Câncer é uma doença caracterizada por uma população de células que cresce e se divide sem respeitar os limites normais, invade e destrói tecidos adjacentes, e pode se espalhar para lugares distantes no corpo, através de um processo chamado metástase. Estas propriedades malignas do câncer o diferenciam dos tumores benignos, que são auto-limitados em seu crescimento e não invadem tecidos adjacentes (embora alguns tumores benignos sejam capazes de se tornarem malignos). O câncer pode afetar pessoas de todas as idades, mas o risco para a maioria dos tipos de câncer aumenta com o acréscimo da idade.[1] O câncer causa cerca de 13% de todas as mortes no mundo, sendo os cânceres de pulmão, estômago, fígado, cólon e mama os que mais matam.[2]

Cientistas do Centro de Pesquisa do Câncer no Fred Hutchinson conseguiram reduzir o tamanho do reservatório de HIV, depois de transplantar células-tronco sanguíneas editadas geneticamente para resistir à infecção pelo HIV. O estudo foi publicado na revista PLOS Pathogens. Presume-se que reduzir ou eliminar os reservatórios persistentes seja um passo fundamental para curar o HIV — ou, pelo menos, para usar um termo emprestado do câncer, conduzir o vírus à remissão, para que os medicamentos antirretrovirais diários não sejam mais necessários.

Dr. Chris Peterson

“O número de células infectadas de forma latente, que chamamos de reservatório viral, foi reduzido”, disseram o Dr. Chris Peterson, principal cientista autor do estudo e parte da equipe do laboratório de transplante de células-tronco e, também, Dr. Hans-Peter Kiem, especialista em terapia genética e autor sênior do estudo. “Pegamos amostras de diferentes tecidos e medimos o RNA e o DNA virais. Ambos se mostraram significativamente menores em animais transplantados em relação aos controles”.

4% do total de glóbulos brancos do sangue foram editados, o que ainda não foi o suficiente para induzir a remissão, segundo Peterson. O próximo passo será ajustar as técnicas de edição de modo que mais células sejam editadas e, depois, se multipliquem, aumentando a porcentagem e indo mais fundo no reservatório.

Acredita-se que encolher o reservatório seja fundamental, porque o HIV se integra ao DNA de algumas das células mais duradouras do corpo, aquelas que vivem mais tempo, onde este entra em estado de dormência, podendo acordar a qualquer momento de interrupção do tratamento antirretroviral e, assim, produzir novos vírus. Inicialmente, os cientistas pensavam que os coquetéis de medicamentos antirretrovirais, que em 1996 transformaram o HIV, antes uma sentença de morte, em uma doença crônica, curariam o HIV se fossem tomados por tempo suficiente. Infelizmente, não foi isso o que aconteceu. Sozinhos, os antirretrovirais não são capazes de limpar os reservatórios virais. Ao interromper a medicação diária, o HIV pode voltar em menos de duas semanas.

Outras equipes de pesquisa vêm publicando resultados que mostram algumas reduções de reservatórios em estudos com animais: o Dr. Louis Picker e seus colegas do Instituto de Vacinas e Terapia Genética da Oregon Health & Science University, usando uma vacina; Dr. Dan Barouch e sua equipe no Centro de Virologia e Pesquisa de Vacinas no Beth Israel Deaconess Medical Center-Harvard Medical School, usando uma droga que “chuta” as células dormentes para fora do reservatório com um poderoso anticorpo; e o Dr. Mirko Paiardini e seus colegas da Emory University, que reduziram a inflamação como um meio de permitir que o sistema imunológico combata melhor o vírus.

Peterson usou uma técnica de edição genética apelidada de “dedo de zinco” ou “nuclease do dedo de zinco” para interromper um receptor usado como um portal pela maioria das cepas de HIV (neste caso, assim como em outros estudos com animais, um híbrido de HIV e sua versão símia: o SHIV). As células-tronco modificadas foram então devolvidas para repovoar o sistema imunológico, no que é conhecido como um transplante autólogo, usando as células-tronco do próprio paciente em vez de um doador.

No passado, Peterson havia mostrado que as células editadas por transplante autólogo eram seguras e se multiplicariam em animais saudáveis ​​e não infectados, uma descoberta pela qual ele foi agraciado pela International AIDS Society e pela Agência Nacional Francesa para Pesquisa em Aids com o Prêmio Jovem Pesquisador, em 2015.

O trabalho de Peterson faz parte do projeto defeatHIV sediado no Fred Hutchinson, um consórcio liderado por Kiem e pelo virologista Keith Jerome, financiado, em 2011 e 2016, pelos Institutos Nacionais de Saúde americano. Na primeira rodada de financiamento, o  defeatHIV se concentrou no transplante autólogo usando células-tronco geneticamente modificadas como uma maneira mais segura e escalável de curar o HIV, com base no único caso conhecido de cura pelo HIV até hoje: Timothy Ray Brown — com quem eu conversei durante um congresso em Lisboa.

Timothy Ray Brown
Timothy Ray Brown

Timothy Ray Brown foi por muito tempo conhecido apenas como o “Paciente de Berlim”, o único homem no mundo até hoje considerado curado do vírus da aids.

Timothy foi diagnosticado positivo para o HIV em 1995, um ano antes do surgimento do coquetel antirretroviral, quando ainda vivia em Berlim, na Alemanha. Em 2006, foi diagnosticado com outra doença, em nada relacionada com o HIV: leucemia mielóide aguda, enquanto ainda morava em Berlim. Seu médico hematologista, Dr. Gero Hütter, colocou-o em quimioterapia logo no dia seguinte. Timothy desenvolveu pneumonia e teve de interromper a quimio em decorrência de sepse, uma reação inflamatória do organismo que pode levar à morte. Foram colocados tubos em seu coração.

Apesar de tudo isso, Timothy sobreviveu, e o câncer parecia estar em remissão — pelo menos, até 2007, quando ele foi novamente diagnosticado com leucemia. As novas tentativas de quimioterapia não foram bem sucedidas e um transplante de medula óssea se mostrou a última e viável opção. O Dr. Gero Hütter teve então uma ideia inovadora: procurar, dentre os doadores compatíveis, algum que fosse portador de uma mutação genética chamada CCR5delta32, comum em apenas 1% da população europeia. A principal característica daqueles que são homozigotos — isto é, quando os alelos que se aglomeram e codificam uma determinada característica genética são iguais — é que suas células CD4 do sistema imune, as mais afetadas pelo HIV, não possuem o conector CCR5, a principal porta de entrada usada pela grande maioria das cepas do vírus da aids para estabelecer a infecção. Sem esse conector, o vírus não consegue entrar nas células, e as pessoas com essa mutação acabam por ser naturalmente imunes ao HIV. A ideia do Dr. Gero era a de que o transplante de medula óssea com um doador que possuísse essa característica não só curasse a leucemia de Timothy, mas também o tornasse imune ao HIV. Por sorte, esse doador foi encontrado. E, três meses depois do procedimento, já não havia mais qualquer sinal do vírus no organismo do Paciente de Berlim.

