Cura funcional é definida como a supressão permanente da replicação viral e diminuição significativa dos reservatórios virais, sem que haja eliminação completa da infecção, permitindo remissão duradoura dos sintomas e interrupção de antirretroviral. Os casos mais famosos de cura funcional já existentes são da criança do Mississippi e de alguns dos pacientes do estudo Visconti. Todos eles seguem sob observação de médicos e cientistas, a fim de se estudar as razões efetivas de suas curas para que se possa replicar um modelo viável e definitivo para todos os soropositivos.

A Abivax, uma empresa de biotecnologia que pesquisa o sistema imunológico para desenvolver uma cura funcional para o HIV e outros tratamentos para doenças inflamatórias, autoimunes e câncer, anunciou agora, em 3 de julho de 2018, os resultados da segunda coorte do estudo ABX464-005, em fase 2A, sobre infecção pelo HIV.

O estudo ABX464-005 visa estudar os efeitos do ABX464 no DNA do HIV, bem como seu reservatório viral no organismo humano, no sangue e no tecido retal em pacientes com HIV e carga viral indetectável. O estudo foi realizado no Hospital Universitário Germans Trias i Pujol em Badalona, Barcelona, ​​Espanha. Nessa primeira coorte, nove pacientes foram tratados com 150mg de ABX464 por dia ao longo de 28 dias. Oito dos nove pacientes mostraram uma diminuição do DNA do HIV entre o dia 0 e o 28º dia nas células T CD4 do sangue periférico (até 52%).

Na segunda coorte, uma dose de 50mg por dia foi administrada ao longo de três meses em doze pacientes, a fim de avaliar o potencial desta dosagem em reduzir o reservatório de HIV no sangue e nos tecidos. A partir dos dados disponíveis da 12ª semana, a qual oito pacientes completaram a duração total do estudo nesta fase, quatro pacientes mostraram uma redução no DNA total do HIV nas células T CD4 do sangue periférico, variando de 2% a 85%, enquanto os outros quatro pacientes tiveram um aumento no DNA do HIV, de 5% a 36%.

Também foram coletados dados a partir de biópsias do tecido retal. Especificamente, nas células T CD45 do tecido retal, quatro pacientes tiveram uma redução no DNA do HIV, de 16% para 71%, e quatro pacientes tiveram um aumento no DNA do HIV, de 14% para 123%. Dados completos desta coorte serão submetidos às próximas conferências científicas.

“Estas descobertas mostram, pela primeira vez, que o ABX464 tem a capacidade de reduzir o DNA do HIV em reservatórios de sangue e tecido retal”, disse o Dr. Jean-Marc Steens, Diretor Médico da ABIVAX. “A duração mais longa de 12 semanas de tratamento com ABX464 foi segura e geralmente bem tolerada e suporta a dosagem prolongada.”

“Os dados da segunda coorte de pacientes no estudo ABX464-005 são importantes e encorajadores”, disse Ian McGowan, professor de medicina na Faculdade de Medicina da Universidade de Pittsburgh e presidente do Conselho Científico da ABIVAX. “Os resultados do estudo demonstram que alguns pacientes infectados pelo HIV que receberam 50mg de ABX464 tiveram uma queda relevante no reservatório de DNA do HIV. Estudos futuros identificarão as características dos pacientes com maior probabilidade de se beneficiar do ABX464 em diferentes regimes posológicos, isoladamente ou em combinação com outras estratégias de cura do HIV.”

Hartmut Ehrlich, CEO da ABIVAX, comentou: “É gratificante ver a justificativa científica para a ABX464 se traduzir nesses dados, que apoiam os planos da Empresa para estudos da Fase 2b, trazendo-nos um passo para o avanço da terapia do HIV”. Espera-se que mais dados estejam disponíveis em meados do próximo semestre.

A ABX464 é uma molécula desenvolvida para induzir a cura funcional em pacientes com HIV. Ela inibe a replicação do HIV através de um mecanismo de ação inteiramente novo, possivelmente capaz de reduzir ou eliminar os reservatórios virais e, assim, potencialmente, proporcionar uma redução duradoura na carga viral em pacientes com HIV.

A ABX464 inibe a biogênese do RNA viral, necessário para a replicação do HIV — um mecanismo de ação ainda não explorado. Ao ligar-se em um ponto do vírus que codifica três proteínas estruturais do vírus, a ABX464 inibe a atividade de Rev, uma proteína chave do HIV, e, assim, inibe a replicação do HIV.

O mecanismo que induz ao controle de longo prazo do vírus peloa ABX464 ainda está sendo estudado. A hipótese atual é que a indução feita pela ABX464 gera pequenos fragmentos aberrantes de RNA do HIV, que são então traduzidos em pequenos peptídeos. Esses peptídeos, uma vez depositados na superfície externa das células imunes, “marcam” essas células com o antígeno do HIV e, assim, desencadeiam uma resposta imune que pode resultar na eliminação dessas células.

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Uma equipe de pesquisadores de Hong Kong afirma ter desenvolvido e testado em camundongos um novo anticorpo contra o HIV, que pode ser usado na prevenção ou em tratamento, oferecendo a “cura funcional”.

A descoberta, publicada no Journal of Clinical Investigation, ocorre no momento em que a China enfrenta uma epidemia crescente entre grupos de alta prevalência de HIV, como profissionais do sexo e homens que fazem sexo com homens. Cerca de 850.000 pessoas na China vivem com HIV.

A descoberta vem da equipe liderada pelo professor Chen Zhiwei, do Instituto de Aids da Universidade de Hong Kong. Sua descoberta, testada em camundongos, mostra que o novo anticorpo pode ajudar a controlar o vírus e eliminar as células infectadas. O anticorpo seria capaz de tratar todas as variedades de HIV. “Nosso anticorpo específico, recém-descoberto, funciona para todas as cepas”, disse Chen à Reuters.

Chen explicou que uma “cura funcional” significa que o nível do vírus seria tão baixo a ponto de ser indetectável no corpo, contanto que os pacientes continuem tomando injeções do anticorpo, talvez trimestralmente, ou com menor frequência. O novo anticorpo teria uma meia-vida significativamente mais longa do que os tratamentos atuais e poderia, por exemplo, ser administrado trimestralmente. Chen e sua equipe dizem que pretendem levar o anticorpo para testes clínicos em humanos dentro de três a cinco anos.

Andrew Chidgey, executivo-chefe do grupo Aids Concern em Hong Kong, lembra que resultados promissores não significam que o novo tratamento estaria prontamente disponível em breve.

Nos últimos anos, a International Aids Society Conference on HIV Science, a IAS, incluiu um simpósio especializado na pesquisa da cura do HIV, que sempre antecedeu o evento principal. E este ano não foi exceção, com apenas uma pequena mudança, a começar pelo nome: HIV Cure and Cancer Forum — isto é, um fórum sobre o câncer e a cura do HIV.

O título do evento parece reafirmar uma percepção atual entre muitos cientistas sobre aspectos comuns entre duas doenças distintas: o HIV e o câncer. Antes de falar das semelhanças entre elas, é importante ter em mente que estas são doenças distintas entre si porque há muitas diferenças entre elas. Foi isso o que bem lembrou Monsef Benkirane, do Instituto Francês de Genética Humana, na sua palestra de abertura. Enquanto o HIV é causado por uma infecção, o câncer é geralmente decorrente do mau comportamento espontâneo de algumas células. A exceção está apenas em alguns tipos específicos câncer, cujo mau comportamento das células pode mesmo ser provocado por infecções.

No entanto, no coração das células é que surge a semelhança entre estas duas doenças: tanto para o HIV quanto para o câncer, a questão parece ser a mesma: ambas células cancerosas e células infectadas pelo HIV possuem um material genético trapaceiro. No caso do câncer, este material genético leva as células a crescer incontrolavelmente. No caso do HIV, à derrubar o sistema imunológico. O fato de ambas estas doenças concentrarem-se em uma disfunção do núcleo celular é o que as torna difíceis de curar: basta uma célula infectada pelo HIV ou uma célula cancerígena para propagar a doença.

Não é por acaso que as mesmas ferramentas que agora estão levando à cura de alguns tipos de câncer e à maior remissão de outros tipos, incluindo medicamentos sofisticados capazes de direcionar marcadores biológicos específicos para agir contra células cancerosas, podem também ser usadas contra o HIV. Aliás, esta relação entre os medicamentos para câncer e para o HIV não vem de agora: o próprio AZT, a Zidovudina, o primeiro antirretroviral usado no tratamento de HIV/aids, foi inicialmente desenvolvido para tratar câncer, mas acabou nunca indo para o mercado para essa finalidade, conforme lembra uma matéria publicada pelo The New Yorker.

