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Priscilla Hsue, a mesma cientista que apresentou na Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, CROI 2017, um estudo animador sobre o anticorpo canakinumab, possivelmente eficaz contra a inflamação crônica — publicado aqui no blog — também apresentou um outro estudo, porém, que parece ter resultados não tão animadores sobre a saúde cardiovascular de soropositivos e a crescente preocupação de doenças cardiovasculares entre as pessoas que envelhecem com HIV.

Neste estudo, a infecção pelo HIV foi associada a um maior risco de infarto do miocárdio, o ataque cardíaco. O motivo para o HIV aumentar o risco de infarto ainda não está completamente compreendido. O que se sabe é que o HIV pode alterar a flora intestinal e, com isso, algumas pequenas moléculas que são metabolizadas ou produzidas por este microbioma intestinal também são alteradas. Entre elas, o n-óxido de trimetilamina, uma molécula já associada ao infarto entre adultos sem HIV, a carnitina e a betaína, associadas à espessura da artéria carótida em indivíduos infectados pelo HIV.

O objetivo do estudo era verificar a hipótese destas moléculas associadas à flora intestinal poderem de fato prever o risco de infarto em adultos infectados pelo HIV. O estudo incluiu indivíduos soropositivos com carga viral indetectável sob terapia antirretroviral que recebem tratamento em oito diferentes clínicas nos Estados Unidos e que tiveram infarto do miocárdio “tipo 1” entre 2001 a 2012. Estes casos foram comparados por amostragem de densidade de incidência para cada caso, por idade, sexo, raça, duração da supressão de carga viral e contagem de CD4. Os níveis plasmáticos de n-óxido de trimetilamina, betaína, carnitina e colina foram medidos em amostras de plasma sanguíneo coletadas antes do infarto. A associação entre as pequenas moléculas produzidas pela flora intestinal e o infarto foi então avaliada utilizando regressão logística condicional.

Esse estudo não foi muito abrangente — com apenas 36 casos e 69 controles, com idade mediana de 49 anos, variando entre 46 a 58, e 77% do sexo masculino –, mas serviu para concluir que, dentre as moléculas analisadas, a carnitina é que mais parece ser preditiva de infarto do miocárdio em indivíduos infectados com HIV, tratados com antirretrovirais e com carga viral indetectável. Esta descoberta sugere que o mecanismo de aterosclerose em soropositivos é diferente daquele que ocorre em indivíduos não infectados, os soronegativos. Se esta hipótese se confirmar na repetição deste estudo ou em estudos mais abrangentes, é possível que as intervenções médicas relativas à saúde cardiovascular das pessoas com HIV passem a ser diferentes das que são feitas em soronegativos.

Mas Priscilla Hsue não terminou por aí. Segundo o Betablog, ela apresentou outra pesquisa a respeito de infarto do miocárdio, morte cardíaca súbita, mortalidade associada à doenças cardiovasculares e outros problemas cardiovasculares num outro evento, mais recente, organizado pela San Francisco Aids Foundation.

Ela citou um estudo com milhares de pessoas que receberam cuidados através da Associação de Veteranos nos Estados Unidos. Esse estudo descobriu que as pessoas vivendo com HIV parecem ter um risco 50% maior de infarto do miocárdio (um ataque cardíaco ou um bloqueio agudo em um vaso cardíaco) do que as pessoas soronegativas. Este risco manteve-se igual mesmo quando as pessoas com HIV estavam sob tratamento antirretroviral e com carga viral suprimida. O texto publicado pelo Betablog não traz referências diretas para o estudo citado por Priscilla, mas tudo indica que trata-se de um estudo publicado em 2014, intitulado “Epidemiologia da Doença Coronariana em Pacientes com HIV”, o qual mostrou que, entre o período analisado, 1999 a 2013, o risco de doenças cardíacas entre soropositivos aumentou.

Priscilla também disse que a morte cardíaca súbita (quando uma pessoa morre subitamente de um problema cardíaco) é um problema significativo. Um estudo realizado entre 2001 e 2009 no Zuckerberg San Francisco General Hospital descobriu que a morte súbita cardíaca entre pessoas vivendo com HIV era mais de 4,5 vezes maior do que entre pessoas soronegativas. Um dos colegas de Priscilla está agora conduzindo um estudo de autópsia em pessoas vivendo com HIV que morreram de problemas cardíacos, a fim de tentar identificar a causa da morte. O objetivo, segundo Priscilla, é aprender a identificar as pessoas que estão sob alto risco, para que, assim, os médicos possam intervir mais cedo, evitando problemas cardíacos graves.