Receptor CCR5

Porém, o mesmo não poderia ser dito sobre sua leucemia, que retornou em 2008 — depois de meses de extensos testes para que pudessem confirmar a veracidade de sua cura para o HIV. Nestes testes, examinaram seu cérebro, linfonodos, intestino, coluna vertebral e “qualquer lugar que pudessem pensar em enfiar uma agulha para retirar sangue ou tecido”, contou Brown, mais tarde naquele mesmo dia. No meio de tantos exames, os médicos acidentalmente deixam uma bolha de ar em seu cérebro, deixando-o completamente paralisado e delirando. Timothy perdeu a visão, teve que reaprender a andar e a falar. Por um ano, entrou e saiu do hospital diversas vezes.

Quando as complicações foram controladas, o mesmo doador de células-tronco voou novamente até Berlim, e o transplante de medula óssea foi repetido. “Graças a Deus, eu tive um doador muito generoso”, contou Brown, que foi curado da leucemia e, até hoje, nove anos depois do procedimento, continua sem qualquer sinal do HIV em seu organismo. Timothy viria a aprender só depois, em uma conferência sobre terapia genética em St. Louis, na Washington University, que sua chance de sobrevivência beirou os 5%.

Os pesquisadores têm certeza de que as células resistentes ao HIV do doador desempenharam um papel na cura de Timothy. Em pelo menos outros dois casos, pessoas com câncer e HIV que se submeteram a transplantes sem doadores resistentes ao HIV recaíram depois de ficar sem HIV por meses. Entretanto, eles têm menos certeza sobre o papel desempenhado pelo resto do processo de transplante. Por fim, restam dúvidas sobre o “condicionamento” intensivo pré-transplante de Timothy, um regime de quimioterapia e radiação que destrói o sistema imunológico para dar espaço às células transplantadas, e a doença do enxerto contra o hospedeiro que ele desenvolveu após o segundo transplante.

“Mesmo para um paciente com câncer, ele passou por um tratamento extraordinariamente intensivo, com dois transplantes e a quimioterapia”, disse Peterson. “Ele passou por muita coisa.” O objetivo do defeatHIV é não colocar ninguém que seja saudável através de um tratamento tão duro, algo que o próprio Timothy reconhece como impossível.

Embora seja necessário algum condicionamento para criar espaço para o crescimento de novas células-tronco, Peterson está usando para isso uma maneira muito menos agressiva. Além disso, o transplante autólogo evita a doença potencialmente letal do enxerto contra o hospedeiro, que pode surgir quando um sistema imunológico do doador vê e ataca seu novo hospedeiro como sendo estrangeiro.

Por outro lado, diminuir esse risco letal pode representar diminuição nas chances de sucesso na cura do HIV. Afinal, sabe-se que se sabe que, no caso da leucemia, durante a doença do enxerto contra o hospedeiro as células do sistema imunológico do doador atacam e matam células de leucemia não atacadas pela quimioterapia ou pela radiação. Por essa razão, Peterson e outros pesquisadores acreditam que um segundo passo, para além de tornar as células-tronco resistentes ao HIV, pode ser necessário.

Próximos passos

Em um estudo publicado em dezembro, também no PLOS Pathogens, Peterson e colaboradores da Universidade da Califórnia em Los Angeles modificaram células-tronco adicionando um receptor de antígeno quimérico, ou CAR, programado para matar células infectadas pelo HIV, num processo semelhante a um tipo de terapia genética que está sendo testada contra o câncer.

A maioria das terapias contra o câncer ainda experimentais reprograma geneticamente as células T de um paciente. Os pesquisadores da cura do HIV no Fred Hutchinson estão trabalhando para reprogramar as células-tronco que dão origem às células T.

Por que células-tronco? “Uma breve longa história: elas vão persistir durante a vida do indivíduo”, explicou Peterson. No estudo publicado em dezembro, os pesquisadores notaram que as células-tronco pareciam produzir células T anti-HIV sempre que necessário. “O interessante é que podemos ver que as células CAR vêm e vão enquanto o vírus vem e vai”, disse ele. “Quando colocamos os animais em terapia antirretroviral, as células CAR diminuem. Quando os tiramos, elas voltam. Elas agem como sentinelas, indo dormir e acordando de volta sempre que necessário.”

Idealmente, o tratamento combinaria as modificações do gene CCR5 e células CAR. “Acreditamos que, ao permitir que uma célula editada sem CCR5 e resistente a infecções  procure células infectadas usando uma molécula CAR, podemos melhorar ainda mais a capacidade de reduzir ou eliminar reservatórios”, disse Peterson. “Seria uma abordagem mais ativa do que passiva”.

Peterson e seus colegas, juntamente com colaboradores da Universidade da Califórnia em Los Angeles, continuam a aperfeiçoar técnicas para aumentar a proporção de células editadas por genes, bem como planejam um estudo combinando sobre mutação protetora de CCR5 com células CAR.

Enquanto isso, o City of Hope Medical Center na Califórnia e a Sangamo Therapeutics, abriram um pequeno estudo clínico em humanos, testando um transplante autólogo de CCR5, que é semelhante aos estudos em animais de Peterson, mas usando um regime de condicionamento diferente. “Estamos entusiasmados para ver onde isso vai dar”, disse Peterson.

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“Um número crescente de pacientes com HIV vivem agora o suficiente para acabar sofrendo com cânceres ‘incidentais’, observados na população em geral” — é assim que começa o artigo que li no Cancer Therapy Advisor, nos últimos dias, depois de saber que o companheiro de um médico pediatra que visitamos com meu filho, homossexual e soropositivo, faleceu em decorrência de um câncer no fígado. Essa notícia levanta a questão: afinal, enquanto ficamos mais velhos e continuamos com HIV, corremos mais riscos em relação à outras questões de saúde? Quem é o responsável por essas intercorrências de saúde: o HIV, os antirretrovirais ou a inflamação crônica, baixa porém persistente, decorrente do HIV e não resolvida por esses medicamentos?

É verdade, e o artigo que li o confirma, não sofremos mais com os cânceres tipicamente definidores de aids, que assolavam as pessoas com HIV no começo da epidemia. São três estes principais cânceres, típicos de sistemas imunes totalmente devastados: sarcoma de Kaposi, linfoma agressivo de células B e câncer invasivo do colo do útero — estes eram vistos com grande frequência quando a aids foi observada pela primeira vez. O declínio significativo destes cânceres, chamados de “cânceres relacionados à aids” é atribuído à terapia antirretroviral combinada de três medicamentos, que foi desenvolvida em meados dos anos 90 e que segue sendo aprimorada ainda nos dias de hoje.

“É uma história complexa”, disse Robert Yarchoan, chefe da divisão de malignidade de HIV e Aids no National Cancer Institute, em Bethesda, Maryland, e coautor de uma recente revisão de cânceres associados ao HIV no The New England Journal of Medicine. “Com a queda dramática nos casos de câncer que definem a aids, vários de meus colegas pensaram que o câncer estaria desaparecendo como um problema em pacientes com HIV.” No entanto, embora o número de casos de cânceres associados à aids tenha se mantido relativamente estável nos Estados Unidos por duas décadas, ele disse que a incidência de outros tipos de cânceres está aumentando, uma vez que as pessoas que vivem com HIV agora vivem mais — mais tempo de vida e mais tempo com HIV, com antirretrovirais e com inflamação crônica.

