CCR5 é o conector das células T mais comumente usado pelo HIV para instalar a infecção. Indivíduos que apresentam a mutação CCR5 delta 32, que naturalmente não expressam este conector em suas células, são considerados naturalmente imunes ao HIV.

Cientistas do Centro de Pesquisa do Câncer no Fred Hutchinson conseguiram reduzir o tamanho do reservatório de HIV, depois de transplantar células-tronco sanguíneas editadas geneticamente para resistir à infecção pelo HIV. O estudo foi publicado na revista PLOS Pathogens. Presume-se que reduzir ou eliminar os reservatórios persistentes seja um passo fundamental para curar o HIV — ou, pelo menos, para usar um termo emprestado do câncer, conduzir o vírus à remissão, para que os medicamentos antirretrovirais diários não sejam mais necessários.

Dr. Chris Peterson

“O número de células infectadas de forma latente, que chamamos de reservatório viral, foi reduzido”, disseram o Dr. Chris Peterson, principal cientista autor do estudo e parte da equipe do laboratório de transplante de células-tronco e, também, Dr. Hans-Peter Kiem, especialista em terapia genética e autor sênior do estudo. “Pegamos amostras de diferentes tecidos e medimos o RNA e o DNA virais. Ambos se mostraram significativamente menores em animais transplantados em relação aos controles”.

4% do total de glóbulos brancos do sangue foram editados, o que ainda não foi o suficiente para induzir a remissão, segundo Peterson. O próximo passo será ajustar as técnicas de edição de modo que mais células sejam editadas e, depois, se multipliquem, aumentando a porcentagem e indo mais fundo no reservatório.

Acredita-se que encolher o reservatório seja fundamental, porque o HIV se integra ao DNA de algumas das células mais duradouras do corpo, aquelas que vivem mais tempo, onde este entra em estado de dormência, podendo acordar a qualquer momento de interrupção do tratamento antirretroviral e, assim, produzir novos vírus. Inicialmente, os cientistas pensavam que os coquetéis de medicamentos antirretrovirais, que em 1996 transformaram o HIV, antes uma sentença de morte, em uma doença crônica, curariam o HIV se fossem tomados por tempo suficiente. Infelizmente, não foi isso o que aconteceu. Sozinhos, os antirretrovirais não são capazes de limpar os reservatórios virais. Ao interromper a medicação diária, o HIV pode voltar em menos de duas semanas.

Outras equipes de pesquisa vêm publicando resultados que mostram algumas reduções de reservatórios em estudos com animais: o Dr. Louis Picker e seus colegas do Instituto de Vacinas e Terapia Genética da Oregon Health & Science University, usando uma vacina; Dr. Dan Barouch e sua equipe no Centro de Virologia e Pesquisa de Vacinas no Beth Israel Deaconess Medical Center-Harvard Medical School, usando uma droga que “chuta” as células dormentes para fora do reservatório com um poderoso anticorpo; e o Dr. Mirko Paiardini e seus colegas da Emory University, que reduziram a inflamação como um meio de permitir que o sistema imunológico combata melhor o vírus.

Peterson usou uma técnica de edição genética apelidada de “dedo de zinco” ou “nuclease do dedo de zinco” para interromper um receptor usado como um portal pela maioria das cepas de HIV (neste caso, assim como em outros estudos com animais, um híbrido de HIV e sua versão símia: o SHIV). As células-tronco modificadas foram então devolvidas para repovoar o sistema imunológico, no que é conhecido como um transplante autólogo, usando as células-tronco do próprio paciente em vez de um doador.

No passado, Peterson havia mostrado que as células editadas por transplante autólogo eram seguras e se multiplicariam em animais saudáveis ​​e não infectados, uma descoberta pela qual ele foi agraciado pela International AIDS Society e pela Agência Nacional Francesa para Pesquisa em Aids com o Prêmio Jovem Pesquisador, em 2015.

O trabalho de Peterson faz parte do projeto defeatHIV sediado no Fred Hutchinson, um consórcio liderado por Kiem e pelo virologista Keith Jerome, financiado, em 2011 e 2016, pelos Institutos Nacionais de Saúde americano. Na primeira rodada de financiamento, o  defeatHIV se concentrou no transplante autólogo usando células-tronco geneticamente modificadas como uma maneira mais segura e escalável de curar o HIV, com base no único caso conhecido de cura pelo HIV até hoje: Timothy Ray Brown — com quem eu conversei durante um congresso em Lisboa.

Timothy Ray Brown
Timothy Ray Brown

Timothy Ray Brown foi por muito tempo conhecido apenas como o “Paciente de Berlim”, o único homem no mundo até hoje considerado curado do vírus da aids.

Timothy foi diagnosticado positivo para o HIV em 1995, um ano antes do surgimento do coquetel antirretroviral, quando ainda vivia em Berlim, na Alemanha. Em 2006, foi diagnosticado com outra doença, em nada relacionada com o HIV: leucemia mielóide aguda, enquanto ainda morava em Berlim. Seu médico hematologista, Dr. Gero Hütter, colocou-o em quimioterapia logo no dia seguinte. Timothy desenvolveu pneumonia e teve de interromper a quimio em decorrência de sepse, uma reação inflamatória do organismo que pode levar à morte. Foram colocados tubos em seu coração.

Apesar de tudo isso, Timothy sobreviveu, e o câncer parecia estar em remissão — pelo menos, até 2007, quando ele foi novamente diagnosticado com leucemia. As novas tentativas de quimioterapia não foram bem sucedidas e um transplante de medula óssea se mostrou a última e viável opção. O Dr. Gero Hütter teve então uma ideia inovadora: procurar, dentre os doadores compatíveis, algum que fosse portador de uma mutação genética chamada CCR5delta32, comum em apenas 1% da população europeia. A principal característica daqueles que são homozigotos — isto é, quando os alelos que se aglomeram e codificam uma determinada característica genética são iguais — é que suas células CD4 do sistema imune, as mais afetadas pelo HIV, não possuem o conector CCR5, a principal porta de entrada usada pela grande maioria das cepas do vírus da aids para estabelecer a infecção. Sem esse conector, o vírus não consegue entrar nas células, e as pessoas com essa mutação acabam por ser naturalmente imunes ao HIV. A ideia do Dr. Gero era a de que o transplante de medula óssea com um doador que possuísse essa característica não só curasse a leucemia de Timothy, mas também o tornasse imune ao HIV. Por sorte, esse doador foi encontrado. E, três meses depois do procedimento, já não havia mais qualquer sinal do vírus no organismo do Paciente de Berlim.

Receptor CCR5

Porém, o mesmo não poderia ser dito sobre sua leucemia, que retornou em 2008 — depois de meses de extensos testes para que pudessem confirmar a veracidade de sua cura para o HIV. Nestes testes, examinaram seu cérebro, linfonodos, intestino, coluna vertebral e “qualquer lugar que pudessem pensar em enfiar uma agulha para retirar sangue ou tecido”, contou Brown, mais tarde naquele mesmo dia. No meio de tantos exames, os médicos acidentalmente deixam uma bolha de ar em seu cérebro, deixando-o completamente paralisado e delirando. Timothy perdeu a visão, teve que reaprender a andar e a falar. Por um ano, entrou e saiu do hospital diversas vezes.

Quando as complicações foram controladas, o mesmo doador de células-tronco voou novamente até Berlim, e o transplante de medula óssea foi repetido. “Graças a Deus, eu tive um doador muito generoso”, contou Brown, que foi curado da leucemia e, até hoje, nove anos depois do procedimento, continua sem qualquer sinal do HIV em seu organismo. Timothy viria a aprender só depois, em uma conferência sobre terapia genética em St. Louis, na Washington University, que sua chance de sobrevivência beirou os 5%.

Os pesquisadores têm certeza de que as células resistentes ao HIV do doador desempenharam um papel na cura de Timothy. Em pelo menos outros dois casos, pessoas com câncer e HIV que se submeteram a transplantes sem doadores resistentes ao HIV recaíram depois de ficar sem HIV por meses. Entretanto, eles têm menos certeza sobre o papel desempenhado pelo resto do processo de transplante. Por fim, restam dúvidas sobre o “condicionamento” intensivo pré-transplante de Timothy, um regime de quimioterapia e radiação que destrói o sistema imunológico para dar espaço às células transplantadas, e a doença do enxerto contra o hospedeiro que ele desenvolveu após o segundo transplante.

“Mesmo para um paciente com câncer, ele passou por um tratamento extraordinariamente intensivo, com dois transplantes e a quimioterapia”, disse Peterson. “Ele passou por muita coisa.” O objetivo do defeatHIV é não colocar ninguém que seja saudável através de um tratamento tão duro, algo que o próprio Timothy reconhece como impossível.