Foi em 1987 que a Food and Drug Administration americana aprovou o AZT para uso em pacientes com HIV, depois que seu estudo inicial já mostrava alguma habilidade da droga em controlar o vírus. Esse estudo começou como um “duplo cego”, em que um grupo de pacientes toma o medicamento verdadeiro e outro toma placebo, sem que eles saibam quem é que está tomando o quê.

Então, os benefícios que começaram a ser observados em quem estava tomando o AZT foram tão evidentes que pareceu injusto aguardar o término do estudo para que os pacientes sob placebo pudessem usufruir do medicamento e, também, o restante das pessoas diagnosticadas com HIV. Não havia tempo a perder: naquela época, quase todos os que eram diagnosticados positivo para o HIV estavam muito doentes ou morrendo. O desespero era enorme! Para salvar a própria vida, muita gente estava disposta a assumir o risco de tomar um medicamento promissor, mas que ainda não tinha completado formalmente todos os estudos habitualmente necessários e os rituais de aprovação e regulação pelas autoridades — você já assistiu Clube de Compras Dallas (2013)?

É verdade que, naquela época do começo da epidemia, qualquer semelhança entre o câncer e o HIV estava mais para um coincidência casual do que um resultado de uma observação meticulosa. O próprio apelido de “câncer gay”, que a aids recebeu antes de ser batizada de aids, em nada tem relação com a semelhança celular observada nos dias de hoje. Esse apelido nasceu por ignorância sobre a doença e por preconceito contra os homossexuais, junto com o fato do diagnóstico ser feito sem o teste de HIV, que ainda nem existia, mas com o aparecimento doenças oportunistas, incluindo cânceres típicos de sistemas imunológicos abalados.

Uma célula cancerígena.

Hoje sabemos que as células infectadas pelo HIV e pelo câncer compartilham um mesmo truque mortal: ambas conseguem se “des-diferenciar” quando estão sob ataque, seja por medicamentos ou pelo sistema imunológico. Ambas são capazes de retroceder para um estágio anterior de evolução celular, onde são invisíveis ao sistema imunológico.

No caso do HIV, as células imunes infectadas que produzem ativamente cópias de vírus se esgotam e morrem. Mas não todas. Uma parte delas retorna a um estado dormente, prontas para entrar em ação se a pressão da terapia antirretroviral for aliviada. Estas células dormentes, ou latentes, é que formam o famoso “reservatório de HIV”. O obstáculo atual da cura do HIV é exatamente este: a identificação e destruição destes reservatórios para uma cura completa ou, pelo menos, sua redução e contenção para uma remissão de longo prazo, conforme lembra uma matéria publicada recentemente pelo Aidsmap.

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“Fascinante.” “Impressionante.” “Pioneiro.”  “Incrível demais para ser real.” Essas são algumas das reações que os pesquisadores estão tendo diante de um provocativo e surpreendente estudo realizado em macacos, que sugere que um anticorpo monoclonal utilizado para tratar uma doença inflamatória do intestino em humanos pode levar a uma cura “funcional” da infecção pelo vírus da aids.

As terapias de tratamento para o HIV melhoraram a ponto das combinações de medicamentos antirretrovirais rotineiramente derrubarem o vírus de forma tão eficaz que os testes comuns não são capazes de detectá-lo no sangue. Há algum tempo os  pesquisadores têm buscado estratégias que permitam que as pessoas parem de tomar seus antirretrovirais sem deixar o vírus se recuperar — o que seria uma cura funcional, em vez de uma cura completa, uma vez que os pacientes ainda abrigariam o vírus, que integra seus genes no DNA das células do hospedeiro. No entanto, salvo algumas notáveis exceções, quase todo mundo que para de tomar os antirretrovirais sofre com o retorno do vírus, de volta para níveis elevados dentro de apenas algumas semanas. Por isso, para manter o vírus sob controle, as pessoas infectadas pelo HIV devem tomar antirretrovirais por toda a vida.

Partículas de HIV (em rosa) brotando de uma célula imunológica (em azul).

“Os resultados são muito impressionantes”

Uma equipe liderada pelo imunologista Aftab Ansari da Emory University School of Medicine, em Atlanta, contou a Science que infectou oito macacos com SIV, a versão símia do HIV, tratou-os com antirretrovirais e, em seguida, aplicou neles um anticorpo semelhante a um medicamento aprovado para tratar doença de Crohn e colite ulcerativa, o qual se dirige ao receptor da superfície das células imunes conhecido como α4ß7. Mais de 9 meses depois dos tratamentos antirretrovirais e com anticorpos serem interrompidos, todos os oito animais tinham níveis baixos ou indetectáveis de SIV no sangue. Em sete animais infectados com SIV que receberam um anticorpo placebo, o vírus voltou para níveis elevados dentro de 2 semanas da interrupção do tratamento antirretroviral. “Os resultados nos surpreenderam, eles são muito impressionantes”, diz o coautor do estudo Anthony Fauci, imunologista que dirige o U.S. National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), em Bethesda, Maryland.

Ansari salienta que os animais tratados com anti-α4ß7 permanecem infectados. “Eles não estão curados — longe disso”, diz Ansari. Além disso, ele e Fauci não sabem como o tratamento funcionou. “Nos fez pensar sem parar: ‘Que diabos está acontecendo?'”, conta Ansari. “É de fato um quebra-cabeça.”

Ele, Fauci e outros pesquisadores da aids se interessaram pela α4ß7 porque ela se encontra na superfície das células CD4, as células do sistema imunológico que são o alvo principal do HIV. A proteína ajuda as células CD4 a se alojarem no intestino, onde se reúnem em grande número. Infelizmente, a α4ß7 também liga-se à proteína de superfície do HIV, o que torna as células CD4 muito mais susceptíveis à infecção e explica porque o vírus destrói estas células no intestino no início da infecção. Ansari e Fauci também ficaram interessados pelos resultados de um estudo anterior que eles conduziram em macacos, o qual mostrou que o anticorpo α4ß7 poderia impedir a infecção pelo SIV. Eles propuseram um mecanismo simples de proteção: o anticorpo reduzia a tendência das células CD4 se acumularem no intestino, diminuindo o número de alvos para qualquer vírus da aids que estivesse por lá.

Estranhamente, os macacos do novo experimento tinham níveis mais elevados de células CD4 cravejadas de α4ß7 em suas entranhas. Uma nova tomografia computadorizada de emissão de pósitrons, que é capaz de mostrar o vírus nos macacos, revelou que os animais tratados com anti-α4ß7 tinham níveis mais elevados de SIV em algumas partes do corpo, tal como o intestino delgado, do que os animais de controle. Os macacos tratados de fato mostraram sinais de respostas imunes que poderiam ter ajudado a controlar o SIV, mas nenhum destes sinais foi particularmente forte.

Este macaco infectado com SIV mostra muito menos vírus (vermelho-amarelo) após o tratamento com um anticorpo para α4ß7 (à direita).
Este macaco infectado com SIV mostra muito menos vírus (vermelho-amarelo) após o tratamento com um anticorpo para α4ß7 (à direita).

“Tudo o que deveria acontecer não aconteceu, mas o que aconteceu foi interessante”

“Tudo o que deveria acontecer não aconteceu, mas o que aconteceu foi interessante”, diz Steven Deeks, médico que realiza estudos para a cura do HIV na Universidade da Califórnia, em São Francisco. “O sistema imunológico é incognoscível, dinâmico, complicado e sempre nos surpreende.”

Apesar da falta de conhecimento sobre o mecanismo, o imunologista Rafick-Pierre Sekaly, da Case Western Reserve University, em Cleveland, Ohio, prediz que o sucesso do estudo irá desencadear um bando de novos estudos. “Esse estudo vai orientar a pesquisa em uma direção completamente nova”, diz ele. Sharon Lewin, uma das principais pesquisadoras da cura do HIV no Peter Doherty Institute for Infection and Immunity, em Melbourne, na Austrália, diz que o trabalho “tem dados muito convincentes” e que é “uma descoberta realmente impressionante”. Mas Lewin acrescenta uma palavra de cautela ecoada por muitos, incluindo os autores do estudo: “Não sabemos se é uma peculiaridade dos macacos”, diz ela.

