 células/mm³, com variação de 213 células/mm³ entre os participantes. O ponto médio mais baixo de CD4 ao longo do estudo foi de 185 células/mm³, com variação de mais ou menos 144 células/mm³ entre os participantes, refletindo uma história comum entre muitos idosos soropositivos. O estudo foi em grande parte composto por voluntários homens, com apenas nove mulheres soropositivas e seis mulheres soronegativas — porém, esta desigualdade refletia o equilíbrio de gênero da população com HIV em cada país.

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Algumas diferenças foram relatadas no começo do estudo: em comparação com o grupo soronegativo, soropositivos apresentaram volume de matéria cinzenta ligeiramente menor, microestruturas anormais de substância branca e pior desempenho cognitivo em 4 de 7 funções: atenção, velocidade de processamento, função motora e desempenho cognitivo global. Porém, estas diferenças não aumentaram significativamente ao longo do tempo e, quando aumentaram, foram associadas ao envelhecimento e não ao HIV.

Em ambos os grupos, o desempenho cognitivo também não diminuiu ao longo do tempo — chegando até a aumentar globalmente, sugerindo que os voluntários devem ter aprendido com a aplicação de testes repetidos.

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Os pesquisadores concluíram que a análise feita não encontrou evidência de envelhecimento cerebral acelerado em pessoas soropositivas sob tratamento antirretroviral, em comparação com pessoas soronegativas. Mas uma nova análise está agora em andamento, buscando fatores de risco que possam explicar os resultados ligeiramente inferiores das pessoas com HIV no começo do estudo, possivelmente relacionados à duração da infecção, tempo antes do início da terapia antirretroviral, contagem de CD4 mais baixa e fatores de estilo de vida. Os resultados serão tão importantes quanto o estudo atual.


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Os medicamentos antirretrovirais têm representado uma mudança de vida para pacientes com HIV, mas podem ter efeitos colaterais significativos. Cada vez mais vidências têm relacionado estes medicamentos à distúrbios neurocognitivos associados ao HIV, que podem se manifestar com esquecimento, confusão e mudanças comportamentais e motoras. Contudo, ainda não havia uma explicação clara sobre como estes fármacos influenciam o cérebro.

Pesquisadores da Universidade da Pensilvânia já localizaram alguns dos principais causadores de danos neuronais. Seu estudo sugere que alguns inibidores da protease, dentre os medicamentos mais eficazes contra o HIV, levam à produção de peptídeos beta amilóides, frequentemente associados à doença de Alzheimer. Os medicamentos induzem a um aumento nos níveis da enzima que cliva a proteína precursora de amilóide (PPA), para produzir beta amilóide, que é responsável pelos danos aos neurônios.

“Os inibidores de protease são terapias antivirais muito eficazes, mas têm toxicidade inerente”

Notadamente, a inibição dessa enzima, chamada BACE1, protegeu as células cerebrais humanas e de roedores contra danos, sugerindo que o tratamento desta via com um novo fármaco poderia minimizar danos aos neurônios em pacientes sob terapias antirretrovirais. “Os inibidores de protease são terapias antivirais muito eficazes, mas têm toxicidade inerente”, disse Kelly Jordan-Sciutto, presidente e professora do departamento de patologia da Penn School of Dental Medicine e autora sênior do estudo. “Nossas descobertas nos fazem repensar como estamos usando estes medicamentos e até mesmo considerar desenvolver uma terapia adjuvante para reduzir alguns desses efeitos negativos.” O estudo foi publicado no American Journal of Pathology.

Os inibidores da protease, tais como o Ritonavir e o Saquinavir, são parte essencial do coquetel de medicamentos que conseguiu reduzir a mortalidade de pessoas infectadas pelo HIV em 50%. Embora compostos mais recentes façam parte dos tratamentos de primeira linha para pacientes nos Estados Unidos, esses inibidores de protease continuam amplamente utilizados na África e em outras áreas em desenvolvimento atingidas duramente pelo HIV/aids. Esses remédios agem bloqueando enzimas virais necessárias para a criação de partículas infecciosas que permitem que o vírus se espalhe pelo corpo.

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Pesquisas anteriores da equipe de Jordan-Sciutto sugeriram, entretanto, que os inibidores de protease podem ter efeitos tóxicos sobre o sistema nervoso central. Um dos estudos, por exemplo, demonstrou que eles desencadearam a ativação de vias de resposta ao estresse, incluindo o estresse oxidativo e um processo chamado de resposta a proteínas mal enoveladas, ou UPR, do inglês unfolded protein response. A UPR acontece quando a célula detecta proteínas mal enoveladas ou modificadas, causando uma interrupção na tradução de proteínas. Sua função é proteger uma célula de proteínas aberrantes, mas, quando cronicamente ativada, pode levar a danos celulares ou à morte.