A proporção de indivíduos infectados pelo HIV que desenvolvem complicações relacionadas ao câncer ou morrem de câncer permanece indeterminada, mas, de acordo com um estudo francês, esta é atualmente a principal causa de morte entre pessoas com HIV. Mesmo assim, por alguma razão, muitos médicos evitam oferecer terapias convencionais para tratar o câncer desses pacientes. Segundo o Dr. Yarchoan, esta disparidade na oferta de tratamento, é uma realidade que lentamente vem ganhando reconhecimento na comunidade médica.

 

Foto de 1987, por Alon Reininger, intitulada “Ken Meeks, Paciente com Aids”

 

Se no começo da epidemia de aids é verdade que muitos pacientes estivessem frágeis demais para suportar a intensidade da quimioterapia, o fato é que, hoje, com os antirretrovirais, este não é mais o caso. “Muitos pacientes com câncer e HIV podem tolerar a quimioterapia tão bem quanto indivíduos não infectados”, disse o Dr. Yarchoan.

Richard Ambinder, PhD, diretor da divisão de neoplasias hematológicas no Hospital Johns Hopkins, em Baltimore, Maryland, concorda com essa afirmação. “Não tratar pacientes infectados pelo HIV que desenvolvem câncer com quimioterapia é um problema real”, disse ele. “O HIV deve ser visto como uma doença crônica, que, tal como o diabetes, traz outras doenças que precisam ser abordadas, mas não devem impedir o tratamento do câncer”.

Em fevereiro, a National Comprehensive Cancer Network (NCCN) adotou medidas para remediar essa “disparidade no tratamento do câncer”, publicando as primeiras diretrizes de tratamento para pessoas vivendo com HIV que depois foram diagnosticadas com câncer. De acordo com os dados mais recentes, estima-se que, em 2010, 7760 pacientes com câncer e HIV foram 2 a 3 vezes menos propensos a receber cuidados apropriados para o câncer. Por isso, as diretrizes do NCCN exigem que os médicos tratem esses pacientes com as mesmas terapias contra o câncer oferecidas a indivíduos soronegativos. Eles também pedem aos médicos trabalhem com oncologistas e especialistas em HIV para gerenciar interações medicamentosas potencialmente tóxicas entre fármacos contra o câncer e os antirretrovirais antes de iniciar a terapia.

“Tratar as pessoas que vivem com o HIV para o câncer é uma preocupação relativamente nova”, escreveu Robert Carlson, diretor executivo da NCCN, em uma declaração publicada em 2011. “É tanto um testemunho do sucesso dos tratamentos para o HIV nos últimos anos e um lembrete que a busca por resultados mais saudáveis ainda ​​está em andamento.”

Entre os cânceres mais comuns que não definem aids em indivíduos infectados com HIV estão o de pulmão, fígado, anal e linfoma de Hodgkin. Destes, o câncer de pulmão ocorre não só em frequência crescente, em comparação com a população em geral, mas também está frequentemente presente numa em uma fase mais avançada da doença. Este maior risco do câncer de pulmão em pessoas com HIV não é compreendido. “Não sabemos se a infecção pelo HIV aumenta o risco de câncer de pulmão ou se altas taxas de tabagismo ou outras exposições aumentam o risco, ou ambos”, disse o Dr. Ambinder.

 

Oncovírus

 

Muitos cânceres associados ao HIV, incluindo aqueles rotulados como cânceres definidores de aids, se desenvolvem com a ajuda de oncovírus — vírus que têm a capacidade de alterar as células infectadas induzindo o desenvolvimento de algum tumor. Alguns oncovírus, mas nem todos, podem ser transmitidos sexualmente.

Segundo Ambinder, o sarcoma de Kaposi, por exemplo, requer a coinfecção com um vírus da família do herpes associado ao sarcoma de Kaposi, descoberto em 1994. Embora este vírus possa ser transmitido principalmente através da saliva, a razão dos homens que fazem sexo com outros homens constituírem o grupo mais alta prevalência desta enfermidade ainda não é compreendida. “É como fumar”, disse o Dr. Ambinder. “Muitas pessoas fumam, mas a maioria dos fumantes não tem câncer de pulmão”.

“A questão é: depois de um indivíduo com infecção pelo HIV ser tratado com medicação antirretroviral e alcançar a supressão viral ele fica totalmente saudável?”, pergunta Jeffrey Martin, epidemiologista e médico da Universidade da Califórnia, na Escola de Medicina de São Francisco. “Nós não sabemos a resposta ainda.” O que os pesquisadores sabem, disse ele, é que, ao medir biomarcadores específicos no sangue de indivíduos infectados pelo HIV e aqueles sem essa infecção, “as pessoas infectadas pelo HIV têm muito mais anormalidades químicas”, especialmente relacionadas à inflamação. Em geral, as pessoas infectadas pelo HIV também têm mais oncovírus do que a população sem HIV, principalmente os oncovírus que são sexualmente transmissíveis. “Se e como essas anormalidades químicas se traduzem em doença é o que os pesquisadores estão tentando entender.”

 

CD4

 

Mesmo as contagens de CD4, um marcador sanguíneo da força imune, considerado o mais forte preditor da progressão do HIV, podem ser um fator em alguns, mas não em todos os cânceres que não definem a aids, explica Martin. Embora, é verdade, quanto maior o dano causado pelo HIV nessas células imunológicas, mais provável é que um câncer se desenvolva, o fato é que esta diferença de risco ainda é pequena e nada parecida com a dizimação observada nos cânceres que há muitos anos definiam a aids. “Pode ser que uma baixa contagem de CD4 há seis anos seja o impulso para o desenvolvimento de um câncer de pulmão seis anos depois”, disse ele. Por outro lado, “baixos números de CD4 se podem se traduzir em sarcoma de Kaposi em meses.”

Surpreendentemente, talvez, as pessoas que vivem com HIV não viram um aumento, até agora, na incidência dos cânceres mais comuns: câncer de mama, próstata e cólon. O Dr. Martin sugeriu que a razão para isso pode estar nas diferenças biológicas entre esses e outros tipos de câncer. “O HIV não é um estimulante geral para centenas de diferentes tipos de câncer”, disse ele. O Dr. Yarchoan, no entanto, sugeriu outro motivo: “minha opinião é que o controle imunológico pode não ser tão importante no desenvolvimento inicial desses cânceres”.

O ponto principal, segundo o Dr. Yarchoan, é que soropositivos são hoje menos acompanhados em relação ao câncer do que a população em geral, provavelmente porque os médicos estão se concentrando mais no HIV e acreditam que o câncer é uma ameaça distante nesse grupo de pessoas, ao qual estamos incluídos. Agora, com o aumento da nossa expectativa de vida, isso precisar mudar.

Me lembro daquela música da banda Legião Urbana, que escutei tanto durante a adolescência, com um refrão que dizia: “temos nosso próprio tempo”. Talvez, tenhamos mesmo. Tempo Perdido é uma música que fala sobre as diferentes perspectivas de tempo, e do tempo que se perdeu. Desde o meu próprio diagnóstico, que se deu em 2010, me pergunto se Renato Russo, que faleceu em 1996 em decorrência de complicações relacionadas à aids, não teria composto essa música depois de seu próprio diagnóstico, ciente que o tempo com HIV poderia ser diferente — em seu caso, foi mais curto. Mas como estaria ele hoje se ainda estivesse vivo e vivendo com HIV?