É possível, também, que o anti-α4ß7 tenha funcionado porque o projeto experimental fez pender a balança em direção ao sucesso, de uma forma que não reflete uma infecção típica pelo HIV. Ansari e a equipe de Fauci iniciaram os macacos nos antirretrovirais 5 semanas após a infecção, o que é muito mais cedo do que a maioria das pessoas iniciam o tratamento. Louis Picker, imunologista que desenvolve vacinas contra a aids na Oregon Health & Science University, em Beaverton, também se pergunta se o SIV utilizado pode ter sido enfraquecido, uma vez que suas próprias experiências com a mesma estirpe produziram níveis mais elevados de vírus no sangue nos animais não tratados.

Picker suspeita que alguma resposta imune ainda indefinida explique o controle viral. “O que esta experiência parece estar fazendo é cutucando o equilíbrio viral e imunológico em favor do hospedeiro, em vez do vírus”, diz ele. “Suspeito que se você tomasse um anticorpo para o CD4 e fizesse a mesma experiência, você veria a mesma coisa.”

“Em breve nós vamos descobrir se tudo isso é um monte de bobagens ou se realmente funciona”

Mas Picker admite que nenhum outro grupo ainda publicou resultados semelhantes. E, talvez o mais importante, ao contrário do anticorpo monoclonal do CD4, o α4ß7 já tem uma versão humana, chamada Vedolizumab, e já aprovada para utilização clínica. De fato, o NIAID já iniciou estudos em pessoas infectadas pelo HIV, há 3 semanas. O estudo, que espera inscrever 20 pessoas, é uma avaliação de segurança, na qual os participantes vão interromper os antirretrovirais e, em seguida, os pesquisadores vão monitorar de perto para ver se os seus níveis de HIV aumentam ou permanecem suprimidos. “Muito em breve nós vamos descobrir se tudo isso é um monte de bobagens ou se realmente funciona”, diz Fauci.

Por Jon Cohen em 13 de outubro de 2016 para Science


businesswire

Abivax, uma empresa de biotecnologia que quer usar o sistema imunológico para eliminar doenças virais, concluiu um segundo marco importante em seu projeto estratégico de inovação, chamado CaReNa.

Iniciado em 2013, este projeto colaborativo, liderado pela Abivax e com a participação de CNRS e Theradiag, pretende desenvolver novas soluções terapêuticas e de diagnóstico que visam combater as interações proteicas com o RNA do HIV. O custo total do projeto é de 18,2 milhões de Euros, dos quais 13,6 milhões serão aportados pela Abivax. O projeto tem a ajuda da Bpifrance com empréstimos reembolsáveis e subsídios, no total de 7,3 milhões de Euros, dos quais 5,2 milhões são usados em operações da Abivax. Até agora, a empresa recebeu 3,4 milhões e 1,8 milhão devem ser aportados até o final de 2018.

A conclusão deste segundo marco no CaReNa é a consequência dos progressos alcançados no desenvolvimento do projeto emblemático da companhia, a ABX464, um candidato terapêutico em estágio de estudo clínico que pode vir a se tornar uma parte essencial na cura funcional do HIV/aids.

A Abivax desenvolveu a ABX464 usando sua plataforma tecnológica antiviral única e patenteada, criada em colaboração com o CNRS e do Instituto Curie, dedicada a produzir pequenas moléculas antivirais com um novo modo de ação. A plataforma é baseada em sistemas de rastreamento biológico, construída para que possamos compreender os processos envolvidos nas emendas do RNA viral dentro das células hospedeiras humanas, as quais podem revelar a capacidade de compostos químicos desenvolvidos pela da Abivax para inibir as interações entre RNA e proteína.

A ABX464 é uma pequena molécula pioneira e com propriedades únicas de ação. Ela não apenas demonstrou ser capaz de inibir a replicação virai in vitro e in vivo, como também em induzir uma redução de longa duração da carga viral do HIV, após a interrupção do tratamento, em modelos animais. Como resultado, os cientistas acreditam que esta molécula pode ser a primeira de uma nova classe de medicamentos antirretrovirais, os quais podem vir a conduzir a uma cura funcional para pacientes com HIV.

A ABX464 está atualmente em estudos clínicos de fase intermediária e pode ser aprovado para uso em pacientes já em 2020. Em 2014, dois estudos de Fase I realizados em indivíduos saudáveis demonstrou que o produto foi bem tolerado nas doses terapêuticas previstas. Em 2015, um estudo de fase IIa em 80 pacientes infectados com o HIV mostraram a primeira evidência da atividade da ABX464 em seres humanos. Os dados deste estudo de escalonamento de dose, controlado por placebo, apresentados em fevereiro 2016 durante a CROI (Conferência sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas), em Boston, e em julho 2016 durante a 21ª Conferência de Aids, em Durban, África do Sul, demonstraram a segurança e eficácia da ABX464 em monoterapia no tratamento de pacientes infectados com o HIV não tratados previamente. Uma redução da carga viral de pelo menos 0,5 log (mais do que 68% de redução) foi observada em 1 paciente entre 6 sob 75mg, 2 pacientes de 6 no grupo de 100mg e 4 pacientes de 6 sob 150mg. Não houve variação significativa na carga viral nos 6 pacientes que receberam placebo. Os efeitos indesejáveis observados foram aqueles normalmente observados no contexto de tratamentos antivirais.

Para demonstrar o efeito de longa duração em pacientes com HIV, um segundo estudo de Fase IIa foi iniciado na Espanha, França e Bélgica. Conhecido como ABX464-004, este estudo foi concebido para demonstrar o efeito a longo prazo da ABX464 que havia sido observada anteriormente, durante os estudos pré-clínicos, sobre a carga viral. O novo estudo pretende recrutar 28 pacientes que vivem com HIV, cuja infecção está bem controlada com Darunavir, um dos medicamentos referência tratamentos antirretrovirais contra a aids. ABX464 está sendo administrada em 21 destes pacientes em adição ao seu tratamento antirretroviral normal. Os 7 pacientes restantes recebem placebo em adição ao seu antirretroviral. Após 28 dias, todos os tratamentos são interrompidos e o estudo, em seguida, mede o tempo até o reaparecimento do vírus no sangue destes pacientes. O principal critério de eficácia do estudo é o momento de rebote da carga viral. Este rebote tem sido estudado e demonstrado que provêm dos “reservatórios de HIV”, as áreas em que o vírus está escondido no corpo e que não é afetada pelos diferentes tipos de antirretrovirais atuais. Os resultados preliminares deste estudo estarão disponíveis antes do final de 2016.

“A validação que recebemos da Bpifrance para a conclusão deste segunda importante etapa do CaReNa representa um reconhecimento dos avanços alcançados no desenvolvimento da ABX464 e traz um financiamento adicional para avançar em nossas metas futuras”, disse o Dr. Hartmut Ehrlich, professor e CEO da Abivax. Somos gratos a Bpifrance, que tem apoiado o projeto desde o início e continua a nos trazer recursos importantes para este programa de desenvolvimento e expansão da nossa plataforma de tecnologia antiviral.”

 

Sobre a Abivax:

A Abivax é uma empresa inovadora de biotecnologia, focada em estimular o sistema imunológico para eliminar doenças virais. a Abivax utiliza três plataformas tecnológicas para o desenvolvimento de medicamentos: antiviral, adjuvante e uma plataforma de hiper-imunes. O ABX464, seu composto mais avançado, está atualmente na fase II de estudos clínicos e é uma pequena molécula antiviral oral pioneira em bloquear a replicação do HIV através de um único mecanismo de ação. Além disso, a Abivax está avançando em estudos pré-clínicos contra outros alvos virais, coom chikungunya, ebola e dengue, bem como um adjuvante (um intensificador imune). Vários desses compostos estão previstos para entrar desenvolvimento clínico dentro dos próximos 12 a 18 meses.

Em 13 de setembro de 2016 por BusinessWire

 


Fapesp

Para se reproduzir no organismo, um vírus passa por um processo de adsorção (ligação) das suas partículas às células infectadas, conectando-se a receptores da membrana celular.

Com o objetivo de impedir essa ligação e, consequentemente, a infecção, pesquisadores do Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM) desenvolveram uma estratégia que utiliza nanopartículas carregadas de grupos químicos capazes de atrair os vírus, ligando-se a eles e ocupando as vias de adsorção que seriam utilizadas nos receptores celulares.