Embora seja necessário algum condicionamento para criar espaço para o crescimento de novas células-tronco, Peterson está usando para isso uma maneira muito menos agressiva. Além disso, o transplante autólogo evita a doença potencialmente letal do enxerto contra o hospedeiro, que pode surgir quando um sistema imunológico do doador vê e ataca seu novo hospedeiro como sendo estrangeiro.

Por outro lado, diminuir esse risco letal pode representar diminuição nas chances de sucesso na cura do HIV. Afinal, sabe-se que se sabe que, no caso da leucemia, durante a doença do enxerto contra o hospedeiro as células do sistema imunológico do doador atacam e matam células de leucemia não atacadas pela quimioterapia ou pela radiação. Por essa razão, Peterson e outros pesquisadores acreditam que um segundo passo, para além de tornar as células-tronco resistentes ao HIV, pode ser necessário.

Próximos passos

Em um estudo publicado em dezembro, também no PLOS Pathogens, Peterson e colaboradores da Universidade da Califórnia em Los Angeles modificaram células-tronco adicionando um receptor de antígeno quimérico, ou CAR, programado para matar células infectadas pelo HIV, num processo semelhante a um tipo de terapia genética que está sendo testada contra o câncer.

A maioria das terapias contra o câncer ainda experimentais reprograma geneticamente as células T de um paciente. Os pesquisadores da cura do HIV no Fred Hutchinson estão trabalhando para reprogramar as células-tronco que dão origem às células T.

Por que células-tronco? “Uma breve longa história: elas vão persistir durante a vida do indivíduo”, explicou Peterson. No estudo publicado em dezembro, os pesquisadores notaram que as células-tronco pareciam produzir células T anti-HIV sempre que necessário. “O interessante é que podemos ver que as células CAR vêm e vão enquanto o vírus vem e vai”, disse ele. “Quando colocamos os animais em terapia antirretroviral, as células CAR diminuem. Quando os tiramos, elas voltam. Elas agem como sentinelas, indo dormir e acordando de volta sempre que necessário.”

Idealmente, o tratamento combinaria as modificações do gene CCR5 e células CAR. “Acreditamos que, ao permitir que uma célula editada sem CCR5 e resistente a infecções  procure células infectadas usando uma molécula CAR, podemos melhorar ainda mais a capacidade de reduzir ou eliminar reservatórios”, disse Peterson. “Seria uma abordagem mais ativa do que passiva”.

Peterson e seus colegas, juntamente com colaboradores da Universidade da Califórnia em Los Angeles, continuam a aperfeiçoar técnicas para aumentar a proporção de células editadas por genes, bem como planejam um estudo combinando sobre mutação protetora de CCR5 com células CAR.

Enquanto isso, o City of Hope Medical Center na Califórnia e a Sangamo Therapeutics, abriram um pequeno estudo clínico em humanos, testando um transplante autólogo de CCR5, que é semelhante aos estudos em animais de Peterson, mas usando um regime de condicionamento diferente. “Estamos entusiasmados para ver onde isso vai dar”, disse Peterson.

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Nos últimos anos, a International Aids Society Conference on HIV Science, a IAS, incluiu um simpósio especializado na pesquisa da cura do HIV, que sempre antecedeu o evento principal. E este ano não foi exceção, com apenas uma pequena mudança, a começar pelo nome: HIV Cure and Cancer Forum — isto é, um fórum sobre o câncer e a cura do HIV.

O título do evento parece reafirmar uma percepção atual entre muitos cientistas sobre aspectos comuns entre duas doenças distintas: o HIV e o câncer. Antes de falar das semelhanças entre elas, é importante ter em mente que estas são doenças distintas entre si porque há muitas diferenças entre elas. Foi isso o que bem lembrou Monsef Benkirane, do Instituto Francês de Genética Humana, na sua palestra de abertura. Enquanto o HIV é causado por uma infecção, o câncer é geralmente decorrente do mau comportamento espontâneo de algumas células. A exceção está apenas em alguns tipos específicos câncer, cujo mau comportamento das células pode mesmo ser provocado por infecções.

No entanto, no coração das células é que surge a semelhança entre estas duas doenças: tanto para o HIV quanto para o câncer, a questão parece ser a mesma: ambas células cancerosas e células infectadas pelo HIV possuem um material genético trapaceiro. No caso do câncer, este material genético leva as células a crescer incontrolavelmente. No caso do HIV, à derrubar o sistema imunológico. O fato de ambas estas doenças concentrarem-se em uma disfunção do núcleo celular é o que as torna difíceis de curar: basta uma célula infectada pelo HIV ou uma célula cancerígena para propagar a doença.

Não é por acaso que as mesmas ferramentas que agora estão levando à cura de alguns tipos de câncer e à maior remissão de outros tipos, incluindo medicamentos sofisticados capazes de direcionar marcadores biológicos específicos para agir contra células cancerosas, podem também ser usadas contra o HIV. Aliás, esta relação entre os medicamentos para câncer e para o HIV não vem de agora: o próprio AZT, a Zidovudina, o primeiro antirretroviral usado no tratamento de HIV/aids, foi inicialmente desenvolvido para tratar câncer, mas acabou nunca indo para o mercado para essa finalidade, conforme lembra uma matéria publicada pelo The New Yorker.

Foi em 1987 que a Food and Drug Administration americana aprovou o AZT para uso em pacientes com HIV, depois que seu estudo inicial já mostrava alguma habilidade da droga em controlar o vírus. Esse estudo começou como um “duplo cego”, em que um grupo de pacientes toma o medicamento verdadeiro e outro toma placebo, sem que eles saibam quem é que está tomando o quê.

Então, os benefícios que começaram a ser observados em quem estava tomando o AZT foram tão evidentes que pareceu injusto aguardar o término do estudo para que os pacientes sob placebo pudessem usufruir do medicamento e, também, o restante das pessoas diagnosticadas com HIV. Não havia tempo a perder: naquela época, quase todos os que eram diagnosticados positivo para o HIV estavam muito doentes ou morrendo. O desespero era enorme! Para salvar a própria vida, muita gente estava disposta a assumir o risco de tomar um medicamento promissor, mas que ainda não tinha completado formalmente todos os estudos habitualmente necessários e os rituais de aprovação e regulação pelas autoridades — você já assistiu Clube de Compras Dallas (2013)?

É verdade que, naquela época do começo da epidemia, qualquer semelhança entre o câncer e o HIV estava mais para um coincidência casual do que um resultado de uma observação meticulosa. O próprio apelido de “câncer gay”, que a aids recebeu antes de ser batizada de aids, em nada tem relação com a semelhança celular observada nos dias de hoje. Esse apelido nasceu por ignorância sobre a doença e por preconceito contra os homossexuais, junto com o fato do diagnóstico ser feito sem o teste de HIV, que ainda nem existia, mas com o aparecimento doenças oportunistas, incluindo cânceres típicos de sistemas imunológicos abalados.

Uma célula cancerígena.

Hoje sabemos que as células infectadas pelo HIV e pelo câncer compartilham um mesmo truque mortal: ambas conseguem se “des-diferenciar” quando estão sob ataque, seja por medicamentos ou pelo sistema imunológico. Ambas são capazes de retroceder para um estágio anterior de evolução celular, onde são invisíveis ao sistema imunológico.

No caso do HIV, as células imunes infectadas que produzem ativamente cópias de vírus se esgotam e morrem. Mas não todas. Uma parte delas retorna a um estado dormente, prontas para entrar em ação se a pressão da terapia antirretroviral for aliviada. Estas células dormentes, ou latentes, é que formam o famoso “reservatório de HIV”. O obstáculo atual da cura do HIV é exatamente este: a identificação e destruição destes reservatórios para uma cura completa ou, pelo menos, sua redução e contenção para uma remissão de longo prazo, conforme lembra uma matéria publicada recentemente pelo Aidsmap.

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Foi divulgada na CROI 2017, a Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, no mês passado, em Seattle, mais um caso de prolongada remissão viral. Depois de um transplante de medula óssea para tratar um câncer, um paciente soropositivo ficou quase 10 meses — mais tempo do que os chamados “Pacientes de Boston” — sem carga viral detectável, mesmo após interromper a terapia antirretroviral. Apesar de sua carga viral ter voltado depois disso, seus reservatórios de HIV parecem ter sido reduzidos, conforme relata o Aidsmap.

