CD4 é uma molécula que se expressa na superfície de algumas células T, macrófagos, monócitos e na célula dendrítica. É uma glicoproteína monomérica de 59kDa que contém quatro domínios (D1, D2, D3, D4) de tipo imunoglobulinas.

Nos últimos anos, a International Aids Society Conference on HIV Science, a IAS, incluiu um simpósio especializado na pesquisa da cura do HIV, que sempre antecedeu o evento principal. E este ano não foi exceção, com apenas uma pequena mudança, a começar pelo nome: HIV Cure and Cancer Forum — isto é, um fórum sobre o câncer e a cura do HIV.

O título do evento parece reafirmar uma percepção atual entre muitos cientistas sobre aspectos comuns entre duas doenças distintas: o HIV e o câncer. Antes de falar das semelhanças entre elas, é importante ter em mente que estas são doenças distintas entre si porque há muitas diferenças entre elas. Foi isso o que bem lembrou Monsef Benkirane, do Instituto Francês de Genética Humana, na sua palestra de abertura. Enquanto o HIV é causado por uma infecção, o câncer é geralmente decorrente do mau comportamento espontâneo de algumas células. A exceção está apenas em alguns tipos específicos câncer, cujo mau comportamento das células pode mesmo ser provocado por infecções.

No entanto, no coração das células é que surge a semelhança entre estas duas doenças: tanto para o HIV quanto para o câncer, a questão parece ser a mesma: ambas células cancerosas e células infectadas pelo HIV possuem um material genético trapaceiro. No caso do câncer, este material genético leva as células a crescer incontrolavelmente. No caso do HIV, à derrubar o sistema imunológico. O fato de ambas estas doenças concentrarem-se em uma disfunção do núcleo celular é o que as torna difíceis de curar: basta uma célula infectada pelo HIV ou uma célula cancerígena para propagar a doença.

Não é por acaso que as mesmas ferramentas que agora estão levando à cura de alguns tipos de câncer e à maior remissão de outros tipos, incluindo medicamentos sofisticados capazes de direcionar marcadores biológicos específicos para agir contra células cancerosas, podem também ser usadas contra o HIV. Aliás, esta relação entre os medicamentos para câncer e para o HIV não vem de agora: o próprio AZT, a Zidovudina, o primeiro antirretroviral usado no tratamento de HIV/aids, foi inicialmente desenvolvido para tratar câncer, mas acabou nunca indo para o mercado para essa finalidade, conforme lembra uma matéria publicada pelo The New Yorker.

Foi em 1987 que a Food and Drug Administration americana aprovou o AZT para uso em pacientes com HIV, depois que seu estudo inicial já mostrava alguma habilidade da droga em controlar o vírus. Esse estudo começou como um “duplo cego”, em que um grupo de pacientes toma o medicamento verdadeiro e outro toma placebo, sem que eles saibam quem é que está tomando o quê.

Então, os benefícios que começaram a ser observados em quem estava tomando o AZT foram tão evidentes que pareceu injusto aguardar o término do estudo para que os pacientes sob placebo pudessem usufruir do medicamento e, também, o restante das pessoas diagnosticadas com HIV. Não havia tempo a perder: naquela época, quase todos os que eram diagnosticados positivo para o HIV estavam muito doentes ou morrendo. O desespero era enorme! Para salvar a própria vida, muita gente estava disposta a assumir o risco de tomar um medicamento promissor, mas que ainda não tinha completado formalmente todos os estudos habitualmente necessários e os rituais de aprovação e regulação pelas autoridades — você já assistiu Clube de Compras Dallas (2013)?

É verdade que, naquela época do começo da epidemia, qualquer semelhança entre o câncer e o HIV estava mais para um coincidência casual do que um resultado de uma observação meticulosa. O próprio apelido de “câncer gay”, que a aids recebeu antes de ser batizada de aids, em nada tem relação com a semelhança celular observada nos dias de hoje. Esse apelido nasceu por ignorância sobre a doença e por preconceito contra os homossexuais, junto com o fato do diagnóstico ser feito sem o teste de HIV, que ainda nem existia, mas com o aparecimento doenças oportunistas, incluindo cânceres típicos de sistemas imunológicos abalados.

Uma célula cancerígena.

Hoje sabemos que as células infectadas pelo HIV e pelo câncer compartilham um mesmo truque mortal: ambas conseguem se “des-diferenciar” quando estão sob ataque, seja por medicamentos ou pelo sistema imunológico. Ambas são capazes de retroceder para um estágio anterior de evolução celular, onde são invisíveis ao sistema imunológico.

No caso do HIV, as células imunes infectadas que produzem ativamente cópias de vírus se esgotam e morrem. Mas não todas. Uma parte delas retorna a um estado dormente, prontas para entrar em ação se a pressão da terapia antirretroviral for aliviada. Estas células dormentes, ou latentes, é que formam o famoso “reservatório de HIV”. O obstáculo atual da cura do HIV é exatamente este: a identificação e destruição destes reservatórios para uma cura completa ou, pelo menos, sua redução e contenção para uma remissão de longo prazo, conforme lembra uma matéria publicada recentemente pelo Aidsmap.

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Uma criança sul-africana de nove anos de idade, que foi diagnosticada soropositiva já no primeiro mês de idade e que recebeu um tratamento anti-HIV ao longo de 40 semanas, mantém o vírus controlado sem a necessidade de antirretrovirais há oito anos e meio, de acordo com o que os cientistas relataram na 9th IAS Conference on HIV Science (IAS 2017), em Paris, e publicado no Aidsmap.