Dessa forma, o vírus, já com sua superfície ocupada pelos grupos químicos carregados pelas nanopartículas, fica incapacitado de realizar ligações com as células do organismo. A estratégia inovadora de inativação viral foi desenvolvida no âmbito da pesquisa “Funcionalização de nanopartículas: aumentando a interação biológica”, realizada com o apoio da FAPESP e coordenada por Mateus Borba Cardoso.

“Esse mecanismo de inibição viral impede que o vírus chegue até as células.”

Trata-se do primeiro estudo que demonstra inativação viral baseada em química de superfície de nanopartículas funcionalizadas. “Esse mecanismo de inibição viral se dá por meio da modificação de nanopartículas em laboratório, atribuindo-se funções à sua superfície pela adição de grupos químicos capazes de atrair as partículas virais e se conectar a elas. Esse efeito estérico, relacionado ao fato de cada átomo dentro de uma molécula ocupar uma determinada quantidade de espaço na superfície, impede que o vírus chegue até o alvo, as células, e se ligue a ele, porque já está ‘ocupado’ pela nanopartícula”, explica Cardoso.

Os pesquisadores sintetizaram nanopartículas de sílica, componente químico de diversos minerais, com propriedades superficiais distintas e avaliaram sua biocompatibilidade com dois tipos de vírus. A eficácia antiviral foi avaliada em testes in vitro, com os vírus HIV e VSV-G – que causa estomatite vesicular – infectando células do tipo HEK 293, uma cultura celular originalmente composta de células de um rim pertencente a um embrião humano. As partículas virais foram preparadas para expressar uma proteína fluorescente que muda a coloração das células infectadas, permitindo que os pesquisadores “sigam” a infecção.

Resultados alcançados no Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais podem levar a método para detecção de HIV e eliminação de diversos vírus em bolsas de sangue (Ilustração: Mateus Borba Cardoso)

A inovação segue a mesma estratégia já adotada pelos pesquisadores na funcionalização de nanopartículas que levam medicamentos quimioterápicos em altas concentrações até as células cancerígenas, evitando que as saudáveis sejam atingidas e minimizando os efeitos adversos da quimioterapia (leia mais em agencia.fapesp.br/23210).

As nanopartículas de sílica foram escolhidas mais uma vez por conta da sua porosidade, que permite uma boa funcionalização de sua superfície por meio da adição de grupos químicos em seus poros. Depois de sintetizadas, essas partículas passam por reações necessárias para que sua superfície seja funcionalizada de acordo com as afinidades químicas dos vírus. Grupos químicos específicos foram inseridos na superfície das partículas para que as proteínas virais sejam naturalmente atraídas por elas.

Após esse processo, os pesquisadores deram início à caracterização das nanopartículas, realizando medições de tamanho e checando se a funcionalização estava correta. Para isso, utilizam um arsenal de técnicas, desde microscopia a análises do potencial zeta – a carga superficial das partículas. De posse das informações sobre a carga foi possível correlacioná-la aos dados já conhecidos do envelope viral, a composição química do que está na superfície do vírus, aumentando as chances de as nanopartículas serem ancoradas em determinadas regiões dele.

Também foi utilizada a técnica de espalhamento de raios X a baixos ângulos (SAXS, na sigla em inglês). Por meio de radiação gerada pelo acelerador de partículas do Laboratório Nacional de Luz Síncrotron (LNLS), integrante do CNPEM, os pesquisadores utilizam a técnica para enxergar e estudar a forma e a organização espacial de objetos em proporções nanométricas – no caso, as nanopartículas de sílica funcionalizadas.

“Quando existe muita atração, provocada na superfície das nanopartículas, a preferência do vírus é de se ligar a elas, não às células.”

“As nanopartículas devidamente funcionalizadas e as partículas virais passaram, então, por um tempo de incubação para que interagissem umas com as outras em função das propriedades de superfície de ambas. Quando existe muita atração, provocada pelos grupos químicos presentes na superfície das nanopartículas, a preferência do vírus é de se ligar a elas, não às células”, conta Cardoso.

Após a funcionalização das nanopartículas, os estudos sobre sua carga e outras propriedades e o período de incubação, os pesquisadores realizaram os testes in vitro infectando as células HEK 293 com os vírus HIV e VSV-G preparados para expressar a proteína fluorescente. Por meio de microscopia de fluorescência foi possível acompanhar a infecção e também as células que não foram atingidas por ela. Utilizando citometria de fluxo, tecnologia capaz de analisar simultaneamente diversos parâmetros de células ou partículas em suspensão, os pesquisadores puderam contar as células positivas e negativas frente à exposição ao vírus: as nanopartículas chegaram a reduzir a infecção viral em até 50%, demonstrando a eficiência da estratégia.

“Esse resultado poderia chegar a 100% se aumentássemos a quantidade de nanopartículas.”

“Esse resultado poderia chegar a 100% se aumentássemos a quantidade de nanopartículas funcionalizadas no período de incubação, mas os testes são realizados em uma faixa otimizada de inativação viral, para que possam ser observados os efeitos nas células atingidas pelos vírus, realçando as diferenças para fins de comparação”, diz o pesquisador. Os testes também permitiram verificar que durante o processo a morfologia celular foi mantida, sem que as nanopartículas a influenciassem.

De acordo com Cardoso, a estratégia poderia ser utilizada, por exemplo, na detecção e eliminação de vírus em bolsas de sangue antes de transfusões. Para isso, conta o pesquisador, estão sendo estudadas nanopartículas magnéticas que, uma vez dentro do meio sanguíneo contido na bolsa, se ligariam aos vírus, inativando-os e sendo posteriormente separadas do sangue por um ímã, levando consigo as partículas virais. A afinidade entre os grupos químicos carregados pelas nanopartículas e as partículas virais também poderia servir ao desenvolvimento de novas técnicas de detecção do HIV e de outros vírus.

Os resultados da pesquisa foram publicados no periódico científico Applied Materials & Interfaces. O artigo Viral Inhibition Mechanism Mediated by Surface-Modified Silica Nanoparticles é assinado por Juliana Martins de Souza e Silva, Talita Diniz Melo Hanchuk, Murilo Izidoro Santos, Jörg Kobarg e Marcio Chaim Bajgelman, além de Cardoso, e pode ser acessado em pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acsami.6b03342.

Publicado em 17 de agosto de 2016 por Agência FAPESP

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Dezesseis anos atrás, a histórica 13ª Conferência Internacional de Aids inspirou o novo paradigma de acesso ao tratamento contra o HIV que ajudou a mudar a trajetória da epidemia global de aids. Este ano, com o retorno de 18.000 cientistas, políticos, ativistas e pessoas que vivem com HIV para Durban, na África do Sul, a Aids 2016 irá destacar os últimas avanços e desafios em uma área de rápida evolução na pesquisa científica, a qual poucos poderiam ter imaginado na primeira conferência de Durban — a perspectiva do desenvolvimento de abordagens seguras, eficazes e globalmente escaláveis para curar ou alcançar a remissão sustentada da infecção pelo HIV.

“A pesquisa para alcançar a cura está em estágio de formação, mas avanços significativos estão sendo feitos.”

“A cura do HIV tem o potencial de alterar o futuro desta epidemia”, disse a Prêmio Nobel Françoise Barré-Sinoussi, copresidente do Iniciativa pela Cura do HIV da International Aids Society (IAS). “Com 37 milhões de pessoas vivendo atualmente com HIV em todo o mundo, e outras 2 milhões de novas infecções a cada ano, alcançar a remissão sustentada da infecção pelo HIV ou uma abordagem eficaz para a cura seria um avanço inovador na área da saúde global. A pesquisa para alcançar a cura está em estágio de formação, mas avanços significativos estão sendo feitos e serão explorada em Durban, no quinto Simpósio Anual Rumo à Cura do HIV e com o lançamento da Estratégia Científica Global da IAS: Rumo à uma Cura do HIV.”

“A cura se tornou uma prioridade na pesquisa do HIV.”

“A pesquisa da cura do HIV tornou-se uma realidade científica com o lançamento da primeira Estratégia Científica Global da IAS, em 2012”, observou o presidente da IAS, Chris Beyrer. “Hoje, a cura do HIV se tornou uma prioridade na pesquisa do HIV, marcada por avanços significativos em nossa compreensão sobre os desafios científicos e oportunidades, mais colaborações de pesquisa com foco em cura, e um novo otimismo de que é viável uma cura ou a remissão sustentável do HIV.”