O caso foi apresentado por Nathan Cummins, da Mayo Clinic em Rochester, Minnesota, e seus colegas. O paciente que recebeu este transplante foi um homem de 55 anos de idade, diagnosticado com HIV em 1990 e que começou a terapia antirretroviral em 1999 com uma contagem de CD4 de 300 células/mm³. Ele interrompeu o tratamento antirretroviral entre 2004 e 2009 por conta própria e, em seguida, reiniciou o tratamento com Ritonavir, Atazanavir, Tenofovir e Emtricitabina.

Em abril de 2013, foi diagnosticado com leucemia linfoblástica aguda de células B. Em antecipação à quimioterapia, seu regime de antirretrovirais foi mudado para Raltegravir, Etravirina, Tenofovir e Emtricitabina. Em outubro de 2013, para tratar a leucemia, ele fez uma ablação de intensidade reduzida do sistema imune, seguida de um transplante de células-tronco de um doador com CCR5. Na altura do transplante, o homem tinha uma carga viral de HIV de 25 cópias/ml e uma contagem de CD4 de 288 células/mm³. Ele então seguiu em tratamento sem interrupção. Após o transplante, desenvolveu infecções oportunistas (septicemia por E. coli e pneumonia) e doença do enxerto contra hospedeiro — uma condição típica de transplantes de medula óssea em que as células T do doador atacam as células e tecidos do organismo receptor.

O homem continuou em tratamento antirretroviral por mais de dois anos após o transplante, com níveis detectáveis de carga viral plasmática. O DNA do HIV nas suas células sanguíneas ficou indetectável 56º dia e os procedimentos repetidos de leucaférese mostraram reduções significativas no tamanho do reservatório de RNA e DNA do HIV. Além disso, seus níveis de anticorpos contra o HIV diminuíram, indicado em bandas de Western blot mais fracas.

Depois de manter níveis de HIV tão baixos durante um período prolongado, o homem foi submetido a uma cuidadosa interrupção do tratamento antirretroviral. Os seus níveis plasmáticos de RNA do HIV foram testados a cada duas semanas durante as primeiras 12 semanas de interrupção do tratamento e, depois, a cada quatro semanas. No 288º dia — 9,6 meses após interromper os antirretrovirais — verificou-se que ele tinha uma baixa taxa de recuperação viral, com 60 cópias/ml. Sua carga viral depois aumentou para 1640 cópias/ml no 293º dia, exigindo que ele reiniciasse o tratamento contra o HIV. O homem não tinha evidência de resistência aos medicamentos e sua carga viral voltou a ser suprimida em um mês.

Timothy Ray Brown
Timothy Ray Brown

Até hoje, a única pessoa que parece ter sido curada do HIV foi Timothy Ray Brown, o “Paciente de Berlim”, com quem me encontrei no ano passado. Assim como o paciente relatado na CROI 2017, Timothy também interrompeu a terapia antirretroviral depois de receber dois transplantes de medula óssea para tratar uma leucemia. Há dez anos ele não tem vírus detectável. Porém, diferentemente deste último paciente, um dos transplantes que Timothy recebeu veio de um doador com uma dupla mutação CCR5-delta-32, o que significa as células CD4 do doador não tinham os receptores CCR5, a porta de entrada mais comum que o HIV usa para entrar nas células T. Os cientistas ainda não sabem, porém, se a remissão de Timothy é atribuível à mutação CCR5 do doador, à forte quimioterapia que ele recebeu para matar células sanguíneas cancerígenas, à uma forte reação de enxerto versus hospedeiro ou aos múltiplos fatores.


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Pesquisadores e defensores da cura do HIV se encontraram no Fred Hutchinson Cancer Research Center, na semana passada, para debater se a imunoterapia — tratamento que utiliza o sistema imunológico para combater o câncer — pode desempenhar um papel na concretização de uma cura ou remissão de longo prazo para o HIV, o vírus que causa a aids.

“As células CAR-T têm o potencial de matar as células infectadas pelo HIV”, disse o Dr. Larry Corey, virologista do Fred Hutch e veterano há 35 anos na pesquisa do HIV, em seu discurso de apresentação para a terceira Conferência sobre Terapia Celular e Genética para a Cura do HIV. “Vinte anos atrás, testamos essas células para agir contra o HIV. Elas não funcionaram muito, mas agora sabemos como fazê-las melhorar.”

Dra. Rowena Johnston, vice-presidente e diretora de pesquisa na Foundation for Aids Research, participa da Conferência sobre Terapia Celular e Genética para a Cura do HIV no Fred Hutch. (Foto por Robert Hood / Fred Hutch News Service)

Corey estava se referindo a um tipo de imunoterapia ainda experimental, no qual as próprias células T dos pacientes — um tipo de glóbulo branco que procura e destrói os patógenos — são geneticamente reprogramadas, com receptores sintéticos chamados receptores de antígeno quiméricos, ou CARs, a fim de matar células cancerosas que carreguem um marcador específico. Hoje, existem dezenas de estudos clínicos em andamento no Fred Hutch, e em outros lugares, que analisam as células CAR-T para tratar leucemia e linfoma, com resultados preliminares promissores.

Anos atrás, segundo Corey, os cientistas experimentaram usar terapias de células T contra o HIV sem muito sucesso. Agora, com base nos avanços feitos contra o câncer e outras doenças, ele quer revisitar estas e outras abordagens que envolvem o sistema imunológico para ir atrás do HIV. DefeatHIV, o grupo de pesquisa da cura do HIV do Fred Hutch e que sediou conferência da semana passada, acaba de receber uma segunda rodada de cinco anos de financiamento federal para explorar as CAR-T e outras imunoterapias contra o HIV, incluindo impulsionar o sistema imunológico através de uma vacina terapêutica e geneticamente modificada para a produção de anticorpos amplamente neutralizantes sintéticos.

“Somos um grande centro para a terapia com CAR-T. Temos muita experiência aqui, usando essa tecnologia contra o câncer, especialmente leucemia e linfoma”, disse o codiretor do DefeatHIV, Dr. Hans-Peter Kiem, pesquisador de transplante de células-tronco e terapia genética no Fred Hutch. “Combinamos o conhecimento que adquirimos na terapia genética para melhorar a imunoterapia.” Como disse outro orador, Dr. James Riley, microbiólogo da Universidade da Pensilvânia: “Para curar o HIV, vamos precisar de um sistema imunológico melhor.”

 

Quando o corpo de bombeiros pega fogo

Dr. Larry Corey
Dr. Larry Corey

No início de sua carreira, o trabalho de Corey em criar o primeiro tratamento antiviral contra herpes abriu o caminho para as terapias contra o HIV que, em 1996, fizeram este vírus deixar de ser uma sentença de morte, para virar uma doença crônica. Contudo, embora que os medicamentos antirretrovirais baixem o nível de HIV para níveis indetectáveis, elas não são uma cura. O vírus persiste em um estado dormente nos “reservatórios” que estão em todo o corpo. Se a terapia é interrompida, o HIV volta. Um dos desafios para conseguir estimular o sistema imunológico para atacar esse reservatório HIV é o fato de que o HIV ataca o próprio sistema imunológico. Ele centra-se num tipo de célula T “auxiliar”, responsável pela iniciação de uma resposta imune.

“O HIV mata as células humanas que normalmente controlam as infecções”, explicou o Dr. Thor Wagner, da Universidade de Washington e do Hospital Infantil de Seattle, que, junto com Corey, está trabalhando no projeto de células CAR-T do DefeatHIV. “É como um quartel do corpo de bombeiros que pega fogo. É difícil vencer esse fogo — ou essa infecção.” Ainda assim, segundo Wagner, é viável projetar as células T, que são capazes de matar as células infectadas pelo HIV, a serem resistentes à infecção pelo HIV. Além disso, as tais células CAR-T, em combinação com outras estratégias, podem ajudar a atingir a remissão do HIV.

Os cientistas já tem a prova de que o sistema imunológico pode curar o HIV ou pelo menos dirigi-lo à remissão de longo prazo. O transplante de medula óssea já trouxe o primeiro exemplo definitivo do poder do sistema imunológico humano para domar — e até mesmo curar — o câncer, além de levar o primeiro — e até agora o único — homem a se tornar curado do HIV: Timothy Ray Brown.

Em 2007 e novamente em 2008, Brown, nascido em Seattle e então vivendo em Berlim, passou por dois transplantes completos de medula óssea para tratar uma leucemia mieloide aguda. Como ele também tinha HIV, seu médico alemão procurou um doador de células-tronco que possuísse duas cópias de uma mutação genética rara, que confere resistência natural ao vírus. Brown parou de tomar medicamentos antirretrovirais após o primeiro transplante, em 2007, e continua até hoje a não mostrar qualquer sinal do HIV.