Esta criança sul-africana é agora o terceiro exemplo de uma criança que iniciou o tratamento do HIV logo após o nascimento, interrompeu o tratamento depois de meses ou anos e mostrou conseguir controlar a infecção pelo HIV por um período prolongado, sem a necessidade de medicamentos antirretrovirais.

A criança francesa continua a controlar o HIV, mesmo sem tratamento antirretroviral há onze anos. A Bebê do Mississippi controlou o HIV por 27 meses.

Os outros dois casos de crianças que atualmente estão controlando a infecção sem a necessidade de antirretrovirais são: uma criança francesa, diagnosticada aos três meses de idade e tratada por mais ou menos 5 ou 7 anos, e a “Bebê do Mississippi”, tal como ficou conhecida, que começou a receber tratamento 30 horas após o nascimento e nele permaneceu por 18 meses, antes de interrompê-lo. A criança francesa continua a controlar o HIV, mesmo sem tratamento antirretroviral há onze anos. A Bebê do Mississippi controlou o HIV por 27 meses, antes do reaparecimento do vírus.

A criança sul-africana apresentada na IAS 2017 foi tratada por um curto período após o nascimento, como participante do estudo CHER, que comparou duas estratégias de tratamento precoce para bebês com HIV na África austral. A criança foi diagnosticada no primeiro mês de idade e iniciou o tratamento aos dois meses de idade com Lopinavir, Ritonavir, Zidovudina (AZT) e Lamivudina por 40 semanas. Depois, interrompeu o tratamento no primeiro ano de idade. A criança tinha uma carga viral indetectável, abaixo de 20 cópias/ml, no momento da interrupção do tratamento.

Depois disso, a criança foi testada a cada três meses até seus quatro anos de idade, para verificar a sua contagem de células CD4. Análises das amostras de sangue armazenadas mostram que a criança manteve sua carga viral indetectável durante todo esse período. O teste feito aos 9 anos de idade mostram que o HIV ainda se mantém indetectável e que o número de células que contêm o DNA do HIV, o reservatório viral, não mudou desde a interrupção do tratamento.

A criança exibe uma resposta de célula CD4 específica para o HIV

A criança exibe uma resposta de célula CD4 específica para o HIV, indicando que seu sistema imunológico é capaz de montar uma resposta contra o vírus, enquanto não possui resposta de células CD8 contra o HIV. Isso pode significar que níveis muito baixos de vírus estão presentes, mas não podem ser detectados pelos métodos atualmente disponíveis. Nenhum vírus competente de replicação foi isolado usando dois métodos diferentes para cultivar vírus de células potencialmente infectadas.

“Nós acreditamos que podem haver outros fatores, além do tratamento inicial, que contribuíram para a remissão do HIV nesta criança”

Pesquisadores da África do Sul e dos Estados Unidos ainda estão tentando explicar como a criança é capaz de controlar o HIV. Eles são cautelosos em não descrever o caso como uma cura — em vez disso, dizem que a infecção pelo HIV na criança está em remissão, controlada por fatores que ainda precisam ser entendidos. “Nós acreditamos que podem haver outros fatores, além do tratamento inicial, que contribuíram para a remissão do HIV nesta criança”, disse a Dra. Caroline Tiemessen do laboratório do Centro de HIV e DSTs do Instituto Nacional de Doenças Transmissíveis, em Joanesburgo, o qual está estudando o sistema imunológico desta criança.

Um grande estudo chamado IMPAACT P1115 está testando a hipótese de que a terapia antirretroviral em recém-nascidos infectados pelo HIV iniciada dentro de 48 horas do nascimento pode permitir o controle a longo prazo da replicação do HIV, mesmo após o tratamento ser interrompido, possivelmente levando à remissão do HIV. O IMPAACT P1115 começou em 2014 e inscreveu 42 crianças infectadas pelo HIV. As primeiras crianças podem tornar-se elegíveis para o tratamento antirretroviral no final de 2017.


Referência: Violari A et al. Viral and host characteristics of a child with perinatal HIV-1 following a prolonged period after ART cessation in the CHER trial. 9th IAS Conference on HIV Science, Paris, 23-26 July, 2017, abstract TuPDB0106.

Um estudo clínico feito pelo Institut de Recerca de la Sida IrsiCaixa e pela Fundació Lluita contra la Sida, na Espanha, conseguiu induzir o controle do HIV em 5 pessoas que estavam sem tratamento antirretroviral — as interrupções de tratamento duraram 5, 13, 17, 20 e 27 semanas. Normalmente, sem a presença de antirretrovirais, o vírus recupera sua quantidade e aumenta a carga viral no plasma sanguíneo durante as primeiras 4 semanas após a interrupção do tratamento.

Institut de Recerca de la Sida IrsiCaixa em Barcelona, Espanha.

“Parece que conseguimos enfraquecer o vírus e fortalecer o sistema imunológico dos pacientes”

Esta foi a primeira intervenção terapêutica contra o HIV que provou ser bem sucedida na reeducação do sistema imunológico de pessoas infectadas pelo HIV, permitindo manter o vírus sob controle sem uso de medicamentos antirretrovirais. Estudos anteriores realizados por outros centros para testar diferentes vacinas e medicamentos em pacientes com HIV não tiveram resultados semelhantes. “Parece que conseguimos enfraquecer o vírus e fortalecer o sistema imunológico dos pacientes, permitindo que este reaja de forma eficaz contra as tentativas de rebote do vírus”, explica a Dra. Beatriz Mothe, pesquisadora associada da IrsiCaixa e coordenadora do estudo.