 

Os principais eventos sobre a cura do HIV na Aids 2016 são:

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Simpósio Anual Rumo à Cura do HIV (dias 16 e 17 de julho): O quinto Simpósio Anual Rumo à Cura do HIV ocorre imediatamente antes da Aids 2016, no Centro de Convenções Internacional de Durban. Copresidido por Françoise Barré-Sinoussi (Instituto Pasteur, Paris), Steven Deeks (Universidade da Califórnia, São Francisco) e Sharon Lewin (Instituto Doherty, da Universidade de Melbourne), o simpósio inclui palestras sobre os mais recentes avanços científicos na pesquisa da cura do HIV, juntamente com oportunidades de diálogo entre cientistas, pesquisadores clínicos, representante de agências de financiamento e a comunidade envolvida na pesquisa do HIV em todo o mundo, através de sessões, apresentações e mesas-redondas.

Os principais palestrantes no simpósio incluem algumas das figuras líderes mundiais na pesquisa da cura do HIV, incluindo Anthony Fauci do National Institutes of Health americano; Andrew Phillips da University College de Londres; Elizabeth Connick da University of Arizona; Thumbi Ndung’u da Universidade de Kwazulu-Natal, África do Sul; e Olivier Lambotte do Hôpital Bicêtre. Entre os destaques de pesquisa a serem apresentados estão:

  • Tráfego de células CCR5 editadas para tecidos de reservatórios virais e passam por seleção SHIV-dependente positiva em primatas não humanos: Christopher Peterson, do Centro de Pesquisa do Câncer Fred Hutchinson, em Seattle, EUA, apresenta uma estratégia de edição de gene em macacos que resulta em enxerto estável de CCR5-mutante e resistente ao SHIV HSPCs e seus descendentes, no sangue e nos tecidos conhecidos por servir como reservatórios virais.
  • Ativação celular IL-15 heterodimérica induz à ativação de células efetoras e o tráfego para os centros germinativos de macacos infectados com SIV: George Pavlakis do National Cancer Institute e National Institutes of Health, nos EUA, discute o papel da hetIL-15 no aumento do número de células T efetoras CD8, células NK ativadas e tráfego para os centros germinais de macacos infectados com SIV.
  • Não há evidência de replicação contínua em compartimentos de tecido sob a terapia antirretroviral combinada: Barbara Felber do National Cancer Institute e National Institutes of Health, nos EUA, apresenta este pequeno e importante estudo, sugerindo que os antirretrovirais bloqueiam a replicação do HIV ativo, incluindo em tecidos. Este estudo inclui pacientes em tratamento por longo prazo.
  • Efeito do Vorinostat, Hidroxicloroquina e Maraviroc em viremia após a interrupção do tratamento em indivíduos que iniciam ART durante a infecção aguda pelo HIV: Jintanat Ananworanich, do Centro de Pesquisas de Aids da Cruz Vermelha Tailandesa, apresenta este estudo randomizado, no qual os participantes de um dos braços do estudo foram tratados com Vorinostat, Hidroxicloroquina e Maraviroc, seguido por interrupção do tratamento. Todos os participantes tiveram relapso viral após a interrupção do tratamento, independentemente do tratamento.
  • Consórcio EpiStem — transplante alogênico em HIV-1 indivíduos infectados: Annemarie Wensing do Centro Médico da Universidade de Utrecht, Holanda, descreve uma coorte europeia que inclui 13 pacientes transplantados, quatro deles com um doador CCR5 delta 3, um com um heterozigoto e oito com um CCR5 tipo selvagem. A análise preliminar dos dados virológicos e imunológicos a partir das amostras de sangue e tecidos mostram uma redução sistemática dos reservatórios de HIV-1 para níveis muito baixos.
  • Persistência do SIV em macacos rhesus tratados com antirretrovirais: Ann Chahroudi, da Universidade de Emory. traz relatórios sobre a primeira demonstração de supressão persistente de viremia abaixo do limite de detecção em macacos rhesus infantis infectados com SIV e tratados com antirretrovirais.
Em 16 de julho de 2016 pela assessoria de imprensa da Aids 2016

 


Bionor

ABionor Pharma ASA, uma empresa biofarmacêutica comprometida em alcançar uma cura funcional para o HIV, anunciou resultados bem sucedidos da Parte B do estudo clínico Reduc. Nesse estudo, a combinação de VaCC-4x e Romidepsin (Istodax®, Celgene), um agente reversor de latência viral, levou ao controle do HIV reativado e à redução no reservatório viral latente, confirmando e ampliando os resultados positivos da análise interina, anunciada em 4 de maio de 2015.

A Parte B do estudo Reduc inscreveu 20 pacientes. Os dados sobre a carga viral foram obtidos de 17 pacientes e 16 pacientes completaram o estudo. A Bionor sediou nesta segunda-feira, 21 de dezembro de 2015, uma conferência telefônica com CEO David Horn Solomon, que apresentou os resultados e as conclusões. Nessa conferência, os principais pontos abordados foram:

  • O reservatório de HIV latente foi significativamente reduzido, em 40%, medido pela quantidade total de DNA de HIV e por um exame de crescimento viral quantitativo (qVOA, do inglês Quantitative Viral Outgrowth Assay)
  • A carga viral manteve-se abaixo do nível de detecção em 11 dos 17 pacientes em terapia antirretroviral combinada, mesmo com a reativação do reservatório. Quatro pacientes tiveram carga viral mensurável, porém baixa e apenas em uma das três infusões de Romidepsin.
  • O efeito farmacodinâmico do Romidepsin, isto é, a reativação do reservatório de HIV latente, foi confirmado pelo aumento dos níveis de acetilação de histonas e de expressão viral.
  • A combinação de VaCC-4x e Romidepsin se mostrou segura e bem tolerada.

Os resultados criam uma base sólida para um maior avanço da VaCC-4x como elemento central de uma cura funcional para o HIV. Conforme comunicado anteriormente, a Bionor espera iniciar o estudo clínico Bioskill assim que o financiamento for assegurado para sua execução e para concluir o escopo completo do estudo. Até esta data, a Bionor entrou com pedidos de estudos clínicos do Bioskill no Reino Unido, Alemanha e Dinamarca.

“A Bionor está no caminho certo para desenvolver uma cura funcional para o HIV.”

O Dr. David Horn Solomon, presidente e CEO, comentou: “Estou muito animado com os resultados anunciados hoje. Os resultados do estudo Reduc transmitem uma mensagem clara e inequívoca de que é altamente importante avançar ainda mais na combinação de VaCC-4x e Romidepsin em estudos clínicos. Estou especialmente animado pela significativa redução no reservatório latente combinado com o fato de que a maioria dos pacientes foi capaz de controlar a carga viral após a ativação da latência. Com base em nosso trabalho pioneiro e na robusta experiência em desenvolvimento clínico, estou confiante de que o estudo internacional Bioskill, controlado e devidamente sustentado, pode confirmar o papel da VaCC-4x como uma vacina terapêutica contra o HIV e que a Bionor está no caminho certo para desenvolver uma cura funcional para o HIV.”

“Embora nenhum paciente ainda esteja curado como consequência do estudo Reduc, este é um passo no caminho para uma cura do HIV.”

O principal pesquisador do estudo Reduc, professor Lars Østergaard, chefe do Departamento de Doenças Infecciosas do Hospital Universitário Aarhus, na Dinamarca, também expressou entusiasmo com o resultado de teste: “Os resultados do estudo Reduc são altamente animadores e confirmam que estamos no caminho certo em direção a uma cura para o HIV. Existem vários pontos altos no estudo, como a diminuição estatisticamente significativa do reservatório viral, medido pelo total de DNA do HIV, e, mais importante, os dados de segurança a curto prazo altamente aceitáveis. Também é muito positivo o fato de vermos coerência com os resultados provisórios, relatados anteriormente em 2015. Embora nenhum paciente ainda esteja curado como consequência do estudo Reduc, este é um passo no caminho para uma cura do HIV. Mais pesquisa e desenvolvimento com base no princípio de ‘chutar e matar’ são urgentemente necessários.”