Até agora, as tentativas para duplicar a cura de Brown em outras pessoas com HIV que também precisavam de um transplante de medula óssea para tratar câncer não foram bem sucedidas. A maioria dos pacientes estava muito doente e morreram em decorrência do câncer ou do transplante. Mas novas informações apresentadas nesta Conferência em Seattle e, no mês passado, na grande conferência sobre aids em Durban, na África do Sul, trouxeram esperança de que a cura de Brown pode ser repetida.

 

“Você transformou minha tristeza em orgulho”

Um transplante, que por si só é um procedimento de alto risco para pacientes com câncer, é ainda mais arriscado para as pessoas que também têm HIV, com taxas de mortalidade que se aproximam de 60%, de acordo com a Dra. Annemarie Wensing, virologista clínica no Centro Médico da Universidade de Utrecht, na Holanda .

É por isso que Wensing e outros, incluindo o Dr. Gero Hütter, oncologista que curou Brown, formaram um projeto colaborativo chamado EpiStem, a fim de orientar os médicos em toda a Europa a fazer transplantes de células-tronco em pessoas que têm ambos câncer e HIV.

O projeto também estuda o efeito do transplante de medula óssea sobre o HIV. Em Durban e novamente em Seattle, Wensing relatou que três pacientes que sobreviveram ao câncer e ao transplante. Agora, dois deles não mostram mais sinais do HIV, mesmo após extensos testes sensíveis, e um outro apresenta apenas traços do vírus. Uma vez que apenas um paciente teve um doador resistente ao HIV, Wensing sugere que a doença do enxerto contra hospedeiro possa ter ajudado a pelo menos reduzir o reservatório de HIV, da mesma forma que o efeito do enxerto contra a leucemia é fundamental para alcançar a cura ou remissão do câncer.

Embora o HIV dos três pacientes do EpiStem possa ter sido curado ou estar em remissão, a única maneira de saber com certeza é tirá-los de sua medicação antirretroviral, como foi o caso com Brown. Contudo, isso ainda não foi feito, em parte devido às lições aprendidas sobre os efeitos físicos e emocionais decorrentes da interrupção dos medicamentos anti-HIV.

Em março de 2013, como parte de um estudo de pesquisa cuidadosamente monitorizada no Boston’s Brigham and Women’s Hospital, Gary Steinkohl saiu da terapia antirretroviral três anos depois de receber um transplante de medula óssea para tratar um câncer. Sua esperança de se tornar a segunda pessoa no mundo curada do HIV, depois de Brown, foi frustrada, quando o vírus voltou, oito meses depois.

Timothy Henrich
Dr. Timothy Henrich, encarregado do estudo com os “Pacientes de Boston”. (Foto por Bo Jungmayer / Fred Hutch News Service)

“Quando o vírus voltou, fui para o fundo do poço”, contou Steinkohl, que participou da Conferência ao lado do cientista-chefe desse estudo, Dr. Tim Henrich, agora da Universidade da Califórnia, em São Francisco. Henrich tinha se esforçado para não atiçar falsa esperança em Steinkohl e no outro participante do estudo, conhecido apenas como “Paciente A”. Ali, Henrich confessou a Steinkohl: “A coisa mais difícil que eu já tive de fazer em minha vida profissional foi dizer a você e ao Paciente A que seus vírus tinham voltado.” Steinkohl reconheceu que foi duro, mas disse: “Você disse que minha contribuição para a ciência foi inestimável. Você transformou minha tristeza em orgulho por ter ajudado você. Em ajudar você, eu estava nos ajudando”, disse ele, se referindo a todos com HIV.

 

O desafio de curar o HIV

Transplantes de células estaminais são algo muito arriscado e caro para ser considerado em grande escala para a cura do HIV. Mas, como Henrich assinalou, estudar pessoas como Steinkohl e os novos pacientes do EpiStem traz informações importantes sobre o papel do sistema imunológico, que podem ser aplicáveis a outras imunoterapias.

Uma das lições aprendidas foi como poucas células infectadas pelo HIV são necessárias para a infecção de voltar. “Nós fomos capazes de reduzir o seu reservatório a um ponto tão baixo que, quando ele voltou depois que você saiu do tratamento, parecia ter vindo de apenas 20 ou 40 células”, disse Henrich para Steinkohl. “Só precisou disso. É algo deprimente cientificamente, mas também altamente informativo.”

Não é de se admirar que, na conferência do mês passado, em Durban, a Dra. Françoise Barré-Sinoussi, uma das descobridoras do vírus, disse: “Alcançar a cura é um dos maiores desafios científicos a serem realizados.” Também em Durban, o Dr. Anthony Fauci, diretor de longa data do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas, parte do National Institutes of Health americano, também falou sobre esse desafio: “Esta não é como qualquer outra infecção que temos enfrentado”, disse ele.

“Em praticamente todos os vírus que atacam o corpo, como a varíola, o corpo sempre mostra que, no fim das contas, é capaz de limpar o vírus e mostra imunidade sustentada contra o vírus. Com o HIV isso não acontece. Temos que fazer algo que a natureza nunca fez.” Acenando para Barré-Sinoussi e para outros especialistas em HIV que estavam na conferência, Fauci acrescentou: “Eu não acho que alguém nesta sala pode dizer que vamos ter uma cura para o HIV. Mas o que você está vendo neste palco é um compromisso de tentar este desafio.”

Os esforços para encontrar uma cura para o HIV, apesar dos imensos desafios, não passam despercebidos pelas pessoas a quem isso mais importa. “Você não receberam agradecimentos o suficiente por este trabalho árduo que estão fazendo”, disse Steinkohl aos pesquisadores reunidos em Seattle.

 

“Nós queremos mesmo escutar suas ideias”

Outras abordagens de imunoterapia discutidas na conferência em Durban incluíam o uso de inibidores de controle, que bloqueiam um mecanismo que as células cancerosas usam para desativar o sistema imunológico. Medicamentos desenvolvidos para “desbloquear” estes inibidores já foram licenciados para uso contra melanoma avançado. Vários estudos observacionais estão em andamento com pacientes com HIV e melanoma, que estão recebendo esses medicamentos, de acordo a Dra. Sharon Lewin, da Universidade de Melbourne, que co-presidiu o simpósio sobre a cura ao lado de Barré-Sinoussi.

Dr. Chris Peterson
Dr. Chris Peterson apresenta sua pesquisa na Aids 2016, em Durban, África do Sul. Uma foto de “Paciente de Berlim”, Timothy Ray Brown, é projetada na tela atrás dele. (Foto por Robert Capa / Fred Hutch News Service)

Também em Durban e novamente em Seattle, o Dr. Chris Peterson, cientista no laboratório de Kiem, no Fred Hutch, falou sobre os esforços bem sucedidos em modelos pré-clínicos para modificar as células estaminais do sangue, usando uma técnica de edição genética que emprega moléculas chamadas “nucleases de dedos de zinco” e então devolve as células-tronco resistentes para repovoar o sistema imunológico do paciente. Seu trabalho é parte de um esforço de usar a cura de Brown como um modelo para o desenvolvimento de uma terapia menos tóxica, procurando criar resistência genética nas próprias células do sistema imunológico de uma pessoa infectada. “Estamos tentando tornar o caso de Timothy Ray Brown aplicável a mais pessoas”, disse Peterson.

Isso é o que a Dra. Rowena Johnston, vice-presidente da amfAR, queria ouvir. Ela disse aos participantes da conferência que seu grupo planeja gastar US$ 100 milhões nos próximos cinco anos para desenvolver uma base científica para a cura do HIV. A AmfAR, co-fundada pela atriz e ativista da aids Elizabeth Taylor, foi uma das primeiras financiadoras não-governamentais na pesquisa do HIV, a primeira a apreciar a importância de um painel científico, apresentado em uma conferência de 2008 e com pouca atenção de outros pesquisadores, revistas científicas e imprensa popular, sobre o primeiro relatório de Brown, até então conhecido apenas como o “Paciente de Berlim”.

“Meu objetivo é voltar a amfAR com pelo menos cinco ideias sólidas sobre as quais queremos trabalhar,” disse Johnston ao auditório repelto de cientistas, pós-doutorados e estudantes de pós-graduação. “Nós queremos mesmo escutar suas ideias.”

Por Mary Engel em 8 de agosto de 2016 para Fred Hutch News Service


Aidsmap

O “Paciente de Berlim”, Timothy Ray Brown, já está há sete anos fora da terapia antirretroviral e sem nenhum sinal do HIV em seu corpo. Com o passar do tempo, sua posição de “pessoa curada do HIV” torna-se mais firme.

Médicos e pesquisadores estão documentando pacientes com HIV que receberam transplantes de células-tronco.