“Ainda não somos bons em prever as pessoas que vão ter um ataque cardíaco”

“Nós ainda não somos bons em prever as pessoas que vão ter um ataque cardíaco”, disse Priscilla. Atualmente, os médicos usam “calculadoras de risco”, que levam em conta fatores como sexo, colesterol e histórico de tabagismo para estimar o risco cardíaco. Contudo, é bem possível que estas calculadoras atuais subestimem o risco para as pessoas que vivem com o HIV.

Uma das variáveis que ainda não pode ser bem computada entre todos estes estudos é o tratamento precoce, iniciado logo depois do diagnóstico. Afinal, até agora, todos estes voluntários, em virtude de sua idade, certamente não começaram o tratamento imediatamente após o diagnóstico positivo para o HIV, tal como passou a ser recomendado desde há alguns anos. Por isso, os pesquisadores ainda não sabem qual é o risco de problemas cardiovasculares para pessoas que começaram a tomar medicamentos para o HIV logo após o diagnóstico de HIV.

Ainda assim, é inevitável não pensar que, uma vez que o estudo com os veteranos mostrou que entre 1999 a 2013 — isto é, recentemente — o risco de doenças cardíacas entre soropositivos aumentou, será que não seriam os medicamentos antirretrovirais os causadores destes problemas cardíacos?

“Ainda não sabemos qual é o regime antirretroviral que mais protege o coração”

Os médicos já sabem alguma coisa sobre o efeito dos antirretrovirais sobre a saúde cardíaca. Alguns estudos de longo prazo de fato descobriram que a exposição a longo prazo a inibidores de protease — grupo que inclui Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Lopinavir, Ritonavir, Saquinavir e Tipranavir — podem aumentar o risco de ataque cardíaco. Alguns estudos — mas não todos — concluíram que o Abacavir aumenta bastante este risco. O risco oferecido pelos novos medicamentos, como os inibidores da integrase — grupo que inclui o Dolutegravir –, ainda não é conhecido. “Ainda não sabemos qual é o regime antirretroviral que mais protege o coração”, disse Priscilla.

Mas há fortes evidências de que começar medicamentos antirretrovirais o mais cedo possível e manter boa adesão no tratamento é o melhor para a saúde do coração. A razão, segundo Priscilla, provavelmente está ligada ao efeito dos antirretrovirais sobre a famosa inflamação crônica — assunto daquele outro estudo de Priscilla divulgado na CROI.

Priscilla Hsue

Disso tudo, a pergunta que parece não querer calar é: será que os problemas cardíacos são inevitáveis em nós, soropositivos? “Eu acho que inevitável é uma palavra forte demais”, foi o que disse Priscilla, respondendo à plateia do evento em São Francisco. “Nada é inevitável.” É importante, ela enfatizou, que as pessoas mudem as coisas que estão ao seu alcance, sob seu controle — como, por exemplo, parar de fumar. “Estudos mostram que as pessoas que vivem com o HIV perdem mais anos por fumar do que pela própria doença.”

Reduzir a inflamação crônica e o colesterol parece ser um dos principais caminhos para diminuir o risco de problemas cardíacos entre pessoas com HIV. Segundo Priscilla, novos medicamentos para baixar o colesterol, que podem ser injetados uma vez por mês, estão sendo estudados. Um destes medicamentos baixou o colesterol em 60%. A terapia baseada no anticorpo canakinumab também está sendo estudada pela equipe de Priscilla, como uma alternativa para reduzir a inflamação crônica. Os resultados mostraram que este tratamento reduziu a inflamação nas artérias e na medula óssea.

É verdade, os cientistas ainda não sabem o suficiente sobre o risco cardiovascular e a inflamação crônica em nós, soropositivos. Mas as pesquisas, como estas de Priscilla, seguem em andamento justamente para responder estas questões.