VACC-4x

Na Parte B do estudo Reduc, a vacina terapêutica VaCC-4x, de propriedade da Bionor, e o agente reversor de latência Romidepsin, foram explorados como um possível regime de tratamento para reduzir o tamanho do reservatório viral latente em pacientes infectados com HIV e em tratamento antirretroviral, que poderia significativamente contribuir para a cura funcional do HIV. Além disso, a capacidade de controlar a carga viral durante uma interrupção do tratamento antirretroviral foi investigada.

O desfecho primário foi o tamanho do reservatório latente, medido em células T CD4+ através de três exames:

  • Total de DNA do HIV (cópias por 106 células T CD4+);
  • Exame de crescimento viral quantitativo (qVOA) (unidades infecciosas por 106 células T CD4+ de memória em repouso);
  • DNA do HIV integrado (cópias por106 células T CD4+).

Os desfechos secundários foram:

  • RNA do HIV-1 (carga viral);
  • Momento de reiniciação após interrupção do tratamento antirretroviral;
  • Outros desfechos virológicos, imunológicos ou sobre segurança e tolerabilidade secundárias.

Tamanho do reservatório viral

Três diferentes exames foram selecionados para medir o efeito no tamanho do reservatório latente, seguindo as discussões em curso na comunidade científica sobre a melhor forma de estimar o verdadeiro tamanho do reservatório e os efeitos dos tratamentos.

Foi observado um resultado consistente na redução do reservatório latente, medido pelo total de DNA do HIV. Uma redução significativa de 40% (p=0,012) foi obtida e, do mesmo modo, uma redução de 40% (p=0,019) no tamanho do reservatório de HIV latente foi medida por qVOA. Na Parte A do estudo Reduc, na qual os pacientes receberam infusões de Romidepsin sem vacinação com VaCC-4x, o tamanho do reservatório latente não foi afetado.

O DNA total do HIV, por sua vez, é o exame mais usado para estimar o tamanho do reservatório (Rouzioux, C & Richman, D, 2013, ‘How to best measure HIV reservoirs?’ Current Opinion in HIV and Aids 8, 170-175). A aplicação do qVOA em situações de estudos clínicos é um desafio, e, neste estudo, dados acima do limite de detecção foram obtidos para os seis pacientes.

Análises de amostras de DNA para o HIV integrado ainda estão em curso, realizadas por um parceiro externo de pesquisa clínica, e serão apresentadas em um comunicado da empresa no primeiro trimestre de 2016. A Bionor espera que estes dados apoiem as conclusões apresentadas neste anúncio, desde que tenha sido previamente demonstrado que os resultados das análises de DNA do HIV integrado e DNA total do HIV estejam positivamente correlacionados (Eriksson et al, 2013, ‘Comparative Analysis of Measures of Viral Reservoirs in HIV-1 Eradication Studies’,PLOS Pathogens, Fevereiro de 2013, volume 9, 2).

Carga viral

A carga viral (RNA do HIV-1) manteve-se abaixo do limite de detecção (20 cópias/ml) em 11 de 17 pacientes durante todo o estudo, enquanto sob terapia antirretroviral, apesar de uma reativação viral documentada em células T CD4+ após as perfusões de Romidepsin. Dos seis pacientes com carga viral detectável, quatro pacientes apresentaram carga viral mensurável mas baixa de HIV no sangue, após uma das três infusões de Romidepsin, de apenas 21-59 cópias/ml. É importante ressaltar que apenas dois dos 17 pacientes tinham carga viral detectável após cada uma das três infusões de Romidepsin.

Na Parte A do estudo Reduc, o Romidepsin induziu a transcrição do HIV-1, resultando num aumento significativo da carga viral, que foi prontamente detectada em cinco de seis pacientes. Comparando-se os resultados da Parte A e da Parte B do estudo Reduc, vemos que a vacinação com VaCC-4x permitiu o controle do vírus reativado. Estes resultados são cruciais para demonstrar que a VaCC-4x é capaz de induzir o sistema imune a controlar o HIV no sangue após o vírus ter sido ‘chutado’ para fora do seu estado latente por um agente de reversão de latência.

Hora de voltar

O tempo médio reiniciação da terapia antirretroviral após a interrupção do tratamento foi de 24,5 dias, que é semelhante ao que seria de esperar sem qualquer intervenção. Os resultados encontram-se alinhados com um consenso na comunidade científica de que uma combinação de mais do que duas classes de compostos diferentes é provavelmente necessária para alcançar um controle viral de longa duração, na ausência da terapia antirretroviral.

A Bionor antecipa que um terceiro agente capaz de reforçar ainda mais a reatividade imunológica é necessário, como parte de um tratamento combinado para além da VaCC-4x e de um agente de reversão de latência. Estas considerações foram previamente descritas na estratégia de desenvolvimento anunciada pela empresa.

Segurança e tolerabilidade

O tratamento com a VaCC-4x e Romidepsin se mostrou seguro e bem tolerado. Todas as reações adversas foram consistentes com os efeitos secundários conhecidos de qualquer Romidepsin (ou seja: fadiga, náuseas e obstipação) ou VaCC-4x administrados com fator estimulante de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF, do inglês granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) (ou seja: reações cutâneas locais, fadiga e dor de cabeça).

No total, 141 eventos adversos foram registados, dos quais 43 foram considerados eventos adversos relacionados com a VaCC-4x administrada com GM-CSF e 57 para Romidepsin. Quarenta e um eventos adversos eram não-relacionados e 133 dos eventos adversos foram leves (grau 1) e resolveram-se espontaneamente dentro de alguns dias. Houve alguns eventos adversos de grau 2 e não se observou nenhum evento adverso de grau 3 relacionado com o medicamento.

Outros desfechos virológicos e imunológicos secundários

Desfechos virológicos e imunológicos secundários adicionais, como o exame de formação imunoenzimática (ELISPOT, do inglês Enzyme-Linked ImmunoSpot), proliferação, título de anticorpos para para péptidos da VaCC-4x e p24, e mudança no título de anticorpos para C5 ainda estão sendo analisados e serão apresentados no relatório final do estudo.

Plano de desenvolvimento a longo prazo e próximos passos

É animador o fato da abordagem clínica de “chutar e matar” da Bionor  ter reduzido o reservatório latente em 40%, enquanto os pacientes estavam em terapia antirretroviral, e o fato da carga viral ter-se mantido abaixo do nível de detecção na maioria dos pacientes. Enquanto a redução observada no reservatório latente pode não ser suficiente para manter o controle viral a longo prazo, na ausência de antirretrovirais, os novos achados no estudo Reduc são considerados pela empresa, bem como pelos pesquisadores, como um importante avanço clínico na busca por uma cura funcional para o HIV.

Agora, a Bionor está planejando Bioskill, um estudo clínico de Fase 2, randomizado, duplo cego e controlado por placebo, como o próximo passo no desenvolvimento de uma cura funcional para o HIV. O desfecho primário será observar a carga viral sob terapia antirretroviral após cada uma das três infusões Romidepsin em pacientes tratados com VaCC-4x, em comparação com pacientes tratados com placebo. Desfechos virológicos e imunológicos secundários a serem observados incluem medições do tamanho do reservatório latente, contagens de células CD4+ e CD8+, entre outros parâmetros imunológicos. A correlação entre os níveis de anti-C5/anti-gp41 e a capacidade de controlar o vírus no sangue dos pacientes também serão avaliadas. O estudo Bioskill não incluirá interrupção do tratamento antirretroviral.

Como parte de seu programa clínico, a Bionor pretende realizar dois estudos clínicos exploratórios em paralelo ao Bioskill, a fim de selecionar os componentes ideais num regime de associação, incluindo: 1) a avaliação de um terceiro agente apropriado, destinado a melhorar ainda mais a resposta imune em relação ao HIV, e 2) um agente de reversão de latência com uma rota de administração mais conveniente do que o que é atualmente possível com o Romidepsin (que é de perfusão intravenosa).

A empresa espera que a conclusão da prova de conceito do estudo clínico do Bioskill e os dois estudos clínicos exploratórios menores irão fornecer a base para a execução de um estudo clínico subsequente de Fase 2 de um regime triplo para uma cura funcional do HIV, com a VaCC-4x em seu centro. A conclusão bem sucedida deste estudo clínico é esperada pela empresa para levar a iniciação de um programa clínico de Fase 3 e de um produto para aprovação regulatória.