No simpósio A Caminho da Cura, realizado antes da conferência Aids 2016, no entanto, ouviu-se falar do trabalho de um consórcio de médicos e pesquisadores que estão procurando e documentando o destino de pacientes com HIV que, assim como Timothy Brown, receberam transplantes de células-tronco, em um esforço para tirar de Brown o título de única pessoa curada do HIV.

Houve decepções ao longo do caminho: em 2013, parecia que poderíamos ter mais dois receptores de transplante de células-tronco que estavam controlando o HIV sem tratamento, mas houve decepção em 2014, quando foi revelado que, em ambos os casos, a carga viral deles havia voltado.

O transplante de células-tronco nunca será uma opção de cura para a maioria das pessoas com HIV.

É quase certo que o transplante de células-tronco nunca será uma opção de cura para a maioria das pessoas com HIV. Em si, este é um procedimento de alto risco, uma vez que envolve eliminar totalmente ou parcialmente o sistema imunológico do paciente, através de radioterapia e quimioterapia. É apenas uma última opção em pacientes com câncer do sistema imune, como linfoma e leucemia. Brown quase morreu neste procedimento.

Com a ablação das células do sistema imunológico do paciente, as células estaminais doadas que as substituem são as progenitoras de todas as novas células do sistema imunológico. Estas células doadas podem vir a partir de células de medula óssea de doadores adultos ou a partir de células-tronco encontradas no sangue retirado do cordão umbilical de recém-nascidos, que as têm em abundância. A vantagem das células de sangue do cordão umbilical é que elas não têm de ser adaptadas geneticamente aos seus receptores, enquanto as células dos adultos devem ser adaptadas para evitar a rejeição.

Em alguns casos, incluindo o de Brown, as células do doador precisam vir dos 1% a 1,5% de pessoas do norte da Europa (e menos de 0,2% em outros lugares), as quais têm uma mutação chamada CCR5 delta 32, homozigoto, que confere resistência à infecção pelo HIV. Essas pessoas não têm o receptor CCR5 em suas células T, a qual a grande maioria dos vírus HIV usam para agarrar-se e infectar a célula. Algumas pessoas também podem ter a mutação em sua forma heterozigota, que não confere imunidade ao HIV, mas leva a uma taxa mais lenta de progressão da doença em pessoas com HIV não tratadas com antirretrovirais.

Não é certo que se esta é uma condição necessária para uma cura do HIV: outra teoria é que pode ser necessário um fenômeno chamado de doença do enxerto contra hospedeiro, na qual as células do enxerto destróem as células do hospedeiro, normalmente uma complicação indesejada dos transplantes.

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O consórcio EPISTEM reúne um grupo de pesquisadores europeus sediados em sete clínicas em cinco países. Annemaire Wensing, da Universidade de Utrecht, na Holanda, disse que o EPISTEM foi criado com quatro objectivos principais.

Em primeiro lugar, para orientar os médicos sobre os procedimentos clínicos para se aplicar nos receptores soropositivos de medula óssea, compartilhar os ensaios hipersensíveis utilizados na pesquisa da cura e explorar as questões éticas envolvidas em procedimentos que poderiam curar o HIV — porém, em situações muito arriscadas, executadas em pacientes muito doentes –, além de procurar os doadores e selecioná-los pela mutação CCR5 delta 32. Cerca de 30.000 unidades de sangue de cordão umbilical de vários bancos de sangue europeus e mais de 1.000.000 doadores adultos foram genotipados para o CCR5, afim de gerar um registro doadores disponíveis.

Outro objetivo é estudar pacientes que receberam ou estão a sendo considerados para o transplante de células-tronco, e então avaliar suas respostas virais. O EPISTEM identificou 24 pacientes até agora, 15 dos quais receberam transplantes. Eles são do Canadá, Reino Unido, Espanha, Holanda, Bélgica, Alemanha e Itália, com outros possíveis pacientes identificados no Brasil, Sérvia e Suécia.

Apenas 6 destes 15 pacientes continuam vivos.

Para sublinhar quão doentes esses pacientes estão e a gravidade da decisão de fazer um transplante: apenas 6 destes 15 pacientes continuam vivos. Oito morreram no prazo de quatro meses após a recepção do transplante e outro 2,5 anos depois. Os pacientes morreram diretamente em decorrência do câncer ou por descontrole das infecções oportunistas provocadas pela supressão imune pré e pós-transplante. Dos seis que não estão mortos, um está vivo há 5 meses, um há 14 meses, três há cerca de 3 anos e uma há 5 anos após o transplante. Todos eles mostram sinais muito baixos de DNA de HIV em suas células, assim como a maioria dos pacientes que não sobreviveram.

Pacientes soropositivos típicos vêem um declínio no DNA do HIV nos seus linfócitos do sangue (a classe de células que inclui as células T) assim que iniciam a terapia antirretroviral, de uma média de 900 a cerca de 400 cópias por milhão de células durante os primeiros anos, mas isso em breve nivela e deixa de declinar.

Em cada indivíduo há grande variabilidade natural na quantidade de DNA de HIV “semeado” nas células. Nos 15 pacientes do EPISTEM, a quantidade de RNA no primeiro dia variou de 2 a 2.000 cópias por milhão de células. No entanto, três meses após o transplante (a maioria ainda estava viva nesta altura), quase todos não tinha DNA de HIV mensurável em suas células (ou seja, menos do que uma cópia por milhão de células). Depois de 200 dias, houve apenas uma leitura detectável de DNA em um paciente. Apenas dois destes seis pacientes tiveram transplantes de células com a mutação CCR5 delta 32, enquanto os outros quatro eram “tipo selvagem”.

O Dr. Wensing reexaminou em detalhe cada um dos três pacientes sobreviventes há mais tempo, dois que sobreviveram há mais de três anos após o transplante e um há mais de cinco anos. Um deles recebeu células-tronco do sangue de cordão umbilical e dois de células da medula óssea de um doador compatível. Somente um deles recebeu células com a mutação CCR5 delta 32, enquanto os outros dois receberam do tipo selvagem. Os dois receptores de células de doador compatível, um deles com a mutação e um com células do tipo selvagem, têm DNA de HIV indetectável em todas as amostras.

Nenhum deles foi retirado da terapia antirretroviral.

No entanto, até agora, nenhum deles foi retirado da terapia antirretroviral. Assim como em outro estudo apresentado no simpósio da cura, sobre mulheres tratadas na infecção aguda, a retirada dos medicamentos será o momento crucial em que descobriremos se os pacientes podem controlar o HIV sem antirretrovirais ou mesmo se eles ainda têm HIV.

Evidentemente, nós esperamos outro Timothy Ray Brown. Seria ainda mais emocionante se o destinatário do tipo selvagem ficasse indetectável após a interrupção do tratamento. Contudo, os pesquisadores ainda não têm critérios definidos para determinar quando interromper o tratamento antirretroviral.

Por Gus Cairns em 1 de agosto de 2016 para o Aidsmap

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Dezesseis anos atrás, a histórica 13ª Conferência Internacional de Aids inspirou o novo paradigma de acesso ao tratamento contra o HIV que ajudou a mudar a trajetória da epidemia global de aids. Este ano, com o retorno de 18.000 cientistas, políticos, ativistas e pessoas que vivem com HIV para Durban, na África do Sul, a Aids 2016 irá destacar os últimas avanços e desafios em uma área de rápida evolução na pesquisa científica, a qual poucos poderiam ter imaginado na primeira conferência de Durban — a perspectiva do desenvolvimento de abordagens seguras, eficazes e globalmente escaláveis para curar ou alcançar a remissão sustentada da infecção pelo HIV.

“A pesquisa para alcançar a cura está em estágio de formação, mas avanços significativos estão sendo feitos.”

“A cura do HIV tem o potencial de alterar o futuro desta epidemia”, disse a Prêmio Nobel Françoise Barré-Sinoussi, copresidente do Iniciativa pela Cura do HIV da International Aids Society (IAS). “Com 37 milhões de pessoas vivendo atualmente com HIV em todo o mundo, e outras 2 milhões de novas infecções a cada ano, alcançar a remissão sustentada da infecção pelo HIV ou uma abordagem eficaz para a cura seria um avanço inovador na área da saúde global. A pesquisa para alcançar a cura está em estágio de formação, mas avanços significativos estão sendo feitos e serão explorada em Durban, no quinto Simpósio Anual Rumo à Cura do HIV e com o lançamento da Estratégia Científica Global da IAS: Rumo à uma Cura do HIV.”

“A cura se tornou uma prioridade na pesquisa do HIV.”