“A vacinação terapêutica contra o HIV é possível.”

Este comportamento é semelhante ao observado nos chamados “controladores de elite”, indivíduos cujo sistema imunológico é capaz de controlar a carga viral sem a necessidade de antirretrovirais. “É a primeira vez que um número tão relevante de participantes de um estudo se tornaram controladores de elite após uma intervenção terapêutica, seja por vacina ou outra imunoterapia”, disse a Dra. Mothe. “Este é um passo muito importante porque mostra que a vacinação terapêutica contra o HIV é possível. Agora, nós queremos compreender como melhorar a eficácia desta estratégia ainda mais, seja com uma vacina melhor, repetindo os ciclos com doses mais baixas, associando o uso de agentes de reversão de latência ou com outros produtos em desenvolvimento — ainda há muitas perguntas a serem respondidas”, explicou o Dr. José Moltó, pesquisador da Fundació Lluita contra la Sida.

Laboratório do Institut de Recerca de la Sida IrsiCaixa em Barcelona, Espanha.

O estudo BCN 02 foi iniciado como um estudo de repetição em pacientes que participaram do estudo BCN 01, o qual incluiu voluntários que iniciaram o tratamento antirretroviral durante os primeiros seis meses após a infecção pelo HIV, recebendo aquilo que se chama de “tratamento precoce”. Estes voluntários também receberam doses das vacinas ChAdV63.HIVconsv e MVA.HIVconsv, projetadas pela Universidade de Oxford. Depois de demonstrar uma forte resposta imune induzida pelas vacinações, todos os pacientes foram mantidos sob tratamento antirretroviral até o estudo BCN 02 ser iniciado, quando os quinze pacientes receberam duas doses de reforço da vacina MVA.HIVconsv seguida por três doses de Romidepsina, um medicamento usado na quimioterapia de doenças hematológicas e que mostrou-se capaz, em estudos anteriores, de reverter a latência do HIV.

Os participantes que mostraram uma resposta imune positiva à vacina foram convidados a interromper o tratamento antirretroviral e, com isso, a serem avaliados semanalmente. Até à data, há cinco potenciais controladores de elite e oito indivíduos que tiveram de reiniciar o tratamento antirretroviral, após o vírus voltar a ser detectado. Um outro voluntário deve interromper o tratamento antirretroviral em breve e outro não teve uma respostas imunológica satisfatória após a vacinação.

Dentre os quinze participantes do estudo, com idade média de 40 anos e tratamento iniciado em no máximo 5,5 meses após a data estimada da infecção pelo HIV, todos estavam em tratamento há mais de três e a menos de quatro anos. Todos estavam em regimes contendo inibidores de integrase e tinham contagem média de CD4 de 728 células/mm³. Segundo o Aidsmap, os efeitos colaterais da vacina foram semelhantes aos de uma gripe, incluindo dor de cabeça, fadiga e dores musculares.

As três infusões de Romidepsina foram acompanhadas por curtos surtos de produção viral, mesmo sob antirretrovirais, na ordem de 50 à 400 cópias/ml, e por aumentos na produção de células CD4, que subiram cerca de 200 células/mm³ a cada infusão e, depois de três dias, voltaram para onde estavam antes. Apesar destes surtos de produção viral, a quantidade de DNA viral nas células do reservatório não mudou: uma das esperanças do conceito de “chutar e matar” era que o aumento de produção viral diminuísse o reservatório de células latentemente infectadas, algo que parece não ter acontecido neste estudo.

A quantidade de células CD8 também aumentou durante o estudo, tanto após a dose inicial da vacina como após a Romidepsina. Igualmente importante, o tipo de resposta imune também mudou: de uma resposta caracterizada por ser ampla contra todas as proteínas do HIV à uma situação em que três quartos da resposta imune se concentraram em regiões virais específicas, induzidas pela vacina.

 

Ao que parece, a HIVconsv tem ajudado a fortalecer um fenômeno às vezes observado em pessoas que iniciam o tratamento logo após a infecção: o controle pós-tratamento. Essas pessoas desenvolvem reservatórios de HIV naturalmente menores e, por isso, preservam algum grau de controle imunológico efetivo sobre o HIV, pois não possuem a proliferação de estirpes virais tal como ocorre em pessoas cronicamente não tratadas, nas quais capacidade do sistema imunológico é ultrapassada pelo vírus. A HIVconsv não só fortaleceu a resposta imune, mas também a redirecionou para um alvo mais eficiente.

“Este estudo é o primeiro a demonstrar o controle pós-tratamento”

“Este estudo é emocionante porque é o primeiro a demonstrar o controle pós-tratamento — ou seja, o vírus está presente, mas não há rebote após parar a terapia antirretroviral”, disse Sharon Lewin, diretora do Instituto Peter Doherty da Universidade de Melbourne, Austrália. “No entanto, também precisamos ser cautelosos: não havia grupo de controle e não sabemos qual parte da intervenção foi importante — A vacina precoce? A segunda vacina? Romedepsina? Ou todas as anteriores?”

“Precisamos de um estudo maior”

“Ao mesmo tempo, até hoje, em todos os outros estudos envolvendo a interrupção do tratamento, o controle pós-tratamento tem sido raro e, no máximo, ocasional. Portanto, este é um passo promissor e significativo. Precisamos agora de um estudo maior, que tenha um grupo de controle que não receba nenhuma intervenção. Queremos entender por que algumas pessoas controlaram o HIV e outras  não — atualmente não temos resposta para isso.”