Aparentemente, a maioria das más perspectivas que ainda recaem sobre a saúde de quem vive hoje com HIV, mesmo sob tratamento antirretroviral e carga viral indetectável, pesa sobre aqueles que foram diagnosticados há mais tempo, nos primeiros anos da epidemia e durante o advento dos primeiros antirretrovirais — os antigos antirretrovirais.

Um estudo canadense observou pessoas com HIV com mais de 50 anos e concluiu que elas são mais propensas a desenvolver diabetes tipo 2 se iniciaram o tratamento antirretroviral antes de 1999 ou se tiveram uma exposição mais longa aos medicamentos antirretrovirais mais antigos, como Estavudina (d4T) ou inibidores de protease de primeira geração, como Nelfinavir ou Indinavir. O diabetes tipo 2 é uma doença mais comum em pessoas obesas e se torna mais comum com a idade. Nesse estudo, o início do diabetes se mostrou muito menos provável em pessoas com idade igual ou superior a 50 anos que iniciaram o tratamento a partir de 2010, ou que iniciaram o tratamento com uma contagem de células CD4 mais elevada. Foram observadas 1065 pessoas com idade igual ou superior a 50 anos de idade ao longo de 13 anos —  89% eram homens, 83% eram brancos e com alta prevalência de coinfecção por hepatite C. Uma das conclusões prováveis é que o tratamento moderno contra HIV ofereça pouco risco de promover o desenvolvimento de diabetes em pessoas com HIV.

Um outro estudo, conduzido em Malawi, na África Oriental, encontrou níveis elevados de colesterol LDL e diabetes em pessoas que vivem com HIV e há muitos anos sob tratamento antirretroviral, especialmente em pessoas com mais de 60 anos, em comparação com seus pares soronegativos. O estudo recrutou 379 pessoas com HIV e 356 sem HIV. 73% eram mulheres. A maioria das pessoas fazia tratamento com Tenofovir, Lamivudina e Efavirenz, depois de terem iniciado o tratamento com Estavudina, Lamivudina e Nevirapina, ao longo de mais de 11 anos. A conclusão do estudo é que as pessoas com HIV com mais de 60 anos são muito mais propensas a desenvolver diabetes tipo 2 e a ter níveis elevados de colesterol LDL.

Mas quando se fala de envelhecimento e HIV não se fala apenas diabetes. Vários tipos de câncer são mais comuns em pessoas mais velhas que vivem com HIV, de acordo com relatório publicado na Clinical Infectious Diseases, nos Estados Unidos. Indivíduos soropositivos de 50 anos ou mais mostraram uma incidência significativamente maior de vários tipos de câncer, incluindo aqueles que não são normalmente considerados relacionados ao HIV. O risco de câncer de pulmão, anal, fígado e oral se mostrou maior à medida que as pessoas com HIV envelhecem.

Entretanto, estes mesmos pesquisadores descobriram que o envelhecimento em si não se comprovou responsável pelo maior aumento no risco de câncer nas pessoas com HIV, em comparação com a população em geral: a prevalência de fatores de risco, como tabagismo, consumo de álcool e infecções virais causadoras de câncer é que são responsáveis pelo aumento do risco de alguns tipos de câncer em pessoas idosas com HIV. De fato, fumar causa um em cada cinco tipos de câncer entre pessoas com HIV na América do Norte, de acordo com uma pesquisa publicada no jornal Aids. Por alguma razão, parece que o pulmão das pessoas fumantes que vivem com HIV  é mais susceptível ao câncer e outras complicações respiratórias do que das pessoas sem HIV: de acordo com pesquisadores franceses, a infecção pelo HIV está associada à obstrução das vias aéreas, incluindo enfisema.

Por sua vez, a prevalência de doenças vasculares cerebrais silenciosas — precursoras de condições neurocognitivas mais graves — é significativamente maior entre as pessoas soropositivas de meia idade, em comparação com a população em geral, de acordo com uma pesquisa francesa publicada na Clinical Infectious Diseases. Esse estudo incluiu 456 pessoas com HIV e 156 sem HIV, observadas entre 2013 e 2016. Aproximadamente dois terços da amostra soropositiva foram diagnosticados antes do advento do tratamento antirretroviral, em 1996. O número médio de células CD4 foi de 196 entre as pessoas com HIV e 665 células/mm³ entre as pessoas sem HIV.

Todas, complicações observadas mais comumente em pessoas que vivem com HIV há mais tempo e que passaram pelos primeiros antirretrovirais, tão tóxicos. Aos jovens soropositivos, ao que tudo indica, cada vez menos complicações a longo prazo. É como se experimentássemos a vida com o vírus de maneira diferente, em tempos diferentes. Perece mesmo que temos nossos próprios tempos.

Nivolumab, um medicamento para tratamento de câncer de pulmão, pode induzir o esgotamento do reservatório de HIV, de acordo com uma carta publicada nos Anais de Oncologia e noticiada no Infectious Disease Advisor.

A Dra. Amélie Guihot, do Hôpital Pitié Salpêtrière, em Paris, e colegas descreveram o caso de um fumante de 51 anos, que vive com HIV desde 1995 e que foi diagnosticado com câncer de pulmão em estágio IIIa em maio de 2015. Menos de seis meses após o término da quimioterapia, o paciente sofreu uma recaída e foi tratado com Nivolumab, como segunda linha de tratamento contra o câncer, em dezembro de 2016. Sua carga viral sanguínea do HIV já era indetectável, sob Emtricitabina, Tenofovir e Dolutegravir.

Os autores observaram então um aumento progressivo e modesto da carga viral do HIV, até 101 cópias/mL, no 45º dia, seguido de uma diminuição para 31 cópias/mL, no 120º dia. Também observaram um leve aumento na ativação das células T, entre o 14º e 15º dias, com diminuições foram observadas nas células T PD1 + CD4 e CD8 no 30º dia. Um aumento acentuado foi observado nas frequências de células T CD8 e RT, específicas contra o HIV, entro 0 30º ao 120º dias. Uma diminuição drástica e persistente foi então observada no DNA do HIV associado às células. “Este primeiro relatório de uma redução bem sucedida dos reservatórios de HIV e abre novas perspectivas terapêuticas para a cura do HIV”, escreveram os autores.

Inevitavelmente, a cura do HIV vai precisar envolver uma vacina capaz de melhorar a habilidade natural do organismo para controlar o vírus. Pelo menos, é isso o que foi discutido no seminário Steps, durante a 16ª Conferência Europeia sobre Aids (EACS 2017) em Milão, Itália, de acordo com o Aidsmap. Giulio Maria Corbelli, membro do European Aids Treatment Group (EATG) disse que “a pesquisa da cura nos lembra da importância do envolvimento do paciente, desde as primeiras fases do desenvolvimento de tratamento e prevenção.”