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Pipoca é saudável? E pizza, suco de laranja ou sushi? E frozen yogurt, costeletas de porco ou quinoa? Quais alimentos são saudáveis? Em princípio, essa é uma pergunta bastante simples e uma pessoa que deseja comer de maneira mais saudável deve saber quais alimentos escolher no supermercado e quais deve evitar. Infelizmente, a resposta não é tão simples.

A Food and Drug Administration americana recentemente concordou em rever seus padrões para os quais os alimentos podem ser considerados “saudáveis”, um movimento que destaca o quanto o conhecimento nutricional mudou nos últimos anos — e o quanto permanece desconhecido.

Morning Consult, uma empresa de mídia e pesquisa, pesquisou centenas de nutricionistas — membros da Sociedade Americana de Nutrição –, perguntando-lhes se achavam que certos alimentos (cerca de 50) eram saudáveis. A Morning Consult também pesquisou uma amostra representativa do público americanos, questionando a mesma coisa.

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Os resultados sugerem uma surpreendente diversidade de opiniões, mesmo entre especialistas. Sim, alguns alimentos, como couve, maçãs e aveia, são considerados “saudáveis” por quase todos. E outros, como refrigerantes, batatas fritas e biscoitos de chocolate, não são. Mas há alguns alimentos que parecem ter uma percepção pública positiva, enquanto outros confundem tanto o público quanto os especialistas. (Sim, nós estamos falando de você, manteiga.)

“Há vinte anos, eu acho que sabíamos cerca de 10% do que precisamos saber sobre nutrição”, disse Dariush Mozaffarian, reitor da Escola de Ciências e Políticas Nutricionais Tufts Friedman. “E agora nós sabemos 40 ou 50%.” Aqui está o que descobrimos.

 

Alimentos considerados mais saudáveis pelo público do que por especialistas:

 Porcentagem que descreve como “saudável” Nutricionistas Público
granola-barBarra de cereais 28%
71%
coconutoilÓleo de côco 37%
72%
frozen-yogurtFrozen yogurt 32%
66%
1606wtopancakes1Granola 47%
80%
slimfast_cmykShake dietético 21%
47%
orange-juiceSuco de laranja 62%
78%
americancheeseQueijo 24%
39%

Dos 52 alimentos que pedimos para especialistas e para o público para avaliar, nenhum tinha tanta diferença quanto à barra de cereais. Mais de 70% dos americanos a descreveu como saudável, enquanto menos de um terço dos especialistas em nutrição fez o mesmo. Uma diferença semelhante existe para a granola, a qual menos de metade dos nutricionistas inquiridos a descreve como saudável.

Vários dos alimentos considerados mais saudáveis por americanos do que por especialistas, incluindo frozen yogurt, um shake dietético e barras de cereais, têm algo em comum: eles podem ser acrescidos de montes de açúcar. Em maio, a Food and Drug Administration anunciou um novo modelo de rótulos nutricionais: uma das prioridades era permitir ao distinguir claramente entre os açúcares naturalmente presentes nos alimentos e os açúcares que são adicionados mais tarde, para aumentar os sabor. (Você ficaria surpreso com quantos alimentos têm açúcar adicionado.) Muitos nutricionistas sabem disso, mas em geral o público ainda não.

 

Alimentos considerados mais saudáveis por especialistas do que pelo público:

 Porcentagem que descreve como “saudável” Nutricionistas Público
quinoaQuinoa 89%
58%
flextariantofu30Tofu 85%
57%
sushiSushi 75%
 49%
hummusHummus 90%
66%
wineglassVinho 70%
52%
shrimpCamarão 85%
69%

No outro extremo do espectro, vários alimentos receberam um selo de aprovação do painel de especialistas, mas deixaram os inexperientes incertos. O mais surpreendente foi a reação à quinoa, um grão considerado um “superalimento”, tão freqüentemente elogiado como saudável que parece ter virado piada. (Atualmente, o site de culinária do New York Times oferece 167 receitas com quinoa, das quais cerca de um terço é explicitamente marcada como “saudável”.)