Pela primeira vez, cientistas encontraram um biomarcador que identifica algumas células latentemente infectadas com o HIV. A molécula, denominada CD32a, pode ser encontrada na superfície de cerca de metade das células T CD4 latentemente infectadas pelo HIV, mas não é encontrada em células não infectadas ou em células com uma infecção ativa de HIV. A descoberta é resultado de um estudo conduzido pelo Dr. Monsef Benkirane, PhD, do Instituto de Genética Humana de Montpellier, França, e seus colegas, publicado na Nature.

Esta descoberta abre uma nova porta na pesquisa da cura, especialmente para estudos que visam destruir os reservatórios de HIV — o conjunto de células latentemente infectadas, que permite que o vírus volte quando os medicamentos antirretrovirais são interrompidos. “Essa descoberta é quente e importante”, disse Sharon Lewin, uma das líderes da pesquisa da cura do HIV no Instituto Doherty, em Melbourne, na Austrália. “Ela precisará ser confirmada por outros, mas realmente parece ser um bom marcador de latência”, disse ela à MedPage Today. “Este trabalho abrirá diversas novas e importantes vias de trabalho.”

O estudo foi feito in vitro, utilizando células CD4 a partir de amostras de sangue de participantes soropositivos para o HIV-1 que estão sob terapia antirretroviral supressiva. Dentre estas amostras, foi identificada uma subpopulação de 0,012% de células T CD4 que expressava a molécula CD32a e hospedava até três cópias de DNA de HIV em cada célula.

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Foi divulgada na CROI 2017, a Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, no mês passado, em Seattle, mais um caso de prolongada remissão viral. Depois de um transplante de medula óssea para tratar um câncer, um paciente soropositivo ficou quase 10 meses — mais tempo do que os chamados “Pacientes de Boston” — sem carga viral detectável, mesmo após interromper a terapia antirretroviral. Apesar de sua carga viral ter voltado depois disso, seus reservatórios de HIV parecem ter sido reduzidos, conforme relata o Aidsmap.

O caso foi apresentado por Nathan Cummins, da Mayo Clinic em Rochester, Minnesota, e seus colegas. O paciente que recebeu este transplante foi um homem de 55 anos de idade, diagnosticado com HIV em 1990 e que começou a terapia antirretroviral em 1999 com uma contagem de CD4 de 300 células/mm³. Ele interrompeu o tratamento antirretroviral entre 2004 e 2009 por conta própria e, em seguida, reiniciou o tratamento com Ritonavir, Atazanavir, Tenofovir e Emtricitabina.

Em abril de 2013, foi diagnosticado com leucemia linfoblástica aguda de células B. Em antecipação à quimioterapia, seu regime de antirretrovirais foi mudado para Raltegravir, Etravirina, Tenofovir e Emtricitabina. Em outubro de 2013, para tratar a leucemia, ele fez uma ablação de intensidade reduzida do sistema imune, seguida de um transplante de células-tronco de um doador com CCR5. Na altura do transplante, o homem tinha uma carga viral de HIV de 25 cópias/ml e uma contagem de CD4 de 288 células/mm³. Ele então seguiu em tratamento sem interrupção. Após o transplante, desenvolveu infecções oportunistas (septicemia por E. coli e pneumonia) e doença do enxerto contra hospedeiro — uma condição típica de transplantes de medula óssea em que as células T do doador atacam as células e tecidos do organismo receptor.

O homem continuou em tratamento antirretroviral por mais de dois anos após o transplante, com níveis detectáveis de carga viral plasmática. O DNA do HIV nas suas células sanguíneas ficou indetectável 56º dia e os procedimentos repetidos de leucaférese mostraram reduções significativas no tamanho do reservatório de RNA e DNA do HIV. Além disso, seus níveis de anticorpos contra o HIV diminuíram, indicado em bandas de Western blot mais fracas.

Depois de manter níveis de HIV tão baixos durante um período prolongado, o homem foi submetido a uma cuidadosa interrupção do tratamento antirretroviral. Os seus níveis plasmáticos de RNA do HIV foram testados a cada duas semanas durante as primeiras 12 semanas de interrupção do tratamento e, depois, a cada quatro semanas. No 288º dia — 9,6 meses após interromper os antirretrovirais — verificou-se que ele tinha uma baixa taxa de recuperação viral, com 60 cópias/ml. Sua carga viral depois aumentou para 1640 cópias/ml no 293º dia, exigindo que ele reiniciasse o tratamento contra o HIV. O homem não tinha evidência de resistência aos medicamentos e sua carga viral voltou a ser suprimida em um mês.

Timothy Ray Brown
Timothy Ray Brown

Até hoje, a única pessoa que parece ter sido curada do HIV foi Timothy Ray Brown, o “Paciente de Berlim”, com quem me encontrei no ano passado. Assim como o paciente relatado na CROI 2017, Timothy também interrompeu a terapia antirretroviral depois de receber dois transplantes de medula óssea para tratar uma leucemia. Há dez anos ele não tem vírus detectável. Porém, diferentemente deste último paciente, um dos transplantes que Timothy recebeu veio de um doador com uma dupla mutação CCR5-delta-32, o que significa as células CD4 do doador não tinham os receptores CCR5, a porta de entrada mais comum que o HIV usa para entrar nas células T. Os cientistas ainda não sabem, porém, se a remissão de Timothy é atribuível à mutação CCR5 do doador, à forte quimioterapia que ele recebeu para matar células sanguíneas cancerígenas, à uma forte reação de enxerto versus hospedeiro ou aos múltiplos fatores.