“A pesquisa da cura do HIV tornou-se uma realidade científica com o lançamento da primeira Estratégia Científica Global da IAS, em 2012”, observou o presidente da IAS, Chris Beyrer. “Hoje, a cura do HIV se tornou uma prioridade na pesquisa do HIV, marcada por avanços significativos em nossa compreensão sobre os desafios científicos e oportunidades, mais colaborações de pesquisa com foco em cura, e um novo otimismo de que é viável uma cura ou a remissão sustentável do HIV.”

 

Os principais eventos sobre a cura do HIV na Aids 2016 são:

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Simpósio Anual Rumo à Cura do HIV (dias 16 e 17 de julho): O quinto Simpósio Anual Rumo à Cura do HIV ocorre imediatamente antes da Aids 2016, no Centro de Convenções Internacional de Durban. Copresidido por Françoise Barré-Sinoussi (Instituto Pasteur, Paris), Steven Deeks (Universidade da Califórnia, São Francisco) e Sharon Lewin (Instituto Doherty, da Universidade de Melbourne), o simpósio inclui palestras sobre os mais recentes avanços científicos na pesquisa da cura do HIV, juntamente com oportunidades de diálogo entre cientistas, pesquisadores clínicos, representante de agências de financiamento e a comunidade envolvida na pesquisa do HIV em todo o mundo, através de sessões, apresentações e mesas-redondas.

Os principais palestrantes no simpósio incluem algumas das figuras líderes mundiais na pesquisa da cura do HIV, incluindo Anthony Fauci do National Institutes of Health americano; Andrew Phillips da University College de Londres; Elizabeth Connick da University of Arizona; Thumbi Ndung’u da Universidade de Kwazulu-Natal, África do Sul; e Olivier Lambotte do Hôpital Bicêtre. Entre os destaques de pesquisa a serem apresentados estão:

  • Tráfego de células CCR5 editadas para tecidos de reservatórios virais e passam por seleção SHIV-dependente positiva em primatas não humanos: Christopher Peterson, do Centro de Pesquisa do Câncer Fred Hutchinson, em Seattle, EUA, apresenta uma estratégia de edição de gene em macacos que resulta em enxerto estável de CCR5-mutante e resistente ao SHIV HSPCs e seus descendentes, no sangue e nos tecidos conhecidos por servir como reservatórios virais.
  • Ativação celular IL-15 heterodimérica induz à ativação de células efetoras e o tráfego para os centros germinativos de macacos infectados com SIV: George Pavlakis do National Cancer Institute e National Institutes of Health, nos EUA, discute o papel da hetIL-15 no aumento do número de células T efetoras CD8, células NK ativadas e tráfego para os centros germinais de macacos infectados com SIV.
  • Não há evidência de replicação contínua em compartimentos de tecido sob a terapia antirretroviral combinada: Barbara Felber do National Cancer Institute e National Institutes of Health, nos EUA, apresenta este pequeno e importante estudo, sugerindo que os antirretrovirais bloqueiam a replicação do HIV ativo, incluindo em tecidos. Este estudo inclui pacientes em tratamento por longo prazo.
  • Efeito do Vorinostat, Hidroxicloroquina e Maraviroc em viremia após a interrupção do tratamento em indivíduos que iniciam ART durante a infecção aguda pelo HIV: Jintanat Ananworanich, do Centro de Pesquisas de Aids da Cruz Vermelha Tailandesa, apresenta este estudo randomizado, no qual os participantes de um dos braços do estudo foram tratados com Vorinostat, Hidroxicloroquina e Maraviroc, seguido por interrupção do tratamento. Todos os participantes tiveram relapso viral após a interrupção do tratamento, independentemente do tratamento.
  • Consórcio EpiStem — transplante alogênico em HIV-1 indivíduos infectados: Annemarie Wensing do Centro Médico da Universidade de Utrecht, Holanda, descreve uma coorte europeia que inclui 13 pacientes transplantados, quatro deles com um doador CCR5 delta 3, um com um heterozigoto e oito com um CCR5 tipo selvagem. A análise preliminar dos dados virológicos e imunológicos a partir das amostras de sangue e tecidos mostram uma redução sistemática dos reservatórios de HIV-1 para níveis muito baixos.
  • Persistência do SIV em macacos rhesus tratados com antirretrovirais: Ann Chahroudi, da Universidade de Emory. traz relatórios sobre a primeira demonstração de supressão persistente de viremia abaixo do limite de detecção em macacos rhesus infantis infectados com SIV e tratados com antirretrovirais.
Em 16 de julho de 2016 pela assessoria de imprensa da Aids 2016

 


POZ

“Dependendo de quando testar positivo para o HIV, você pode estar diante de até oito décadas de tratamento”, diz Tim Horn, do Treatment Action Group. “Precisamos de medicamentos mais gentis, amáveis, melhores e mais baratos.”

Novos tratamentos antirretrovirais que estão a caminho incluem:

  • Medicamentos dois-em-um orais. A ViiV Healthcare e Janssen começaram estudos de fase III de um regime de dois medicamentos por via oral que incluem Dolutegravir e Rilpivirina.
  • Tratamento de ação prolongada. Uma formulação injetável de ação prolongada de Cabotegravir da ViiV e Janssen se mostrou promissora em um estudo recente de fase IIb. A combinação, administrada a cada oito semanas, está entrando em estudo de fase III e pode chegar ao mercado em 2019. O Cabotegravir também está sob pesquisa como PrEP, também administrado a cada oito semanas, com uma possível aprovação em 2020. Mais atrás no camino está o MK-8591, da Merck, um antirretroviral que pode precisar apenas de administração oral semanal ou injetável mensal, e que pode funcionar como PrEP ou como parte de um regime de tratamento.
  • Anticorpos monoclonais. Infusões de anticorpos monoclonais, ou clonados, podem tornar-se uma alternativa aos antirretrovirais. Um deles, chamado VRC01, tem se mostrado uma grande promessa, combatendo com sucesso o HIV em um estudo de fase I. O anticorpo está agora em estudos de fase III como PrEP, administrado a cada oito semanas, com resultados esperados para 2022. Dois outros anticorpos, incluindo PRO 140 e Ibalizumab, os quais entraram recentemente em estudos de fase III como tratamento.
  • Tratamentos para inflamação crônica. Encontrar formas de reduzir a inflamação que está associada mesmo ao HIV bem controlado poderia reduzir o risco de várias condições associadas ao envelhecimento. Um grande estudo clínico controlado com placebo, chamado REPRIEVE, está observando a possibilidade de administrar Estatina, uma classe de medicamentos usados para controlar o colesterol,  às pessoas com HIV, a fim de reduzir o risco de doenças, incluindo ataques cardíacos ou câncer. Os resultados são esperados em 2021.
  • Novas classes de antirretrovirais. Pesquisadores estão desenvolvendo novos inibidores de maturação, tais como o BMS-955176, bem como inibidores de ligação orais, tais como Fostemsavir, que agem contra o HIV bitrópico, o vírus que tem conectores para ambos os co-receptores CCR5 e CXCR4 das células do sistema imune. O único inibidor de fixação oral já aprovado, Selzentry (Maraviroc), funciona apenas para o vírus trópico CCR5.
  • Comprimidos genéricos combinados. Com vários antirretrovirais perdendo a proteção das patentes nos próximos anos, os fabricantes de genéricos devem começarem a produzir comprimidos de combinação genéricos nos Estados Unidos. As questões mais importantes incluem se os genéricos vão realmente ser muito mais baratos e se os planos de saúde [nos Estados Unidos] darão preferência sobre medicamentos de marca, mesmo se estes últimos tiverem toxicidades mais baixas. Também pode haver comprimidos de combinação mista, contendo ambos medicamentos genéricos e de marca.
  • Cura. Um pequeno exército de cientistas está explorando vários caminhos para dar um nocaute total no HIV. A aproximação da combinação provavelmente será necessário para o sucesso. Em geral, os especialistas acreditam que a cura ainda está muitos anos, senão décadas, adiante. Nesse ínterim, este campo de estudo pode produzir maneiras de melhorar os tratamentos existentes e mitigar ainda mais os efeitos nocivos do vírus.
Por Benjamin Ryan em 24 de junho de 2016 para Poz

 


Sangamo

A Sangamo BioSciences Inc., líder em edição terapêutica de genoma, anunciou a divulgação dos dados da Fase 2 de dois estudos clínicos da companhia que estão curso, (coorte 3* SB-728-1101 e SB-728-MR-1401) de SB-728-T, que estão sendo desenvolvidos para o controle funcional do HIV/aids. Os dados comparativos preliminares sugerem que a aplicação adenoviral de nucleases de dedo de zinco (ZFNs) em células T pode ter efeito imuno-estimulador único, para o controle da infecção aguda e, mais importante, para a redução do reservatório de HIV.