Além disso, tofu, sushi, hummus, vinho e camarão foram classificados como significativamente mais saudáveis por nutricionistas do que pelo público. Por quê? Uma razão pode ser que muitos deles são alimentos novos na dieta americana popular. Nosso colega Neil Irwin mediu as menções de alimentos na moda ao longo dos anos e descobriu que a quinoa só recentemente ficou famosa. Outros podem se confundir com mensagens ambíguas da imprensa sobre alimentos saudáveis. O camarão foi demonizado por conta de sua taxa elevada de colesterol, embora as diretrizes recentes tenham mudado. Por sua vez, as mensagens públicas sobre os benefícios do álcool são conflitantes: enquanto beber moderadamente parece trazer alguns benefícios à saúde, um consumo maior, obviamente, pode causar danos à saúde.

Não é surpreendente encontrar áreas em que tanto o público americano quanto os especialistas discordam. Espera-se que os pesquisadores estejam mais bem informados sobre as pesquisas atuais e que os consumidores comuns sejam mais suscetíveis às afirmações dos comerciantes de alimentos, mesmo que estas alegações sejam duvidosas. Ainda assim, alguns dos alimentos dividem tanto o público quanto os especialistas.

 

Alimentos em que especialistas e público se dividem:

Porcentagem que descreve como “saudável” Nutricionistas Público
popcornPipoca 61%
52%
pork-chopCostela de porco 59%
52%
milkLeite integral 63%
59%
steakBife 60%
63%
cheddarcheeseQueijo cheddar 57%
56%

Quatro dos alimentos listados acima — bife, queijo cheddar, leite integral e costelas de porco — tendem a ter muita gordura. E a gordura é um tópico que poucos especialistas parecem concordar. Anos atrás, o consenso nutricional era que a gordura, e particularmente a gordura saturada encontrada na carne vermelha, era ruim para o coração. Porém, novos estudos são menos claros a respeito disso e muitas das discordâncias entre os nutricionistas tendem a ser sobre a quantidade certa de proteína e gordura em uma dieta saudável.

A incerteza sobre esses alimentos, expressa tanto por especialistas quanto pelos americanos comuns, reflete a falta de evidência nutricional sobre eles. (Se você é um amante de bife e sente-se desencorajado por esta notícia, nosso colega Aaron Carroll escreveu que a carne vermelha é provavelmente saudável desde que com moderação.)

Muitos consumidores querem comer alimentos saudáveis, mas não sabem o que escolher. Para obter alguma perspectiva sobre isso, perguntamos ao Google quais alimentos mais frequentemente são pesquisados — “[Nome do alimento] é saudável?” A comida que as pessoas mais têm dúvidas foi uma que os nutricionistas geralmente mais aprovam: sushi.

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Existem algumas áreas de consenso nutricional. Quase todos concordaram que laranjas, maçãs, aveia e frango podem seguramente ser descritas como saudáveis e concordaram também que biscoitos de chocolate, bacon, pão branco e refrigerante não podem.

 

Alimentos que ambos os grupos consideram não saudáveis:

 Porcentagem que descreve como “saudável” Nutricionistas Público
cheeseburgerHamburgers 28%
29%
jerkyCarne seca 23%
27%
pepsiRefrigerante 18%
 16%
whitebreadPão branco 15%
18%
cookieBiscoito de chocolate 6%
10%

 

Alimentos que ambos os grupos acham saudáveis:

 Porcentagem que descreve como “saudável” Nutricionistas Público
appleMaçã 99%
96%
orangeLaranja 99%
96%
nongmo-2Aveia 97%
 92%
roastchickenFrango 91%
91%
turkeyPeru 91%
90%
peanutbutterManteiga de amendoim 81%
79%
potatoBaked potatoe 72%
71%

 

Como é que tudo isso deixa um consumidor bem-intencionado e ocasionalmente confuso? Possivelmente mais tranquilo. Mas, às vezes, a ciência da nutrição é confusa até para os especialistas.

Muito provavelmente, sua dieta do dia a dia é muito mais importante do quaisquer regras rígidas que ditam um alimento como “bom” ou “ruim”. Nosso colega Aaron Carroll publicou uma lista de regras de bom senso para comer de maneira saudável, o que já é um bom começo.

Aproveitamos a pesquisa para perguntar aos especialistas se eles consideravam sua própria dieta saudável e como eles a descreveriam. 99% dos nutricionistas disseram que ter uma dieta muito ou relativamente saudável. O tipo de dieta mais comum foi a “mediterrânea”: 25% dos nutricionistas a escolheu como a mais saudável de todas. Mas também houve uma resposta muito comum, mesmo entre os especialistas, que disseram não seguir “nenhuma regra ou restrição especial”.