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Um estudo europeu parte da colaboração COBRA, CO-morBidity in Relation to Aids, divulgado na CROI 2017, Conference on Retroviruses and Opportunistic Infectionsnão encontrou evidências de envelhecimento cerebral acelerado em pessoas soropositivas sob tratamento antirretroviral.

Neste estudo, cientistas reuniram imagens do cérebro obtidas por ressonância magnética e aplicaram testes cognitivos em 134 voluntários soropositivos sob tratamento antirretroviral e com carga viral indetectável, no Amsterdam Medical Centre e no Imperial College London. 79 pessoas soronegativas seviram de “grupo de controle”, isto é, foram usadas como comparação às pessoas soropositivas. A retenção ao longo do estudo foi boa, com resultados de acompanhamento disponíveis para 120 dos 134 participantes com HIV e para 76 dos 79 soronegativos ao longo de quase dois anos — mais precisamente: 1,9 ano.

A idade média no início do estudo era de 57 anos, com variação de mais ou menos sete anos entre os participantes. No grupo com HIV, a contagem média de CD4 no começo do estudo era de 646 células/mm³, com variação de 213 células/mm³ entre os participantes. O ponto médio mais baixo de CD4 ao longo do estudo foi de 185 células/mm³, com variação de mais ou menos 144 células/mm³ entre os participantes, refletindo uma história comum entre muitos idosos soropositivos. O estudo foi em grande parte composto por voluntários homens, com apenas nove mulheres soropositivas e seis mulheres soronegativas — porém, esta desigualdade refletia o equilíbrio de gênero da população com HIV em cada país.

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Algumas diferenças foram relatadas no começo do estudo: em comparação com o grupo soronegativo, soropositivos apresentaram volume de matéria cinzenta ligeiramente menor, microestruturas anormais de substância branca e pior desempenho cognitivo em 4 de 7 funções: atenção, velocidade de processamento, função motora e desempenho cognitivo global. Porém, estas diferenças não aumentaram significativamente ao longo do tempo e, quando aumentaram, foram associadas ao envelhecimento e não ao HIV.

Em ambos os grupos, o desempenho cognitivo também não diminuiu ao longo do tempo — chegando até a aumentar globalmente, sugerindo que os voluntários devem ter aprendido com a aplicação de testes repetidos.

COBRA (CO-morBidity in Relation to AIDS

Os pesquisadores concluíram que a análise feita não encontrou evidência de envelhecimento cerebral acelerado em pessoas soropositivas sob tratamento antirretroviral, em comparação com pessoas soronegativas. Mas uma nova análise está agora em andamento, buscando fatores de risco que possam explicar os resultados ligeiramente inferiores das pessoas com HIV no começo do estudo, possivelmente relacionados à duração da infecção, tempo antes do início da terapia antirretroviral, contagem de CD4 mais baixa e fatores de estilo de vida. Os resultados serão tão importantes quanto o estudo atual.


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Como anda a pesquisa da cura do HIV? É ético tirar as pessoas dos antirretrovirais para participar de pesquisas da cura do HIV? Você acha que teremos uma cura para o HIV nos próximos anos? Estas são algumas das perguntas que fizemos aos pesquisadores que fazem parte do Instituto para a Pesquisa sobre a Cura do HIV da amfAR, na Universidade da Califórnia em São Francisco (UCSF), durante um fórum no Dia Mundial da Aids deste ano.

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Depois de uma apresentação minuciosa sobre os progressos realizados peloInstituto para a Pesquisa sobre a Cura do HIV no ano passado, o grupo de cientistas e um soropositivo sobrevivente de longo prazo responderam às perguntas sobre a busca de uma cura para o HIV. Aqui está o que aprendemos.

 

Quando teremos uma cura para o HIV?

“As pessoas muitas vezes me perguntam isso”, disse Steve Deeks, “e, honestamente, eu não tenho a mínima ideia. Mas espero que tenhamos um regime — uma combinação viável e testável — até o atual financiamento deste instituto acabar, nos próximos anos. Essa é uma perspectiva otimista”, disse ele. Deeks comparou o conhecimento dos cientistas hoje diante do que se sabia sobre o HIV no início dos anos 90. “Em 1993, ninguém tinha a menor idéia de que seríamos realmente capazes de controlar o vírus. No entanto, três anos depois, nós conseguimos.”

 

O HIV persiste no organismo porque há células de HIV latentemente infectadas que não são mortas pelos antirretrovirais — são os “reservatórios” de HIV. Se uma pessoa fica em terapia antirretroviral por muitos anos — e mantém uma carga viral indetectável durante este tempo — as células CD4 infectadas latentemente não morrem?

“Dois estudos têm mostrado que elas podem durar 70 a 75 anos”, disse Deeks. As células do reservatório do HIV infectadas latentemente podem, infelizmente, durar muito tempo. “Eu até desafiaria esses números”, disse Warner Greene, PhD. Segundo ele, as células no reservatório latente podem se dividir a fim de manter sua presença nos tecidos de todo o corpo. “Há uma outra escola de pensamento que diz que [o reservatório latente] estará lá para sempre, até que o ataquemos.”

 

Quanto tempo leva para que o reservatório de HIV, de células CD4 infectadas latentemente, seja estabelecido no corpo depois que uma pessoa é infectada? As pessoas que iniciam a terapia antirretroviral muito tempo depois da infecção têm reservatórios maiores ou reservatórios mais difíceis de atingir com terapias de cura?