 

A cura do HIV: um objetivo elusivo

Giulia Marchetti, da Universidade de Milão, abriu o seminário com uma apresentação geral sobre as vacinas contra o HIV, especialmente as vacinas terapêuticas. Ela chamou a atenção para um paradoxo desconfortável na cura do HIV: por um lado, existem casos como o da “Bebê do Mississippi” e dos “Pacientes de Boston”, em que, respectivamente, a jovem paciente foi tratada poucas horas depois da infecção inicial e nos quais os pacientes com câncer tiveram seu sistema imunológico aparentemente todo substituído. Em ambos os casos, apesar dos repetidos estudos que não conseguiram encontrar o menor vestígio de DNA do HIV no meio das células, o vírus, mesmo assim, voltou.

Timothy Ray Brown

Por outro lado, temos o caso de Timothy Ray Brown, o “Paciente de Berlim” — com quem conversei pessoalmente em Lisboa. Já faz uma década desde o procedimento que levou Timothy à cura e, até agora, não há qualquer sinal do HIV em seu organismo. Também temos, ainda segundo Giulia Marchetti, o caso dos controladores de elite: os raros soropositivos que são capazes de controlar a carga viral do HIV mesmo sem tomar antirretrovirais. Por fim, há ainda os casos dos “controladores pós-tratamento”, como os dos pacientes da coorte Visconti, entre outros relatados na Alemanha e na França, que sugerem que algumas pessoas que recebem o tratamento cedo podem, posteriormente, serem capazes de passar por longos períodos sem tratamento e sem retorno da carga viral do HIV — estes foram casos espontâneos e ainda não sabemos exatamente porque é que isso acontece com algumas pessoas e não com outras.

Apesar destes casos pontuais de sucesso, as tentativas de induzir o controle viral sem ajuda da terapia antirretroviral não têm sido inteiramente bem sucedidas. Em um estudo com uma vacina terapêutica espanhola, os cientistas conseguiram manter alguns pacientes fora dos antirretrovirais por um longo período de tempo e sem rebote do HIV. Mas estudos semelhantes tiveram resultados decepcionantes. Outros estudos, ainda in vitro ou em animais, tiveram resultados mais animadores, com vacinas e medicamentos indicando que pelo menos a supressão viral por longos períodos pode ser possível, senão a cura completa do HIV.

 

Como sabemos qual estratégia é que vai funcionar?

É quase impossível prever antecipadamente qual abordagem contra HIV realmente vai funcionar. O Dr. Felipe Garcia, do Hospital da Universidade de Barcelona, um dos pesquisadores colaboradores da Aliança Europeia de Vacinas contra o HIV, disse que o problema das vacinas contra o HIV é que “aquilo que protege não é capaz de controlar e aquilo que controla não é capaz de proteger”.

O que ele quer dizer com isso é que, por um lado, os chamados anticorpos amplamente neutralizantes e as vacinas que os geram — as vacinas de células B — podem bloquear completamente a infecção pelo HIV nas células, mas tendem a perder a eficácia rapidamente, uma vez que o HIV é capaz de mutar o suficiente para desenvolver resistência a estas estratégias. Mesmo assim, uma destas ferramentas, chamada Pro 140, levou à supressão da carga viral por mais de um ano. Experiências com combinações de anticorpos amplamente neutralizantes que já existem, incluindo algumas com design inovador, mostraram maior eficácia em estudos em humanos e em macacos. Entretanto, estes anticorpos foram injetados passivamente, funcionando tal como medicamentos, sem induzir o corpo a produzir estes anticorpos por conta própria, tal como uma vacina faz.

As vacinas que estimulam uma resposta imune das células contra o HIV — as vacinas de células T — poderiam, potencialmente, gerar uma resposta imune muito mais duradoura contra HIV. No entanto, até agora, essa resposta se mostrou muito fraca e estreita, pelo menos nos estudos em humanos, sem produzir mais do que uma ligeira redução na carga viral — geralmente, uma redução de três a dez vezes (0,5 a 1log) no tamanho do reservatório de células latentemente infectadas pelo HIV. Um estudo com uma vacina em macacos levou à reduções de carga viral muito mais significativas e até à uma aparente cura em cerca de metade dos macacos — o problema é que esta vacina parece ser complicada de se adaptar em humanos.

Garcia citou um modelo matemático que sugere que uma resposta imune teria que produzir uma redução contínua de dez mil vezes nas células infectadas (4 logs) para produzir uma remissão que dure toda uma vida. Ele acrescentou que um problema fundamental nos estudos de vacinas contra o HIV é o fato de que ainda não temos correlatos reais de imunidade: estudos que previram a eficácia de outras vacinas no passado não têm funcionado no caso das vacinas contra o HIV. “Só depois que uma resposta imune é validada por um estudo”, disse Garcia, “é que podemos tirar uma conclusão.”

Estes correlatos de eficácia ou imunidade emergiram em estudos clínicos de grande escala, disse ele. No caso das vacinas contra o HIV, isto é um problema, uma vez que estes estudos são muito caros: o estudo RV144, o único estudo de fase III sobre eficácia, envolveu 16 mil participantes e custou 100 milhões de euros. Foram necessários múltiplos estudos para encontrar uma vacina eficaz contra o HIV e estima-se que mais de 35 mil voluntários por ano sejam necessários nos testes de vacinas contra o HIV de fase I a III, em todo o mundo, para atingir seu objetivo final.

Foi preciso encontrar um jeito mais fácil de selecionar quais das novas vacinas são as melhores candidatas para desenvolvimento, explicou Garcia, e as vacinas terapêuticas trouxeram essa solução, com estudos que não necessitaram de muitas pessoas. Mesmo assim, em um estudo que ele participou da pesquisa, o RISVAC02, foram selecionados 3056 voluntários, dos quais apenas 41 eram candidatos elegíveis e, destes, só 30 foram matriculados no estudo. Outra alternativa tem sido utilizar uma vasta gama de proteínas diferentes num único estudo, caso uma delas mostre eficácia. Em um estudo de vacinas de células dendríticas, no qual Garcia foi o pesquisador principal, avaliou-se a atividade de mais de 50 mil moléculas.

 

Estratégias combinadas

A possibilidade de combinar estratégias tem sido uma tarefa formidável para os pesquisadores de vacinas, que têm mais chances de ver sua vacina ser bem sucedida. Dentre as estratégias recentemente estudadas, estão:

O Dr. Felipe Garcia tem mais interesse nesta última. “As células dendríticas são a primeira linha de defesa contra a infecção. Elas capturam moléculas estranhas e as apresentam para as células do sistema imunológico como antígenos. É preciso acompanhar estas células dendríticas, porque se estas células não alertam o corpo sobre a infecção, o corpo não sabe disso”, disse ele. “O problema com o HIV é que ele desenvolveu a habilidade de se ligar à célula dendrítica, que então os transporta para dentro dos gânglios linfáticos como um Cavalo de Troia. Isso significa que, se desenvolvermos uma vacina que se associe às células dendríticas, podemos gerar uma forte resposta imune celular nos gânglios linfáticos, que é exatamente onde é preciso que ela aconteça.”