Mesmo após esses estudos, não ficou claro se a UPR vista em pacientes com HIV foi induzida como resultado do vírus ou do tratamento e pelas moléculas mediadas por ele. Além disso, os pesquisadores ficaram intrigados com as descobertas do colega e coautor Robert Vassar, da Northwestern University, que mostraram que o estresse induzido pela UPR levou à ativação da BACE1, a enzima que despedaça a PPA para produzir beta amilóide.

“A UPR é ativada em pacientes com HIV, tanto dentro como fora da terapia antirretroviral”

“O estudo emergiu dessas três linhas de evidências convergentes”, disse Jordan-Sciutto. “Sabíamos que a UPR é ativada em pacientes com HIV, tanto dentro como fora da terapia antirretroviral, sabíamos que, apesar da terapia antirretroviral, a deficiência cognitiva persiste nesses pacientes e sabíamos que a ativação da UPR leva a um aumento de BACE1.” Para determinar se e como os danos neuronais resultam do tratamento com medicamentos e para determinar o papel da BACE1, a equipe investigou os efeitos dos inibidores de protease em dois modelos animais e, em seguida, investigou o mecanismo de ação em células em cultura.

Primeiro, para confirmar que os próprios medicamentos, e não a infecção subjacente ao HIV, eram responsáveis pelos danos neuronais, eles examinaram uma população de macacos, alguns dos quais com SIV, um retrovírus muito semelhante ao HIV que afeta primatas não humanos. Os pesquisadores descobriram que os animais infectados com SIV que tinham sido tratados tinham aumento da expressão de PPA em seus neurônios, sinal de danos e um aumento de BACE1 em comparação com animais não tratados.

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Eles ainda confirmaram que os medicamentos eram os culpados em causar estas mudanças, administrando Ritonavir e Saquinavir em ratos adultos saudáveis. Novamente, observaram aumentos significativos de BACE1. Voltando às células em cultura, eles descobriram que a administração de Ritonavir ou Saquinavir em doses equivalentes às observadas no sangue de seres humanos tratados levou a aumentos dramáticos em marcadores moleculares associados com UPR, bem como a aumentos na expressão de BACE1. Além disso, eles demonstraram que o aumento de BACE1 levou diretamente a um aumento no processamento de PPA. A aplicação de um inibidor de BACE1 a células cerebrais de ratos em cultura evitou o dano que o tratamento com Ritonavir induziu.

“O próprio vírus causa um estresse, mas os medicamentos estão causando um estresse adicional e danos aos neurônios”

“Juntando isso com nossos achados anteriores sobre estresse oxidativo, parece que os medicamentos estão desencadeando um estresse oxidativo que está prejudicando as proteínas e induzindo a resposta à proteínas mal enoveladas”, disse Cagla Akay Espinoza, cientista de pesquisa no laboratório da Jordan-Sciutto e coautor do estudo. “O próprio vírus causa um estresse, mas os medicamentos estão causando um estresse adicional e danos aos neurônios, em parte pela BACE1 levando ao processamento abaixo da proteína precursora amilóide”.

Um conjunto final de experimentos mostrou que uma enzima chamada PERK, que tem um papel importante na UPR, ajudou a mediar o aumento da expressão de BACE1 em neurônios, desencadeado por inibidores de protease. “Estamos muito interessados no papel do PERK neste processo”, disse Jordan-Sciutto. “A segmentação PERK e/ou BACE1 poderia ajudar a contribuir para uma abordagem terapêutica para tratar medicamentos associados a distúrbios cognitivos”.

As novas descobertas abrem uma série de vias para pesquisas futuras. A equipe gostaria de explorar a possibilidade desta via de danos neuronais se aplicar a outros medicamentos contra o HIV e sobre como a UPR difere de acordo com a fonte sua indução, se é o vírus ou os medicamentos. Além disso, dada a ligação entre beta amilóide, PPA e doença de Alzheimer, a equipe está curiosa para saber mais sobre como estes peptídeos contribuem para os distúrbios visto tanto nesta doença quanto nos distúrbios neurocognitivos associados ao HIV.

Em 16 de dezembro de 2016 por ScienceDaily

Fonte: Materiais oferecidos pela University of Pennsylvania. Referência: Patrick J. Gannon, Cagla Akay-Espinoza, Alan C. Yee, Lisa A. Briand, Michelle A. Erickson, Benjamin B. Gelman, Yan Gao, Norman J. Haughey, M. Christine Zink, Janice E. Clements, Nicholas S. Kim, Gabriel Van De Walle, Brigid K. Jensen, Robert Vassar, R. Christopher Pierce, Alexander J. Gill, Dennis L. Kolson, J. Alan Diehl, Joseph L. Mankowski, Kelly L. Jordan-Sciutto. HIV Protease Inhibitors Alter Amyloid Precursor Protein Processing via β-Site Amyloid Precursor Protein Cleaving Enzyme-1 Translational Up-Regulation. The American Journal of Pathology, 2017; 187 (1): 91 DOI: 10.1016/j.ajpath.2016.09.006