O reservatório de HIV é estabelecido logo após a infecção, disse Deeks, geralmente de 15 a 28 dias após a pessoa ser infectada. Entre as semanas dois e quatro, o reservatório “cresce de 100 a 1.000 vezes, então muito acontece durante esta janela crítica de duas semanas”. Embora possa ser um desafio para as pessoas a iniciar a terapia antirretroviral imediatamente após terem sido diagnosticadas, “durante esse período de tempo, cada minuto conta”, disse Deeks. Quanto mais cedo a pessoa começar a terapia antirretroviral após a infecção, menor será o número de células CD4 infectadas latentemente pelo HIV que farão parte do reservatório viral. Após esse período, quanto mais cedo você iniciar a terapia, mais você vai preservar o funcionamento do seu sistema imunológico.

As pessoas que iniciam a terapia com HIV tardiamente terão maiores reservas de HIV, disse Peter Hunt. Além disso, as estratégias de cura do HIV que dependem do poder do sistema imunológico de uma pessoa para alvejar e limpar as células infectadas pelo HIV podem funcionar menos em pessoas que começam o tratamento contra o HIV muito tarde.

 

Existem outros vírus que se comportam como o HIV?

Segundo Greene, em geral os vírus perseguem uma de duas estratégias para permanecerem vivos e persistirem no organismo do hospedeiro. “Eles se replicam [fazem cópias de si mesmo] cronicamente ou formam latência. A maioria dos vírus escolhe um ou outro, mas o HIV faz os dois.”

 

Há diferenças nos reservatórios de HIV e na pesquisa da cura entre homens e mulheres?

“Há muito tempo sabemos que há diferenças entre homens e mulheres quando se trata da biologia do HIV”, disse Hunt. As mulheres que não estão em terapia antirretroviral tendem a ter cargas virais mais baixas do que os homens que não estão em tratamento, qualquer que seja a contagem de CD4. Os hormônios sexuais femininos, como o estrogênio, parecem de fato suprimir a reativação do HIV (quando células latentemente infectadas começam a produzir vírus), o que mantém o HIV escondido, disse ele.

Greene explicou que há diferenças entre como os agentes que podem “chutar” o HIV — como os agonistas de TLR — funcionam em homens em comparação com as mulheres. As células dendríticas das mulheres respondem menos bem aos agonistas de TLR-7, enquanto os agonistas de TLR-9 parecem funcionar igualmente bem em homens e mulheres. Em suma, segundo Deeks, se a comunidade de cientistas for séria em descobrir se as diferenças baseadas no gênero de fato influenciam nas terapias de cura do HIV, eles terão de conduzir estudos com este propósito, para responder a essas perguntas.

 

Por que os pesquisadores têm que tirar as pessoas de seus medicamentos antirretrovirais? Isso é ético?

“Não há truque para nos dizer o quão bem uma estratégia de cura funciona”, disse Satish Pillai, PhD. Para descobrir se uma terapia de cura do HIV é eficaz, disse Greene, você tem que tirar a pessoa de seus antirretrovirais. “É o padrão”, disse ele. “A única maneira que nós descobrimos que os pacientes de Boston não tinham sido curados, ou mesmo a bebê do Mississippi, foi porque seu vírus voltou após a terapia ter sido interrompida.”

Hoje em dia, os medicamentos antirretrovirais são tão poderosos que a maioria das pessoas que os tomam têm níveis “indetectáveis” de vírus no sangue. As células de HIV latentemente infectadas são muito raras — elas compõem uma em cada milhão de células CD4 — por isso são extremamente difíceis de encontrar. As estratégias de medição dos reservatórios ainda são cruas e os cientistas não têm uma estratégia de medição específica ou sensível o suficiente para determinar se uma pessoa está verdadeiramente livre das células infectadas latentemente pelo HIV.

Atualmente, os protocolos de pesquisa da cura do HIV, disse Deeks, são extremamente cuidadosos e conservadores quando se trata de interromper a terapia antirretroviral das pessoas. “Nós não vamos parar a terapia e dizer às pessoas para voltar em três meses. Paramos a terapia e vemos as pessoas duas a três vezes por semana durante o tempo em que é provável que o vírus volte. Então, monitoramos o vírus com muito cuidado.”

Na semana passada, Deeks contou que sua equipe viu um participante que saiu da terapia antirretroviral, mas teve um rebote de seu vírus em 50 cópias/mL. “Nós colocamos essa pessoa imediatamente de volta em terapia. Nós não precisamos ver o vírus tomar o controle novamente, só precisamos saber quando ele volta.”

 

Vamos supor que encontremos uma cura para o HIV. Hoje em dia, há 37 milhões de pessoas vivendo com o HIV. Quais são suas previsões sobre a nossa capacidade de implantá-la em todo o mundo?

Para que uma terapia de cura do HIV tenha um impacto global, ela tem de ser segura, eficaz e escalável, disse Deeks. “Fizemos um estudo com a Fundação Gates, que nos fez esta pergunta. Eles fizeram muitas estimativas e descobriram que tem que ser algo que pode ser administrado em uma pequena clínica, por um curto período de tempo — digamos, até seis meses. E não pode custar mais de US$ 1.500 por pessoa. Pessoalmente, eu imagino um regime finito de seis meses, com duas ou três drogas diferentes que podem ser adicionadas a um regime estável de antirretrovirais, sem exigir um tratamento de longo prazo em uma cama de hospital. Em teoria, isso poderia funcionar e seria revolucionário.”

 

Matt Sharp, você é um membro da comunidade que participou de um estudo de cura de terapia genética há cinco anos. Depois de ouvir essas apresentações, qual é a sua percepção de como as coisas estão indo?