Além de fazer parte da Aliança Europeia de Vacinas contra o HIV — um consórcio que reúne 39 parceiros de onze países europeus, quatro da África subsaariana e um dos Estados Unidos que apoia o estudo de diversas estratégias de vacinas preventivas, que incluam vetores virais melhorados, versões modificadas de proteínas do envelope do HIV e vacinas de células dendríticas —, Garcia também é o principal pesquisador no consórcio HIVACAR, que envolve três diferentes estratégias de vacinas terapêuticas que serão usadas em pessoas soropositivas, separadamente e em combinação. A primeira se concentra no desenvolvimento de antígenos direcionados não apenas contra as partes estáveis do vírus, mas também contra o perfil genético do HIV de cada indivíduo — trata-se de uma vacina verdadeiramente individualizada. A segunda etapa é a injeção de anticorpos amplamente neutralizantes. E a terceira inclui moléculas de RNA mensageiro, um procedimento já utilizado em medicamentos experimentais contra o câncer, injetadas após os antígenos e anticorpos contra o HIV. Essa sequência visa sensibilizar as células dendríticas para os antígenos do HIV e estimular ainda mais uma resposta imune que, esperara-se, possa matar as células infectadas pelo HIV dentro dos reservatórios, aonde outras estratégias não conseguiram chegar.

Gânglios linfáticos.

Estas vacinas serão aplicadas intranodicamente — isto é, injetadas nos gânglios linfáticos — com a esperança de que a vacinação direta no local de integração e replicação do HIV inicie uma resposta imune mais forte contra HIV e, espera-se, reduza a replicação do vírus até o ponto em que os indivíduos possam ser retirados da terapia antirretroviral. Os protocolos da HIVACAR estão em estudos de fase I e II, avaliando sua segurança e imunogenicidade, com resultados esperados para 2021.

 

Outras abordagens

O seminário também contou com detalhes sobre o estudo River, parte do consórcio britânico CHERUB. Este estudo reúne combinações de inoculações iniciais com vacinas baseadas em vetores com doses subsequentes de medicamentos denominados inibidores de HDAC para verificar se as duas estratégias funcionam melhor juntas. Os inibidores de HDAC, que despertaram as células dormentes do reservatório de HIV, estavam entre os primeiros fármacos experimentados como agentes de cura do HIV. No entanto, embora eles tenham se mostrado capazes de reverter a latência viral, não produziram uma diminuição útil no tamanho do reservatório de HIV. Espera-se que, ao estimular o sistema imunológico para reconhecer o vírus que é produzido pelas células despertadas do reservatório, essa diminuição do reservatório seja alcançada. O River inlcui 50 voluntários de seis regiões da Inglaterra e deve anunciar seus resultados no próximo ano.

O seminário também trouxe uma atualização sobre a coorte ICISTEM, que reúne pacientes soropositivos com câncer que receberam transplantes de medula óssea — uma abordagem de cura semelhante à de Timothy Ray Brown e dos pacientes de Boston. O ICISTEM conseguiu coletar dados de 23 pacientes, 11 dos quais morreram. Seis pacientes dos 12 restantes foram acompanhados ao longo de dois anos: em cinco deles, as células-tronco da medula óssea transplantada sem HIV substituiu rapidamente as células cancerosas e infectadas pelo HIV. Testes ultrassensíveis não encontraram RNA do HIV no sangue desses pacientes e a carga viral deles se aproxima de zero. Outros testes também não encontraran DNA de HIV nas células do reservatório.

Os pacientes ICISTEM foram curados? Nós ainda não sabemos. Embora os pesquisadores não tenham conseguido encontrar uma única cópia do DNA do HIV em um milhão de células do reservatório destes pacientes, o verdadeiro teste será tirá-los da terapia antirretroviral, o que ainda não foi feito.

 

Envolvendo a comunidade

Fred Verdult é uma pessoa vivendo com HIV que vive na Holanda e que usou sua experiência em publicidade e marketing para fazer uma série de pesquisas de opinião dentro da comunidade de pessoas com HIV, especialmente sobre a pesquisa de cura do HIV e o seu potencial. Ele descobriu que 72% dos seus entrevistados, num grupo de 457 pessoas com HIV, acreditam que uma cura para o HIV seria “muito importante” e apenas 6% achavam que não seria importante.

Quando os entrevistados foram perguntados sobre qual seria a maior desvantagem de viver com o HIV, 91% responderam que era o risco dos possíveis efeitos adversos prejudiciais à saúde no futuro, como efeitos colaterais decorrentes do longo uso da terapia antirretroviral ou problemas de saúde devido à inflamação crônica. 66% disseram se incomodar com os efeitos colaterais dos medicamentos, e outros 66% disseram sofrer com ansiedade sobre o risco de infectar alguém.

Verdult disse que a questão de quando interromper o tratamento é um importante problema ético na pesquisa da cura do HIV — um dilema que já está sendo considerado pelo ICISTEM. Outro dilema é o seguinte: quando a cura chegar, quem devem ser os primeiros beneficiados com ela? Eticamente, se fosse preciso escolher quais pessoas deveriam se beneficiar primeiro da cura do HIV, deveríamos logicamente chamar primeiro as pessoas cronicamente infectadas que sofreram mais que a maioria, por anos de imunossupressão e de terapia subótima contra o HIV — primeiro a entrar, primeiro a sair. No entanto, pelo que se sabe hoje, estas provavelmente serão as pessoas mais difíceis de curar, portanto, com a exceção dos pacientes com câncer, a pesquisa da cura concentrou-se nas pessoas infectadas mais recentemente, com sistemas imunes ainda intactos. Isso pode levar a cura que beneficie antes os últimos infectados — últimos a entrar, primeiros a sair. Será que é justo?

Por fim, há ainda a questão do tratamento como prevenção e da profilaxia pré-exposição (PrEP), que podem trazer grande redução na incidência de HIV no mundo todo — tal como já tem sido observado em São Francisco, por exemplo. Se essa tendência se mantiver, será que o interesse científico e dos financiadores das pesquisas da cura vai diminuir?

Sabe, parece que tudo começou naquela tarde, em dezembro de 2015. Atravessei os corredores brancos do hospital e, finalmente, avistei meu avô. De dentro do quarto, com os tubos presos ao nariz, ele virou o rosto em direção à porta de entrada, e me viu. Como sempre fez, sorriu. Me cumprimentou com um apelido carinhoso, que dito por qualquer outra pessoa seria xingamento. Estava deitado na cama do hospital, levemente reclinada para não pressionar seus frágeis pulmões, dos quais apenas um funcionava e em 15% de sua capacidade. Seu câncer voltara. Aparentemente, os anos sem fumar desde a remoção de quase todo um pulmão afetado pelo primeiro tumor maligno, não foram suficientes para evitar a recidiva da doença, agora no pulmão remanescente. Toda uma vida de cigarros, contra alguns anos sem. Eu ainda era pequeno quando disse a ele para parar de fumar. Mas ele não me escutou. Ao invés disso, escutou o tumor, que só se comunicou quando já era tarde demais.

“— Tem histórico de câncer na família?”, me perguntou o meu médico, Dr. Esper Kallás, em uma de nossas primeiras consultas, no ano de 2011, enquanto preenchia em seu computador uma ficha de saúde inicial a meu respeito.

“— Meus dois avôs tiveram câncer de pulmão”, respondi, “mas porque fumaram muito.”

“— Veja, Jovem: o fato de seus avôs terem fumado é um agravante, sem dúvida, mas preciso anotar isso no seu histórico mesmo assim.”