Sobre esta pesquisa:

O New York Times fez uma lista de alimentos em consulta com especialistas em nutrição e a partir das tendências de pesquisas no Google. A pesquisa pública foi realizada on-line pela Morning Consult e incluiu 2.000 eleitores registrados. Você pode ler os resultados completos aqui, com tabelas de referência cruzada aqui. A pesquisa com nutricionistas foi enviada para os membros da Sociedade Americana de Nutrição, um grupo profissional de nutricionistas. Nem todos os membros completaram a pesquisa, mas 672 nutricionistas o fizeram. O New York Times entende que o resultado dessa pesquisa não é uma medida científica de todos os nutricionistas, mas como uma medida útil e imperfeita dos alimentos que estes profissionais consideram ser saudáveis.

Por


Aidsmap

O uso prolongado de suplementos de ácidos graxos ômega-3 foi associado a níveis reduzidos de triglicérides e de proteína C reativa, um dos biomarcadores da inflamação em pessoas soropositivas com carga viral suprimida, de acordo com uma pesquisa apresentada na semana passada na IDWeek 2016 in New Orleans.

Com as pessoas com HIV vivendo mais tempo graças à terapia antirretroviral, doenças crônicas, como doenças cardiovasculares e câncer são uma preocupação crescente. Pesquisas sugerem que a inflamação crônica e a ativação imune excessiva contribuem para o aumento do risco de condições não-relacionadas à aids nessa população, mesmo quando se o tratamento antirretroviral é eficaz.

Gretchen Volpe da Tufts University School of Medicine e seus colegas realizaram um estudo randomizado, controlado por placebo — o mais longo feito até hoje — de alta dose de ácidos graxos ômega-3 em pessoas com HIV, avaliando seus efeitos a longo prazo sobre os níveis de lipídios no sangue, inflamação e função vascular. Ácidos graxos ômega-3 — encontrados no óleo de peixe — são muitas vezes tomados para reduzir os triglicérides.

O estudo incluiu 117 participantes em tratamento antirretroviral estável com triglicérides elevados (em jejum o nível estava entre 150 e 2500mg/dl ou em nível aleatório >200mg/dl). Cerca de 80% eram homens e a idade média era de 51 anos. A contagem média de CD4 foi de 648 células/mm³ e 95% apresentaram carga viral indetectável. Fatores metabólicos, tabagismo, uso de álcool, status do HIV, lipídios basais e função vascular foram semelhantes em ambos os grupos. Cerca de 30% em ambos os grupos usaram estatinas, mas as pessoas que já usavam regularmente óleo de peixe foram excluídas.

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Os participantes foram aleatoriamente designados para receber 4 gramas diárias de ácidos gordos ômega-3 ou placebo durante 24 meses. Eles usaram a formulação Lovaza, que contém uma combinação de ésteres etílicos de ácido ômega-3, principalmente ácido eicosapentaenóico e ácido docosahexaenóico (465mg e 375mg, respectivamente, por cápsula de 1 grama). A formulação é aprovada para reduzir os níveis de triglicérides em pessoas com hipertrigliceridemia grave. Todos os participantes também foram aconselhados a mudar para uma dieta com redução de lipídios e a manter um peso estável.

Após 33 pessoas perderem as consultas de acompanhamento (um número semelhante em ambos os braços), os pesquisadores analisaram 43 pessoas randomizadas do braço ômega-3 e 40 do braço do placebo. Os resultados primários foram alterações nos triglicérides, colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL) e marcador de inflamação proteína C reativa. Os pesquisadores também analisaram o colesterol total e a lipoproteína de baixa densidade (LDL), bem como indicadores de função vascular, incluindo a reatividade da artéria braquial e a rigidez arterial medida pela velocidade da onda de pulso.

Aos 24 meses, os níveis médios de triglicérides diminuíram significativamente mais no braço ômega-3 em comparação com o braço placebo (-68 contra -22mg/dl). Os triglicérides diminuíram ao longo de 12 meses em ambos os braços, mas continuaram a diminuir entre os meses 12 e 24 no braço ômega-3, enquanto atingiam um patamar no braço do placebo. A proteína C reativa diminuiu significativamente no braço ômega-3 por 24 meses, mas não no braço placebo (-0,3 vs +0,6 mg/l). Em ambos os braços, a proteína C reativa diminuiu nos primeiros 12 meses, mas depois aumentou entre os 12 e os 24 meses. A proteína C reativa permaneceu abaixo do nível basal no braço ômega-3, mas subiu acima do grupo placebo.