Histórico

O objetivo do estudo Reduc era abordar um dos temas centrais no manejo clínico da infecção pelo HIV, que é o fato de algumas células infectadas pelo HIV permanecerem escondidas em reservatórios latentes. Os reservatórios de HIV não são afetados pela medicação convencional e são invisíveis para o sistema imunológico. Os inibidores de histona desacetilase (HDACi) têm o potencial para ativar (“chutar”) estas células latentes infectadas para fazê-las produzir o vírus. Este “choque” faz com que as células infectadas pelo HIV se tornem visíveis para o sistema imunológico. Então, as respostas imunes geradas pela VaCC-4x podem ser capazes de atacar e eliminar (“matar”) estas células infectadas.

O Reduc (“Segurança e eficácia do inibidor de histona desacetilase Romidepsin e vacina a terapêutica VaCC-4x para a redução do reservatório latente de HIV-1”, NCT02092116) foi um estudo aberto clínico de Fase 1b e 2A para avaliar a segurança e o efeito da terapêutico da imunização contra o HIV usando a VaCC-4x (administrada com GM-CSF como adjuvante) e com a reativação do HIV usando Romidepsin, sobre o reservatório viral em supressão virológica, em adultos infectados pelo HIV em tratamento antirretroviral. O estudo foi conduzido num único centro, no Hospital Universitário Aarhus, na Dinamarca. No total, 26 pacientes foram recrutados a partir de março de 2014, seis dos quais participaram da Parte A e 20 dos quais participaram da Parte B.

A Parte A do Reduc relatou resultados positivos em maio de 2014 e atraiu a atenção significativa em julho de 2014, em uma conferência da Sociedade Internacional de Aids (IAS), em Melbourne, na Austrália. A Parte A foi publicada na revista científica PLoS Pathogens, em setembro de 2015.

Na Parte B do estudo Reduc, 20 pacientes receberam imunizações de VaCC-4x (administrados com GM-CSF como adjuvante). Três semanas após a última imunização, o tratamento com Romidepsin foi iniciado em três doses de 5 mg/m², administrada durante três semanas. Depois de um período de acompanhamento de oito semanas, a interrupção do tratamento antirretroviral de até 16 semanas foi planejada para avaliar a eficácia do regime de tratamento para o controle da carga viral na ausência de antirretrovirais. Os dados sobre a carga viral foram obtidos de 17 pacientes e 16 pacientes completaram o estudo.

A VaCC-4x é uma vacina terapêutica de propriedade da empresa Bionor, que contém quatro análogos sintéticos de péptidos p24 contra o HIV. Em estudos clínicos anteriores, a VaCC-4x demonstrou uma redução significativa da carga viral do HIV e uma resposta imunitária de longo prazo em pacientes infectados. A VaCC-4x foi concebida para induzir uma resposta imunitária baseada na geração de células T capazes de reconhecer e destruir células infectadas pelo HIV.

Em 2012, o mercado global de HIV gerou receita de aproximadamente $12 bilhões, proveniente da venda de terapias antirretrovirais. Pacientes com HIV tratados com antirretrovirais enfrentam uma vida inteira de comprimidos diários, muitas vezes com efeitos colaterais e implicações para a saúde a longo prazo, incluindo doença cardiovascular, no rim, fígado e problemas ósseos.

Sobre a Bionor

A Bionor Pharma é uma empresa biofarmacêutica norueguesa, comprometida em alcançar a cura funcional do HIV através de sua vacina terapêutica, a VaCC-4x, em combinação com outros medicamentos. A empresa acredita que tem potencial de liderar essa busca, com base em resultados clínicos até esta data e pela rápida aprovação da estratégia clínica agora reconhecida. Em dezembro de 2015, a Bionor relatou resultados positivos do estudo clínico Reduc e está atualmente planejando o Bioskill, um estudo de prova de conceito de Fase 2, que pode vir a ser um divisor de águas na pesquisa da cura do HIV. A Bionor mantém plenos direitos de propriedade da VaCC-4x, ou seja, o potencial de valorização de parcerias ou licenciamento permanece com a empresa. A Bionor está sediada em Oslo, na Noruega, e também tem escritórios em Copenhagen, Dinamarca e em Nova York, nos EUA.

Em 21 de dezembro de 2015 pela assessoria de imprensa da Bionor


Sangamo

A Sangamo BioSciences Inc., líder em edição terapêutica de genoma, anunciou a divulgação dos dados da Fase 2 de dois estudos clínicos da companhia que estão curso, (coorte 3* SB-728-1101 e SB-728-MR-1401) de SB-728-T, que estão sendo desenvolvidos para o controle funcional do HIV/aids. Os dados comparativos preliminares sugerem que a aplicação adenoviral de nucleases de dedo de zinco (ZFNs) em células T pode ter efeito imuno-estimulador único, para o controle da infecção aguda e, mais importante, para a redução do reservatório de HIV.

“Os dados preliminares da Fase 2 sugerem superioridade do produto SB-728-T, o qual foi aplicado às células CD4 e CD8 através de adenovírus, administrado em dois dos três indivíduos tratados inicialmente e fora de terapia antirretroviral há mais de um ano”, afirmou o Dr. Dale Ando, vice-presidente de desenvolvimento terapêutico e diretor médico oficial da Sangamo. “O adenovírus utilizado para entregar os ZFNs de modificação de CCR5 em células-T pode atuar como um ‘adjuvante’, proporcionando estimulação imunológica adicional, além do pré-condicionamento oferecido pelo medicamento Cytoxan (ciclofosfamida), e aumentando a expansão das células CD8, uma vez que são infundidas de volta para o indivíduo. Esta expansão pode aumentar a probabilidade de controle da carga viral, mesmo na ausência da terapia antirretroviral, particularmente em indivíduos infectados pelo HIV que apresentam apenas um repertório limitado de atividade anti-HIV.”

“A proporção de indivíduos tratados que estabeleceram controle da carga viral é impressionante e pode refletir a reprogramação do sistema imunológico.”

“A proporção de indivíduos tratados na coorte 3* com adenovírus modificado que responderam e estabeleceram controle da carga viral mesmo na ausência de terapia antirretroviral é muito impressionante e pode refletir a reprogramação do sistema imunológico”, afirmou o codiretor Pierre Rafick Sekaly, Ph.D.,da CHAR Proteomic e Systems Biology Core do Departamento de Patologia da Case Western Reserve University. “Estes dados sugerem que a Sangamo desenvolveu um produto que pode potencialmente proteger o sistema imunológico, restaurando a homeostase das células T e a função das células T CD4, permitindo assim o controle imunológico durável do HIV pelas células T CD8.”

“A infusão de CCR5 modificado levou à restauração da homeostase de células T, reduzindo o reservatório de HIV ao longo do tempo.”

“A observação do controle funcional em alguns indivíduos da coorte 3* complementa a observação da redução significativa do reservatório de HIV na coorte de não-respondedores imunológicos (estudo SB-728-0902). Neste estudo, a infusão de CCR5 modificado em células T levou à restauração da homeostase de células T e a um subconjunto de células T de memória estaminais resistentes ao HIV, que foram efetivamente diluídas, reduzindo o reservatório de HIV ao longo do tempo”, comentou adiante o Dr. Sekaly.

Os dados demonstram que o SB-728-T produzido usando o RNA mensageiro (mRNA) e a entrega adenoviral de ZFNs para modificar o CCR5 das células T CD4 e CD8 foi seguro e bem tolerado, seguindo um regime Cytoxan. O produto que usa mRNA apresentou maior acumulação de células T CD4, CD8 e de células com CCR5 modificado, em três doses comparadas com 2 doses repetidas, com células modificadas persistindo na circulação. No entanto, os dados preliminares sugerem que a entrega adenoviral pode aumentar a expansão de células CD8 em comparação com a entrega do mRNA. Além disso, uma proporção mais elevada de indivíduos infectados com HIV tratados com o SB-728-T adenoviral alcançaram o controle durável da carga viral durante a interrupção de tratamento antirretroviral, do que aqueles tratados com um produto gerado utilizando entrega de mRNA ou a entrega adenoviral apenas de células CD4. Ambos os métodos de entrega alcançaram níveis semelhantes de CCR5 modificado em células T.

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Os dados preliminares destes dois estudos de Fase 2 foram apresentados pelo Dr. Ando no 7º Workshop Internacional sobre Persistência do HIV Durante a Terapia, considerada a oficina de referência sobre reservatórios de HIV e estratégias de erradicação, que aconteceu em Miami, Flórida, entre 8 a 11 de dezembro de 2015. As análises que exploram o potencial do mecanismo de ação do SB-728-T na redução do reservatório de HIV em pacientes soropositivos não-respondedores imunológicos foram resumidas em uma apresentação feita pelo Dr. Sekaly, intitulada “A Resposta Antiinflamatória e a Cura do HIV”.