“Os dados preliminares da Fase 2 sugerem superioridade do produto SB-728-T, o qual foi aplicado às células CD4 e CD8 através de adenovírus, administrado em dois dos três indivíduos tratados inicialmente e fora de terapia antirretroviral há mais de um ano”, afirmou o Dr. Dale Ando, vice-presidente de desenvolvimento terapêutico e diretor médico oficial da Sangamo. “O adenovírus utilizado para entregar os ZFNs de modificação de CCR5 em células-T pode atuar como um ‘adjuvante’, proporcionando estimulação imunológica adicional, além do pré-condicionamento oferecido pelo medicamento Cytoxan (ciclofosfamida), e aumentando a expansão das células CD8, uma vez que são infundidas de volta para o indivíduo. Esta expansão pode aumentar a probabilidade de controle da carga viral, mesmo na ausência da terapia antirretroviral, particularmente em indivíduos infectados pelo HIV que apresentam apenas um repertório limitado de atividade anti-HIV.”

“A proporção de indivíduos tratados que estabeleceram controle da carga viral é impressionante e pode refletir a reprogramação do sistema imunológico.”

“A proporção de indivíduos tratados na coorte 3* com adenovírus modificado que responderam e estabeleceram controle da carga viral mesmo na ausência de terapia antirretroviral é muito impressionante e pode refletir a reprogramação do sistema imunológico”, afirmou o codiretor Pierre Rafick Sekaly, Ph.D.,da CHAR Proteomic e Systems Biology Core do Departamento de Patologia da Case Western Reserve University. “Estes dados sugerem que a Sangamo desenvolveu um produto que pode potencialmente proteger o sistema imunológico, restaurando a homeostase das células T e a função das células T CD4, permitindo assim o controle imunológico durável do HIV pelas células T CD8.”

“A infusão de CCR5 modificado levou à restauração da homeostase de células T, reduzindo o reservatório de HIV ao longo do tempo.”

“A observação do controle funcional em alguns indivíduos da coorte 3* complementa a observação da redução significativa do reservatório de HIV na coorte de não-respondedores imunológicos (estudo SB-728-0902). Neste estudo, a infusão de CCR5 modificado em células T levou à restauração da homeostase de células T e a um subconjunto de células T de memória estaminais resistentes ao HIV, que foram efetivamente diluídas, reduzindo o reservatório de HIV ao longo do tempo”, comentou adiante o Dr. Sekaly.

Os dados demonstram que o SB-728-T produzido usando o RNA mensageiro (mRNA) e a entrega adenoviral de ZFNs para modificar o CCR5 das células T CD4 e CD8 foi seguro e bem tolerado, seguindo um regime Cytoxan. O produto que usa mRNA apresentou maior acumulação de células T CD4, CD8 e de células com CCR5 modificado, em três doses comparadas com 2 doses repetidas, com células modificadas persistindo na circulação. No entanto, os dados preliminares sugerem que a entrega adenoviral pode aumentar a expansão de células CD8 em comparação com a entrega do mRNA. Além disso, uma proporção mais elevada de indivíduos infectados com HIV tratados com o SB-728-T adenoviral alcançaram o controle durável da carga viral durante a interrupção de tratamento antirretroviral, do que aqueles tratados com um produto gerado utilizando entrega de mRNA ou a entrega adenoviral apenas de células CD4. Ambos os métodos de entrega alcançaram níveis semelhantes de CCR5 modificado em células T.

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Os dados preliminares destes dois estudos de Fase 2 foram apresentados pelo Dr. Ando no 7º Workshop Internacional sobre Persistência do HIV Durante a Terapia, considerada a oficina de referência sobre reservatórios de HIV e estratégias de erradicação, que aconteceu em Miami, Flórida, entre 8 a 11 de dezembro de 2015. As análises que exploram o potencial do mecanismo de ação do SB-728-T na redução do reservatório de HIV em pacientes soropositivos não-respondedores imunológicos foram resumidas em uma apresentação feita pelo Dr. Sekaly, intitulada “A Resposta Antiinflamatória e a Cura do HIV”.

Estudos anteriores da Sangamo sobre o ZFP Therapeutic®, produzido usando a entrega adenoviral de ZFNs, utilizaram um produto de SB-728-T retirado de células CD8 e aplicado em células T CD4. Relatórios publicados anteriormente sugeriam que os indivíduos que controlam naturalmente a infecção pelo HIV, os chamados “controladores de elite”, ativam suas células CD8 com baixa expressão de CCR5. Por esta razão, o SB-728-T, avaliado em ambos os estudos descritos nesta apresentação, foi fabricado de forma a conter ambas células T CD4 e CD8 modificadas com ZFNs.

Os estudos compararam dois grupos de pacientes que receberam um tratamento de pré-condicionamento com Cytoxan e doses semelhantes de CD4 e células T CD8 modificadas através de ZFNs para interromper a expressão de CCR5, um co-receptor essencial para a entrada do HIV. Um grupo de indivíduos (coorte 3* SB-728-1101) recebeu uma única dose de células que foram modificadas utilizando ZFNs entregues numa formulação adenoviral, enquanto o segundo grupo (SB-728-MR-1401, n=8) recebeu uma dose equivalente total de células modificadas, distribuídas por dois ou três tratamentos, que tinham sido fabricadas utilizando eletroporação de ZFNs entregue com mRNA. Na coorte 3* foram tratadas quatro pessoas (de um total previsto de oito indivíduos) e três indivíduos completaram o protocolo de 16 semanas com interrupção de tratamento. Ambos os métodos geraram níveis semelhantes de CCR5 em decorrência de ZFNs e ambos os tratamentos se mostraram seguros e bem tolerados. O Cytoxan é um medicamento que é utilizado para reduzir transitoriamente o número de células T no corpo, as quais, em seguida à suspensão do uso do fármaco, repovoam rapidamente — e é neste ambiente de “crescimento” que o SB-728-T é infundido.

“A aplicação adenoviral de ZFNs em células T pode ter efeito imuno-estimulador único para o controle da infecção aguda e para a redução do reservatório de HIV.”

“Já demonstramos anteriormente que a entrega de ZFNs para ambas as células T e células estaminais hematopoiéticas usando mRNA e eletroporação resulta em altos níveis de edição de genoma em escala clínica e continuamos a usar esse método para todos as outras aplicações ex vivo”, afirmou Geoff Nichol, vice-presidente executivo de pesquisa e desenvolvimento da Sangamo. “A aplicação adenoviral de ZFNs em células T pode ter efeito imuno-estimulador único para o controle da infecção aguda e, baseado em estudos anteriores, para a redução do reservatório de HIV. Estamos ansiosos para receber dados adicionais de mais cinco indivíduos da coorte 3* em 2016.”

Resumo dos estudos clínicos

Sobre a coorte 3* do SB-728-1101: O SB-728-1101 é um estudo aberto e multicêntrico, projetado principalmente para avaliar a segurança e tolerabilidade do SB-728-T administrado após pré-condicionamento com ciclofosfamida (Cytoxan), sobre o enxerto, carga viral e contagem total de células T no sangue periférico. Os indivíduos da coorte 3* do estudo foram tratados com uma preparação de um máximo de 40 bilhões de células T CD4 e CD8 modificadas com ZFNs. O estudo utiliza um vetor adenoviral para aplicar os ZFNs em células T isoladas. Quatro semanas após a última infusão de SB-728-T, os indivíduos com contagens de CD4 ≥ 500 células/mm³ são submetidos a 16 semanas de interrupção de tratamento antirretroviral. A terapia antirretroviral é reiniciada em indivíduos cuja contagem de células T CD4 cair e/ou naqueles em que a quantidade de RNA do HIV aumenta para certos níveis pré-definidos. Ao final da interrupção de tratamento, indivíduos com uma carga viral detectável sustentada ou diminuição do número de células T CD4 são restabelecidos ao tratamento antirretroviral. Foram selecionados até oito indivíduos para participar do estudo.