O doutor não explicou muito mais, não porque não gostasse de fazê-lo, mas porque não houve nenhuma pergunta adicional da minha parte. Eu compreendi que tratava-se de uma predisposição genética apenas digna de nota, sobre uma doença talvez menos compreendida que o HIV. A velha história que muitos fumantes contam sobre os fumantes que nada sofrem em decorrência do cigarro, mas alguns sofrem.

Ali, naquela consulta com o Dr. Esper, em 2011, não era isso o que me preocupava. Minha atenção não estava voltada ao câncer dos meus avôs, mas ao meu próprio estado de saúde, com baixa a contagem de CD4 e os terríveis efeitos colaterais que eu ainda sofria com os antirretrovirais, Kaletra e Biovir. Não pensava noutra coisa e nem sentia nada além de mau estar, desde o meu diagnóstico positivo para o HIV, que se deu às 9 horas da manhã do dia 18 de outubro de 2010 — hoje, exatamente a sete anos atrás. Eu ainda me lembro bem deste dia.

Acordei, passei um café e comi uma torrada, com manteiga por cima. Pela janela do apartamento, lembro do vento chacoalhando as folhas das árvores na rua. Sentei diante do computador. Ao lado dele, a pilha de papéis com afazeres e, no topo, o protocolo da entrega de resultados do laboratório, do primeiro checkup geral que fazia em minha vida. “Devem estar prontos”, pensei comigo. Entrei no site do laboratório e preenchi meus dados. Apertei enter. Comecei a percorrer as páginas, uma a uma. Hemograma, ferro, colesterol, triglicérides, glicose — todos os resultados vinham com um valor de referência ao lado, indicando o que era esperado para os padrões saudáveis. E meus números estavam dentro destes padrões: eu era saudável! De certa forma, isso até me surpreendia e, no fundo, ressoava como um presente dos deuses, os quais eu sequer venerava, mas que deveriam estar satisfeitos comigo. Um sinal de que a rebeldia da juventude deveria ter mesmo que chegar ao fim, sem cair em tentação de experimentá-la novamente.

Adiantei mais umas páginas na tela do computador, chegando quase ao final, onde já avistava meus níveis de ácido úrico, sódio, cálcio, fósforo, potássio, T3 e T4. Toda a minha boa conduta do último ano traduzida ali, em contagens de células, percentagens e microgramas de enzimas, vitaminas e minerais por decilitro de sangue. Todos números bons, exames com bons resultados. Todos! Todos, exceto um. Ao final da lista, o último resultado, na última página de todas. O último exame realizado, com o título “Anticorpos anti HIV1/HIV2 e antígeno p24”. Resultado: “reagente”.

Quando recobrei a consciência, estava de pé. A cadeira do escritório achava-se caída ao lado da escrivaninha, com a página do laboratório ainda aberta na tela do computador. As batidas do coração faziam vibrar tanto a jugular que e era possível escutar essa pulsação pela parte interna dos ouvidos. Corri para a janela, agonizando por mais ar. Inspirei com força, percebendo que o oxigênio que entrava nos pulmões não era suficiente. Acho que cheguei a tremer. Esforcei-me mais um bocado para respirar, e um ruído rouco ecoou de dentro do peito, como o de alguém que toma fôlego depois de quase se afogar — o mesmo barulho que meu avô faria, anos depois, naquele leito do hospital.

Demorou algum tempo para que eu dissociasse o HIV da morte, não porque achasse que morreria de aids — o que nunca achei —, mas porque, seguindo o conceito de doença crônica e incurável, porém tratável, que me explicaram na altura do diagnóstico, incomodava-me a ideia de que eu carregaria este vírus até o momento da morte, independentemente de tê-lo inerte pelos medicamentos. Mesmo incapaz de replicar, o HIV é um replicante — tal como o de Blade Runner: uma ameaça com expectativa de vida eterna, que demanda constante luta dos agentes mais avançados da biotecnologia. Diferentemente de 1982, ano em que foi lançado o primeiro Blade Runner e em que a aids ganhou o nome de aids, hoje os antirretrovirais existem e são capazes de domar o HIV, com sua eficácia sendo progressivamente aprimorada desde seu advento, em 1996. Assim como no filme é impossível diferenciar os humanos dos androides replicantes, a olho nu, também é impossível distinguir entre soropositivos e soronegativos. Ambos experimentamos os mesmos sentimentos. E, dentre estes sentimentos, parece haver um incômodo: afinal, por que é que incomoda ter um vírus que, com o devido tratamento, não causa mais o que poderia causar?

Acho que esse sentimento pode diminuir ao acompanhar mais de perto os estudos científicos, percebendo a cura do HIV como um dia possível — para todos nós, e não só para o já curado Timothy Ray Brown, o “Paciente de Berlim”. Quem sabe, estes esforços contra o HIV sejam alcançados antes de 2049 e, então, este vírus deixe de ser tão definitivo, como uma tatuagem ou uma cicatriz, e se torne mais efêmero, como tantas coisas que experimentamos na vida, a própria vida sendo uma delas. Não é curioso como apreciamos a permanência de tatuagens e até cicatrizes, enquanto abominamos a persistência do HIV? Talvez a resposta tenha a ver com algum impulso de sobrevivência, algo instintivo, parte da nossa genética — muito embora, é verdade, tenhamos nesta mesma genética cerca de 100 mil pedaços de DNA oriundos de retrovírus, família viral que inclui o HIV, compondo estimados 5 a 8% do genoma humano.

Saindo do hospital, deduzi que aquele dia seria o último dia de vida meu avô. Talvez, um pressentimento, atento aos seus decrescentes sinais vitais, sutis, que decerto contrastavam com sua aparente boa disposição.

“— Toda vez que você vem me visitar, eu fico mais forte”, dissera ele, num tom animador mas, ao mesmo tempo, tão semelhante à uma despedida.

Esta foi a última frase que escutei de meu avô, o que quer dizer que minha visita não o deixara de fato mais resistente. Ele não se foi naquela noite, mas cinco dias depois. Durante toda sua doença, o câncer que acometera pouco a pouco seus dois pulmões, ele jamais reclamara de nada e, para surpresa dos médicos, sequer dizia sentir qualquer dor. Estava sempre bem disposto. Era nisso o que eu pensava enquanto ajudava o senhor da funerária a transferir o corpo de meu avô para dentro do caixão, já recheado de flores. Seu paletó preferido estava perfeitamente alinhado, com os cabelos para trás, elegante, tal como ele sempre gostara de aparentar. Assinei o papel do hospital pelo reconhecimento do corpo e, em seguida, outro, autorizando a transferência para a capela onde seria feito o velório.

“— Seu avô era um homem incrível”, disse algum amigo de meus tios, quando veio me cumprimentar. “Sempre com sorriso no rosto.”

“— Tantas vezes ele nos buscou nas festas. Estávamos sempre embriagados e ele nos dava carona até uma padaria, onde pagava uma xícara de café para todo mundo, antes de nos deixar em casa”, contava outro.

“— Sempre sorridente!”

Pouco a pouco, o espaço do velório encheu-se com mais pessoas do que poderia ali caber. Enormes coroas de flores não paravam de chegar e, por serem tantas, tiveram de ser acomodadas na sala ao lado. Tampouco cessavam os elogios, de cada uma das pessoas que vinha ali se despedir de meu avô.

“— Ele era demais!”, diziam. “Adorava e aproveitava mesmo a vida!”