“É muito animador ver a pesquisa avançar para os detalhes”, disse Sharp. “Determinar as formas de medição e de aplicação clínica. Mas também é um pouco assustador, para mim como paciente, saber que eu provavelmente não serei curado — quer dizer, talvez não seja curado. Vou manter os dedos cruzados. Já é possível ver o legado do que está acontecendo atualmente e perceber que um dia chegaremos lá, por isso, eu ainda estou animado e otimista.”

Por Emily Newman em 21 de dezembro de 2016 para Beta


Cientistas dos National Institutes of Health (NIH) identificaram um anticorpo de uma pessoa infectada pelo HIV capaz de neutralizar 98% das cepas de HIV isoladas, incluindo 16 cepas, de um total de 20, resistentes a outros anticorpos da mesma classe. A notável amplitude e potência deste anticorpo, chamado N6, pode torná-lo um candidato atraente para o desenvolvimento futuro de formas de tratamento ou prevenção contra a infecção pelo HIV, dizem os pesquisadores.

Os cientistas, liderados por Mark Connors, do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas do NIH (NIAID), também acompanharam a evolução do N6 ao longo do tempo, para entender como ele desenvolveu a habilidade de neutralizar tão potentemente quase todas as cepas do HIV. Esta informação ajudará a informar a concepção de vacinas para obter esses anticorpos amplamente neutralizantes.

A identificação de anticorpos amplamente neutralizantes contra o HIV tem sido difícil porque o vírus muda rapidamente suas proteínas de superfície para evitar o reconhecimento pelo sistema imunológico. Em 2010, cientistas do Centro de Pesquisa de Vacinas do NIAID descobriram um anticorpo chamado VRC01, capaz de evitar que até 90% das cepas de HIV infectem células humanas. Tal como o VRC01, o N6 bloqueia a infecção ligando-se à uma parte do invólucro do HIV, denominado local de ligação de CD4, impedindo que o vírus ligue-se às células do sistema imunológico.

anticorpo

Os resultados do estudo atual mostraram que o N6 desenvolveu um modo original de ligação, que depende menos de uma área variável do envelope do HIV conhecida como a região V5, e focaliza mais em regiões conservadas, as quais mudam relativamente pouco entre cada cepa do HIV. Isso permite que o N6 tolere mudanças no envelope do HIV, incluindo a fixação de açúcares na região V5, um importante mecanismo pelo qual o HIV desenvolve resistência a outros anticorpos da classe VRC01.

As novas descobertas sugerem que o N6 poderia apresentar vantagens sobre o VRC01, que atualmente está sendo avaliado para infusão intravenosa, em estudos clínicos que avaliam se ele pode prevenir com segurança a infecção pelo HIV em humanos. Devido à sua potência, o N6 pode oferecer benefícios de prevenção e de tratamento mais fortes e mais duráveis. Os pesquisadores podem ser capazes de administrá-lo subcutaneamente (na gordura sob a pele) em vez de aplicação intravenosa. Além disso, a sua capacidade para neutralizar quase todas as estirpes de HIV é vantajosa tanto para a prevenção como para as estratégias de tratamento.

Em 15 de novembro pelo NIH

Referência: J Huang, BH Kang, E Ishida, T Zhou et al. Identification of a CD4-binding site antibody to HIV that evolved near-pan neutralization breadth. Immunity DOI: 10.1016/j.immuni.2016.10.027 (2016).


science

“Fascinante.” “Impressionante.” “Pioneiro.”  “Incrível demais para ser real.” Essas são algumas das reações que os pesquisadores estão tendo diante de um provocativo e surpreendente estudo realizado em macacos, que sugere que um anticorpo monoclonal utilizado para tratar uma doença inflamatória do intestino em humanos pode levar a uma cura “funcional” da infecção pelo vírus da aids.

As terapias de tratamento para o HIV melhoraram a ponto das combinações de medicamentos antirretrovirais rotineiramente derrubarem o vírus de forma tão eficaz que os testes comuns não são capazes de detectá-lo no sangue. Há algum tempo os  pesquisadores têm buscado estratégias que permitam que as pessoas parem de tomar seus antirretrovirais sem deixar o vírus se recuperar — o que seria uma cura funcional, em vez de uma cura completa, uma vez que os pacientes ainda abrigariam o vírus, que integra seus genes no DNA das células do hospedeiro. No entanto, salvo algumas notáveis exceções, quase todo mundo que para de tomar os antirretrovirais sofre com o retorno do vírus, de volta para níveis elevados dentro de apenas algumas semanas. Por isso, para manter o vírus sob controle, as pessoas infectadas pelo HIV devem tomar antirretrovirais por toda a vida.

Partículas de HIV (em rosa) brotando de uma célula imunológica (em azul).

“Os resultados são muito impressionantes”

Uma equipe liderada pelo imunologista Aftab Ansari da Emory University School of Medicine, em Atlanta, contou a Science que infectou oito macacos com SIV, a versão símia do HIV, tratou-os com antirretrovirais e, em seguida, aplicou neles um anticorpo semelhante a um medicamento aprovado para tratar doença de Crohn e colite ulcerativa, o qual se dirige ao receptor da superfície das células imunes conhecido como α4ß7. Mais de 9 meses depois dos tratamentos antirretrovirais e com anticorpos serem interrompidos, todos os oito animais tinham níveis baixos ou indetectáveis de SIV no sangue. Em sete animais infectados com SIV que receberam um anticorpo placebo, o vírus voltou para níveis elevados dentro de 2 semanas da interrupção do tratamento antirretroviral. “Os resultados nos surpreenderam, eles são muito impressionantes”, diz o coautor do estudo Anthony Fauci, imunologista que dirige o U.S. National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), em Bethesda, Maryland.