Estudos anteriores da Sangamo sobre o ZFP Therapeutic®, produzido usando a entrega adenoviral de ZFNs, utilizaram um produto de SB-728-T retirado de células CD8 e aplicado em células T CD4. Relatórios publicados anteriormente sugeriam que os indivíduos que controlam naturalmente a infecção pelo HIV, os chamados “controladores de elite”, ativam suas células CD8 com baixa expressão de CCR5. Por esta razão, o SB-728-T, avaliado em ambos os estudos descritos nesta apresentação, foi fabricado de forma a conter ambas células T CD4 e CD8 modificadas com ZFNs.

Os estudos compararam dois grupos de pacientes que receberam um tratamento de pré-condicionamento com Cytoxan e doses semelhantes de CD4 e células T CD8 modificadas através de ZFNs para interromper a expressão de CCR5, um co-receptor essencial para a entrada do HIV. Um grupo de indivíduos (coorte 3* SB-728-1101) recebeu uma única dose de células que foram modificadas utilizando ZFNs entregues numa formulação adenoviral, enquanto o segundo grupo (SB-728-MR-1401, n=8) recebeu uma dose equivalente total de células modificadas, distribuídas por dois ou três tratamentos, que tinham sido fabricadas utilizando eletroporação de ZFNs entregue com mRNA. Na coorte 3* foram tratadas quatro pessoas (de um total previsto de oito indivíduos) e três indivíduos completaram o protocolo de 16 semanas com interrupção de tratamento. Ambos os métodos geraram níveis semelhantes de CCR5 em decorrência de ZFNs e ambos os tratamentos se mostraram seguros e bem tolerados. O Cytoxan é um medicamento que é utilizado para reduzir transitoriamente o número de células T no corpo, as quais, em seguida à suspensão do uso do fármaco, repovoam rapidamente — e é neste ambiente de “crescimento” que o SB-728-T é infundido.

“A aplicação adenoviral de ZFNs em células T pode ter efeito imuno-estimulador único para o controle da infecção aguda e para a redução do reservatório de HIV.”

“Já demonstramos anteriormente que a entrega de ZFNs para ambas as células T e células estaminais hematopoiéticas usando mRNA e eletroporação resulta em altos níveis de edição de genoma em escala clínica e continuamos a usar esse método para todos as outras aplicações ex vivo”, afirmou Geoff Nichol, vice-presidente executivo de pesquisa e desenvolvimento da Sangamo. “A aplicação adenoviral de ZFNs em células T pode ter efeito imuno-estimulador único para o controle da infecção aguda e, baseado em estudos anteriores, para a redução do reservatório de HIV. Estamos ansiosos para receber dados adicionais de mais cinco indivíduos da coorte 3* em 2016.”

Resumo dos estudos clínicos

Sobre a coorte 3* do SB-728-1101: O SB-728-1101 é um estudo aberto e multicêntrico, projetado principalmente para avaliar a segurança e tolerabilidade do SB-728-T administrado após pré-condicionamento com ciclofosfamida (Cytoxan), sobre o enxerto, carga viral e contagem total de células T no sangue periférico. Os indivíduos da coorte 3* do estudo foram tratados com uma preparação de um máximo de 40 bilhões de células T CD4 e CD8 modificadas com ZFNs. O estudo utiliza um vetor adenoviral para aplicar os ZFNs em células T isoladas. Quatro semanas após a última infusão de SB-728-T, os indivíduos com contagens de CD4 ≥ 500 células/mm³ são submetidos a 16 semanas de interrupção de tratamento antirretroviral. A terapia antirretroviral é reiniciada em indivíduos cuja contagem de células T CD4 cair e/ou naqueles em que a quantidade de RNA do HIV aumenta para certos níveis pré-definidos. Ao final da interrupção de tratamento, indivíduos com uma carga viral detectável sustentada ou diminuição do número de células T CD4 são restabelecidos ao tratamento antirretroviral. Foram selecionados até oito indivíduos para participar do estudo.

Sobre o SB-728-mR-1401: O SB-728-mR-1401 é um estudo aberto e multicêntrico projetado principalmente para avaliar a segurança, tolerabilidade e os efeitos de doses repetidas de SB-728-T, contendo ambas as células CD4 e CD8 após administração de ciclofosfamida para pré-condicionamento, sobre o enxerto, carga viral e contagem total de CD4 e CD8 no sangue periférico. O estudo usou um novo processo de fabricação, usando eletroporação de mRNA que codifica as ZFNs, em vez de um vetor adenoviral, para entregar os ZFNs em células T isoladas. Este processo permite a repetição da administração do produto. Até oito indivíduos foram inscritos em dois grupos. Cada indivíduo recebeu um total de até 40 bilhões de células T modificadas com ZFNs. O primeiro grupo recebeu esta dose em duas infusões de doses iguais de SB-728mR-T, com 14 dias de intervalo após a administração de 1g de ciclofosfamida para pré-condicionamento, e dois dias antes da primeira infusão de SB-728mR-T. O segundo grupo recebeu três infusões de doses iguais de células. Acredita-se que dividir a dose total de células e a administrar sequencialmente dessa maneira pode maximizar o enxerto total de células. Quatro semanas após a última perfusão de SB-728-MR, os indivíduos com contagens de CD4 ≥ 500 células/mm³ foram submetidos a 16 semanas de interrupção de tratamento antirretroviral. A terapia antirretroviral é reiniciada em indivíduos cuja contagem de células T CD4 cair e/ou naqueles em que a quantidade de RNA do HIV aumenta para certos níveis pré-definidos. Ao final da interrupção de tratamento, indivíduos com uma carga viral detectável sustentada ou diminuição do número de células T CD4 são restabelecidos ao tratamento antirretroviral.

Sobre o SB-728-T: O SB-728-T é um medicamento da Sangamo, gerado pela modificação de gene mediada por ZFNs, que codificam o receptor de CCR5 nas próprias células-T de um paciente. A modificação de ZFNs interrompe a expressão do referido co-receptor, essencial para a entrada do HIV, tornando, assim, as células resistentes à infecção pelo HIV. A abordagem baseia-se na observação de que uma mutação de ocorrência natural no gene CCR5, chamada CCR5 delta-32, fornece proteção contra a infecção pelo HIV. Indivíduos nos quais ambas as cópias do gene CCR5 transportam a mutação delta-32 não são, geralmente, susceptíveis a mais comum a cepa de HIV.

Sobre a Sangamo: A Sangamo BioSciences Inc. está focada em Engineering Genetic CuresTM, que é a engenharia genética para a cura de doenças infecciosas monogênicas, implementando o uso de sua proteína de ligação de DNA no genoma, para edição terapêutica e regulação gênica. A companhia possui um programa clínico de Fase 2 para avaliar a segurança e eficácia do ZFP Therapeutics® para o tratamento de HIV/aids (SB-728). Outros programas terapêuticos da Sangamo estão focados em doenças monogênicas e raras. A empresa formou uma parceria estratégica com a Biogen Inc. para hemoglobinopatias, como anemia falciforme e talassemia beta, e com a Shire International GmbH para desenvolver terapias para a doença de Huntington. Também estabeleceu parcerias estratégicas com empresas para aplicações não terapêuticas de sua tecnologia, incluindo a Dow AgroSciences e Sigma-Aldrich Corporation.

Em 11 de dezembro de 2015 pela assessoria de imprensa da Sangamo. Este comunicado de imprensa pode conter declarações prospectivas baseadas nas atuais expectativas da Sangamo. Essas declarações prospectivas incluem, sem limitação, as referências relacionadas com a pesquisa e desenvolvimento de novas aplicações terapêuticas de tecnologias da Sangamo para o tratamento de HIV/aids, incluindo uma cura funcional potencial para HIV/aids. Os resultados reais podem diferir materialmente destas declarações prospectivas devido a uma série de fatores, incluindo incertezas relativas ao início e à conclusão dos estágios dos estudos clínicos, os quais irão validar e apoiar a tolerabilidade e eficácia destes medicamentos, os desafios tecnológicos e a capacidade da Sangamo para desenvolver produtos comercialmente viáveis. A Sangamo não assume qualquer obrigação de atualizar as informações prospectivas contidas neste comunicado de imprensa.