Sobre o SB-728-mR-1401: O SB-728-mR-1401 é um estudo aberto e multicêntrico projetado principalmente para avaliar a segurança, tolerabilidade e os efeitos de doses repetidas de SB-728-T, contendo ambas as células CD4 e CD8 após administração de ciclofosfamida para pré-condicionamento, sobre o enxerto, carga viral e contagem total de CD4 e CD8 no sangue periférico. O estudo usou um novo processo de fabricação, usando eletroporação de mRNA que codifica as ZFNs, em vez de um vetor adenoviral, para entregar os ZFNs em células T isoladas. Este processo permite a repetição da administração do produto. Até oito indivíduos foram inscritos em dois grupos. Cada indivíduo recebeu um total de até 40 bilhões de células T modificadas com ZFNs. O primeiro grupo recebeu esta dose em duas infusões de doses iguais de SB-728mR-T, com 14 dias de intervalo após a administração de 1g de ciclofosfamida para pré-condicionamento, e dois dias antes da primeira infusão de SB-728mR-T. O segundo grupo recebeu três infusões de doses iguais de células. Acredita-se que dividir a dose total de células e a administrar sequencialmente dessa maneira pode maximizar o enxerto total de células. Quatro semanas após a última perfusão de SB-728-MR, os indivíduos com contagens de CD4 ≥ 500 células/mm³ foram submetidos a 16 semanas de interrupção de tratamento antirretroviral. A terapia antirretroviral é reiniciada em indivíduos cuja contagem de células T CD4 cair e/ou naqueles em que a quantidade de RNA do HIV aumenta para certos níveis pré-definidos. Ao final da interrupção de tratamento, indivíduos com uma carga viral detectável sustentada ou diminuição do número de células T CD4 são restabelecidos ao tratamento antirretroviral.

Sobre o SB-728-T: O SB-728-T é um medicamento da Sangamo, gerado pela modificação de gene mediada por ZFNs, que codificam o receptor de CCR5 nas próprias células-T de um paciente. A modificação de ZFNs interrompe a expressão do referido co-receptor, essencial para a entrada do HIV, tornando, assim, as células resistentes à infecção pelo HIV. A abordagem baseia-se na observação de que uma mutação de ocorrência natural no gene CCR5, chamada CCR5 delta-32, fornece proteção contra a infecção pelo HIV. Indivíduos nos quais ambas as cópias do gene CCR5 transportam a mutação delta-32 não são, geralmente, susceptíveis a mais comum a cepa de HIV.

Sobre a Sangamo: A Sangamo BioSciences Inc. está focada em Engineering Genetic CuresTM, que é a engenharia genética para a cura de doenças infecciosas monogênicas, implementando o uso de sua proteína de ligação de DNA no genoma, para edição terapêutica e regulação gênica. A companhia possui um programa clínico de Fase 2 para avaliar a segurança e eficácia do ZFP Therapeutics® para o tratamento de HIV/aids (SB-728). Outros programas terapêuticos da Sangamo estão focados em doenças monogênicas e raras. A empresa formou uma parceria estratégica com a Biogen Inc. para hemoglobinopatias, como anemia falciforme e talassemia beta, e com a Shire International GmbH para desenvolver terapias para a doença de Huntington. Também estabeleceu parcerias estratégicas com empresas para aplicações não terapêuticas de sua tecnologia, incluindo a Dow AgroSciences e Sigma-Aldrich Corporation.

Em 11 de dezembro de 2015 pela assessoria de imprensa da Sangamo. Este comunicado de imprensa pode conter declarações prospectivas baseadas nas atuais expectativas da Sangamo. Essas declarações prospectivas incluem, sem limitação, as referências relacionadas com a pesquisa e desenvolvimento de novas aplicações terapêuticas de tecnologias da Sangamo para o tratamento de HIV/aids, incluindo uma cura funcional potencial para HIV/aids. Os resultados reais podem diferir materialmente destas declarações prospectivas devido a uma série de fatores, incluindo incertezas relativas ao início e à conclusão dos estágios dos estudos clínicos, os quais irão validar e apoiar a tolerabilidade e eficácia destes medicamentos, os desafios tecnológicos e a capacidade da Sangamo para desenvolver produtos comercialmente viáveis. A Sangamo não assume qualquer obrigação de atualizar as informações prospectivas contidas neste comunicado de imprensa.


CytoDyn

A CytoDyn Inc., uma empresa de biotecnologia focada no desenvolvimento de novas terapias para combater o vírus da imunodeficiência humana, o HIV, anunciou agora que o primeiro grupo de pacientes que recebem semanalmente doses de Pro 140 em monoterapia atingiram um ano de carga viral indetectável, num estudo de extensão.

A Fase 2B do estudo com o Pro 140 foi concluída em janeiro de 2015. Após o período inicial de tratamento de 13 semanas, os pacientes com supressão da carga viral poderiam continuar a receber semanalmente o Pro 140 em monoterapia, num estudo de extensão. Os pacientes incluídos neste estudo estão infectados com cepas de HIV que utilizam o receptor CCR5. O Pro 140 é um anticorpo monoclonal que tem com grande afinidade com seu alvo, o CCR5, e potencialmente bloqueia a infecção pelo HIV. Esses pacientes substituíram a terapia antirretroviral diária por injeções subcutâneas semanais (uma dose de 350mg) de Pro 140 em monoterapia durante o estudo experimental e de extensão.

“Todos os pacientes disseram ter experimentado uma melhora na qualidade de vida.”

O Dr. Jacob P. Lalezari, principal pesquisador da Quest Clinical Research e quem cuidou de todos os pacientes no estudo de Fase 2B original da CytoDyn e continua a tratar aqueles que participaram dos estudos de extensão que estão em andamento, comentou: “Todos os pacientes que estão atualmente nesses estudos de extensão disseram ter experimentado uma melhora na qualidade de vida, incluindo melhor sono, maior nível de energia, ou a ausência de outros efeitos colaterais comuns da terapia antirretroviral.”

“Temos o prazer de ver o Pro 140 fornecer aos pacientes com HIV uma terapia quase atóxica há mais de um ano.”

O Dr. Nader Pourhassan, presidente e CEO da CytoDyn, comentou: “Temos o prazer de ver o Pro 140 fornecer aos pacientes com HIV uma terapia quase atóxica há mais de um ano. Em nossas conversas com a Food and Drug Administration (FDA), temos sido incentivados a avançar com a avaliação clínica do Pro 140, em um esforço para levá-lo ao mercado o mais rapidamente possível. Apesar de estarmos satisfeitos por ter iniciado a inscrição para a Fase 3 (um estudo de 25 semanas com 300 indivíduos), a empresa irá agora solicitar uma reunião com a FDA para discutir um outro estudo clínico de Fase 3 de longa duração com o Pro 140 em monoterapia.”

Sobre a CytoDyn

A CytoDyn é uma empresa de biotecnologia focada no desenvolvimento clínico e na comercialização de potenciais anticorpos monoclonais humanizados para o tratamento e prevenção da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana, o HIV. A empresa possui um dos principais anticorpos monoclonais em desenvolvimento para a infecção pelo HIV, o Pro 140, que terminou a Fase 2 dos estudos clínicos, com atividade antiviral demonstrada em seres humanos, e está atualmente na Fase 3. O Pro 140 bloqueia o receptor CCR5, utilizado pelo HIV para infectar as células T, impedindo assim a entrada deste vírus. Resultados de estudos clínicos realizados até agora indicam que o Pro 140 não afeta negativamente as funções imunológicas normais que são mediadas pelo CCR5. Os resultados de seis estudos, em Fase 1 e Fase 2, têm mostrado que o Pro 140 pode reduzir significativamente a carga viral em pessoas infectadas com o HIV. A recente Fase 2B do estudo clínico demonstrou que o Pro 140 pode impedir o escape viral em pacientes ao longo de várias semanas de interrupção de tratamento medicamentoso convencional. A CytoDyn pretende continuar a desenvolver o Pro 140 como um agente antiviral terapêutico para pessoas infectadas com HIV.

Sobre o Pro 140

pro140

O Pro 140 pertence a uma nova classe de terapias para o HIV/aids — os inibidores de entrada — que se destinam a proteger as células saudáveis ​​da infecção viral. O Pro 140 é um anticorpo monoclonal IgG4 completamente humanizado e dirigido contra o CCR5, o portal molecular utilizado pelo HIV para adentrar as células T. O Pro 140 bloqueia a cepa predominante de HIV, o subtipo R5, de entrar nas células T. Ele faz isso mascarando o receptor CCR5. É importante salientar que o Pro 140 parece não interferir com a função normal do CCR5 na mediação de respostas imunes. O Pro 140 não têm atividade agonista em relação ao CCR5, mas apresenta atividade antagonista ao CCL5, que é um mediador central em doenças inflamatórias. O Pro 140 tem sido estudado em sete estudos clínicos, todos demonstrando sua eficácia em reduzir significativamente ou controlar a carga viral do HIV em humanos. O Pro 140 foi designado como um produto candidato à aprovação rápida pela FDA.

Publicado em 21 de setembro de 2015 pela CytoDyn