Ansari salienta que os animais tratados com anti-α4ß7 permanecem infectados. “Eles não estão curados — longe disso”, diz Ansari. Além disso, ele e Fauci não sabem como o tratamento funcionou. “Nos fez pensar sem parar: ‘Que diabos está acontecendo?'”, conta Ansari. “É de fato um quebra-cabeça.”

Ele, Fauci e outros pesquisadores da aids se interessaram pela α4ß7 porque ela se encontra na superfície das células CD4, as células do sistema imunológico que são o alvo principal do HIV. A proteína ajuda as células CD4 a se alojarem no intestino, onde se reúnem em grande número. Infelizmente, a α4ß7 também liga-se à proteína de superfície do HIV, o que torna as células CD4 muito mais susceptíveis à infecção e explica porque o vírus destrói estas células no intestino no início da infecção. Ansari e Fauci também ficaram interessados pelos resultados de um estudo anterior que eles conduziram em macacos, o qual mostrou que o anticorpo α4ß7 poderia impedir a infecção pelo SIV. Eles propuseram um mecanismo simples de proteção: o anticorpo reduzia a tendência das células CD4 se acumularem no intestino, diminuindo o número de alvos para qualquer vírus da aids que estivesse por lá.

Estranhamente, os macacos do novo experimento tinham níveis mais elevados de células CD4 cravejadas de α4ß7 em suas entranhas. Uma nova tomografia computadorizada de emissão de pósitrons, que é capaz de mostrar o vírus nos macacos, revelou que os animais tratados com anti-α4ß7 tinham níveis mais elevados de SIV em algumas partes do corpo, tal como o intestino delgado, do que os animais de controle. Os macacos tratados de fato mostraram sinais de respostas imunes que poderiam ter ajudado a controlar o SIV, mas nenhum destes sinais foi particularmente forte.

Este macaco infectado com SIV mostra muito menos vírus (vermelho-amarelo) após o tratamento com um anticorpo para α4ß7 (à direita).
Este macaco infectado com SIV mostra muito menos vírus (vermelho-amarelo) após o tratamento com um anticorpo para α4ß7 (à direita).

“Tudo o que deveria acontecer não aconteceu, mas o que aconteceu foi interessante”

“Tudo o que deveria acontecer não aconteceu, mas o que aconteceu foi interessante”, diz Steven Deeks, médico que realiza estudos para a cura do HIV na Universidade da Califórnia, em São Francisco. “O sistema imunológico é incognoscível, dinâmico, complicado e sempre nos surpreende.”

Apesar da falta de conhecimento sobre o mecanismo, o imunologista Rafick-Pierre Sekaly, da Case Western Reserve University, em Cleveland, Ohio, prediz que o sucesso do estudo irá desencadear um bando de novos estudos. “Esse estudo vai orientar a pesquisa em uma direção completamente nova”, diz ele. Sharon Lewin, uma das principais pesquisadoras da cura do HIV no Peter Doherty Institute for Infection and Immunity, em Melbourne, na Austrália, diz que o trabalho “tem dados muito convincentes” e que é “uma descoberta realmente impressionante”. Mas Lewin acrescenta uma palavra de cautela ecoada por muitos, incluindo os autores do estudo: “Não sabemos se é uma peculiaridade dos macacos”, diz ela.

É possível, também, que o anti-α4ß7 tenha funcionado porque o projeto experimental fez pender a balança em direção ao sucesso, de uma forma que não reflete uma infecção típica pelo HIV. Ansari e a equipe de Fauci iniciaram os macacos nos antirretrovirais 5 semanas após a infecção, o que é muito mais cedo do que a maioria das pessoas iniciam o tratamento. Louis Picker, imunologista que desenvolve vacinas contra a aids na Oregon Health & Science University, em Beaverton, também se pergunta se o SIV utilizado pode ter sido enfraquecido, uma vez que suas próprias experiências com a mesma estirpe produziram níveis mais elevados de vírus no sangue nos animais não tratados.

Picker suspeita que alguma resposta imune ainda indefinida explique o controle viral. “O que esta experiência parece estar fazendo é cutucando o equilíbrio viral e imunológico em favor do hospedeiro, em vez do vírus”, diz ele. “Suspeito que se você tomasse um anticorpo para o CD4 e fizesse a mesma experiência, você veria a mesma coisa.”

“Em breve nós vamos descobrir se tudo isso é um monte de bobagens ou se realmente funciona”

Mas Picker admite que nenhum outro grupo ainda publicou resultados semelhantes. E, talvez o mais importante, ao contrário do anticorpo monoclonal do CD4, o α4ß7 já tem uma versão humana, chamada Vedolizumab, e já aprovada para utilização clínica. De fato, o NIAID já iniciou estudos em pessoas infectadas pelo HIV, há 3 semanas. O estudo, que espera inscrever 20 pessoas, é uma avaliação de segurança, na qual os participantes vão interromper os antirretrovirais e, em seguida, os pesquisadores vão monitorar de perto para ver se os seus níveis de HIV aumentam ou permanecem suprimidos. “Muito em breve nós vamos descobrir se tudo isso é um monte de bobagens ou se realmente funciona”, diz Fauci.

Por Jon Cohen em 13 de outubro de 2016 para Science