Não houve diferença significativa nos níveis de HDL entre os dois grupos de tratamento. Também não houve diferença significativa nos níveis de colesterol total ou LDL a qualquer momento, porém houve uma tendência para uma maior redução do colesterol total no grupo ômega-3 em 24 meses (-9,2 vs +3,9 mg/dl). A reatividade da artéria braquial não diferiu significativamente entre os dois grupos. Houve uma tendência para redução da rigidez arterial carótida-femoral durante 24 meses no braço ômega-3, mas a diferença não atingiu significância estatística (-46 vs +18 ms-1).

Os ácidos graxos ômega-3 se mostraram em geral seguros e bem tolerados, enquanto os eventos adversos graves não diferiram entre os dois grupos de tratamento, segundo Volpe. Verificou-se que a adesão foi “viável” durante o período de dois anos. A suplementação prolongada de ácidos graxos ômega-3 parece benéfica para as pessoas com HIV e sua eficácia pode aumentar ao longo do tempo, concluíram os pesquisadores.

Ácidos graxos ômega-3 “podem reduzir a inflamação, medida pela proteína C reativa, mesmo para aqueles cuja proteína C reativa está dentro da faixa normal na linha de base. Tendo em vista o nosso sucesso na gestão da infecção pelo HIV, estamos agora com o objetivo de otimizar a duração e a qualidade de vida das pessoas vivendo com HIV/aids, para quem estas intervenções, como os ácidos gordos ômega-3, podem ser benéficas”, escreveram os autores.

Por Liz Highleyman em 9 de novembro para Aidsmap

Referência: Volpe G et al. A randomized controlled trial of omega-3 fatty acids in HIV: long term effects on lipids and vascular function. IDWeek, New Orleans, abstract 951, 2016.


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Os antirretrovirais têm adicionado décadas à expectativa de vida das pessoas vivendo com HIV que têm acesso ao tratamento. No entanto, quando comparado com pessoas soronegativas, aqueles que fazem o tratamento contra o vírus ainda têm maior risco de alguns problemas de saúde, normalmente associados ao envelhecimento. As razões por trás deste aumento dos riscos para a saúde ainda não são muito bem compreendidas, mas a comunidade científica está ansiosamente à procura de respostas. Os pesquisadores estão inclinados a apontar o dedo a um fenômeno conhecido como “inflamação crônica” como principal culpado.

Quando você se corta ou contrai uma infecção, o sistema imunológico logo inicia um processo em cascata, que envia para o local atingido um exército diversificado de células que promovem a cura, controlam a infecção e dão origem à inflamação. Entre esses soldados, um batalhão interligado de células CD4 e CD8 (conhecidas como células T “auxiliares” e “assassinas”, respectivamente), anticorpos, fatores de coagulação e citocinas pró-inflamatórias, entre muitos outros.

Em condições normais, células específicas irão desativar este processo inflamatório saudável, assim que o processo de cura ou combate da infecção estiver terminado. Mas, às vezes, a inflamação persiste a longo prazo e pode se tornar contraproducente, causando danos às células e tecidos saudáveis. Em pessoas soronegativas, a inflamação crônica está ligada à uma série de doenças, incluindo cardiovasculares, autoimunes, doenças hepáticas, renais e câncer.

O próprio HIV parece dar origem à inflamação crônica. O vírus também pode conduzir à desregulação do sistema imunológico, o que pode aumentar ainda mais a inflamação. Muitos cientistas acreditam que a inflamação crônica relacionada com o HIV contribui para o aumento do risco de doença cardiovascular, doença neurocognitiva, osteoporose (perda óssea), doença hepática, doença renal, fraqueza e alguns cânceres não relacionados à aids em indivíduos soropositivos. Todas estas condições estão associadas com o envelhecimento. Mas pessoas com HIV tendem a apresentá-las em idades mais jovens do que os seus homólogos soronegativos.

Poucas semanas depois da infecção, o HIV inicia um ataque maciço sobre o intestino, que tem uma elevada concentra