Foi então que o padre começou uma prece, dizendo qualquer coisa que não me recordo bem. Todos abriram um círculo. Meus tios, meu primo e eu fechamos a tampa do caixão; contamos até três e, num único movimento, apoiamo-lo em nossos ombros. Demos um passo, em direção à saída da capela. E mais outro. A marcha fúnebre começou a tocar. Então, ecoou-se uma palma e, tão logo, mais outra. Uma salva de palmas, cada vez mais alta. Não demorou para que todos os ali presentes, de pé, celebrassem aquela despedida.

“— Vai, senhor F.! Vai em paz!”, gritavam, enquanto carregávamos o caixão. “Grande vida, senhor F.! Grande vida!”

Uma fila de pessoas alinhou-se atrás do carro funerário, incessantemente aplaudindo meu avô. E foi assim que ele foi enterrado: num dia de sol e céu azul, com tantas palmas que mais faziam parecer o som de uma chuva. Em sua lápide, conforme ele havia pedido, constava escrito uma nota de seu bom humor:

Aqui jaz, muito a contragosto, F. A. L.

Eu nunca soube ao certo se meu avô teve conhecimento do meu diagnóstico positivo para o HIV. Presumo que sim. Este foi um assunto que jamais conversamos, eu e ele, assim como tantos outros assuntos. É como se, para ele, certas coisas, especialmente as doloridas, fosse melhor não conversar. Como se fosse melhor deixar passar e, com otimismo, encarar aquilo que há de melhor em cada momento, deixando para a vida e para o tempo tratar das coisas que são ruins. Como advertência, é bom o leitor saber disso.

Foram poucas as vezes em que falei, aqui, dos momentos em que despertava no meio da noite, sem respirar tão bem. Isso acontecia especialmente nos primeiros meses após o diagnóstico, mas não apenas. Quando acordava, me perguntava: por que é que eu estava tremendo? Era como se estivesse com frio, mas, quando bebia a água da geladeira, a tremedeira passava. Acalmava. Uma vez que a água estava fria, não poderia estar tremendo de frio. Era outra coisa, mas não frio. Por outro lado, parecia tanto ser um frio — então, de onde ele veio? Se veio de dentro, deve ser medo. Se veio de fora, veja, o termômetro marca 19ºC: não parece estar tão frio assim para tanta tremedeira. Tampouco a falta de ar. Então, será que é mesmo medo? Se for, é medo de quê?

Por alguma razão lógica que eu não sei bem explicar, parece que o medo não pode simplesmente aparecer sem, antes, ter vindo de algum lugar. O instinto diz que o medo vem de algum lugar. Isso não é fato provável, com provas físicas e materiais, como tantas das quais lemos a respeito do HIV, mas é um fato sentido, daquelas coisas que apenas se sente e se sabe que é verdade. A única exceção é se existir uma razão psicoquímica para este frio, ou este medo — nesse caso, será que podemos culpar o Efavirenz ou outro antirretroviral? Quem sabe, também pode ser culpa da trilha sonora, o que indica que é melhor trocar o disco — será que não é melhor escutar algo mais tranquilo?

Se não for culpa da música, aí sim é culpa do sexo. Aquele que você não fez. Ou, quando fez, e sem proteção, levou-te ao HIV — lembra-se? Aposto que sim. Então, agora, o fato é que você não está mais aqui, no momento presente. Está lá, na imaginação da memória, porque é simplesmente impossível a memória vir sem atravessar a imaginação — é ela quem acende a sua memória, toca-a, lê o que nela está escrito e, em seguida, reproduz tudo aquilo que leu em uma tela de cinema que existe aí, dentro de você. Repare, esta tela de fato existe. Então, sente-se na poltrona do seu próprio cinema e, por fim, pergunte-se: o que é que você quer ver nessa tela?

Parece que, agora, já posso olhar para a minha infância como algo do passado, porque ela já acabou. Finalmente. Agora, começa a infância de outra pessoa, que está a caminho. Meu filho. Concebido através do sexo protegido por antirretrovirais — os mesmos que salvaram a minha vida durante este últimos sete anos e, conforme me explicou o doutor, continuarão salvando até o meu fim ou, quem sabe, até o advento da cura. É menino, como acabo de saber. Me olho no espelho e já vejo alguns poucos cabelos brancos, parecidos com os tantos que meu avô tinha. Sorrio, ao pensar em toda essa história e concluir que, afinal, toda minha infância, incluindo a juventude, foi uma grande aventura. Sem tatuagens, mas com cicatrizes. Alguns medos e algumas alegrias. Da maioria das coisas que experimentei, efêmeras, ficaram mesmo no passado. A mais duradoura parece começar agora: ser pai, algo que não vai mudar até o fim dos meus dias.

Pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP), em São Carlos, em parceria com a Universidade da Louisiana, nos Estados Unidos, usaram contra o HIV uma substância que ainda não havia sido testada com essa finalidade. Os cientistas extraíram das sementes de uma espécie de trepadeira de nome científico Abrus pulchellus tenuiflorus, encontrada na região Nordeste do Brasil, uma proteína chamada puchelina. Nos testes in vitro, em laboratório, ela matou 90% das células infectadas pelo HIV. O estudo foi divulgado na Nature, em 8 de agosto de 2017.

Abrus pulchellus tenuiflorus.

“Parece contraditório, mas essa grande toxidade é que traz um benefício. O fato dela matar é que está sendo usado de forma benéfica”

A Profa. Dra. Ana Paula Ulian de Araújo, do Grupo de Biofísica Molecular “Sérgio Mascarenhas” do Instituto de Física de São Carlos (IFSC/USP), explicou que as sementes desta espécie de trepadeira são tóxicas e, se ingeridas, podem matar. “Parece contraditório, mas essa grande toxidade é que traz um benefício. O fato dela matar é que está sendo usado de forma benéfica”, disse ela, em notícia publicada pelo G1. Para usar a proteína pulchellina, presente nas sementes da trepadeira, os pesquisadores a conjugaram-na junto com a ação de anticorpos usados especificamente na detecção do HIV, formando aquilo que se chama de imunotoxina. Os anticorpos utilizados foram MAb 924 anti-gp120 e MAb 7B2 anti-gp41, dois diferentes anticorpos monoclonais conhecidos por agir contra o HIV.

Prof. Guimarães e Sadraeian

Essa conjugação dos anticorpos com a pulchellina e os estudos com as células infectadas com HIV foram executados por Mohammad Sadraeian, doutorando do Grupo de Óptica do IFSC, em parceria com o Health Sciences Center da Universidade da Louisiana, nos Estados Unidos.

Os anticorpos foram cedidos pelo Aids Research and Reference Reagent Program do National Institutes of Health americano, enquanto a linhagem de células infectadas foi doada por Bing Chen, docente do Departamento de Pediatria da Harvard Medical School, também nos Estados Unidos. No estudo, assim que a pulchellina foi conjugada aos anticorpos, estes a guiaram para dentro dos glóbulos brancos infectados, combatendo estes mesmos glóbulos graças à ação tóxica da proteína.

“A gente percebeu que esse composto age diretamente nas células onde os vírus estão, praticamente, dormindo ali.”

Essa técnica pode ser eficaz em alcançar as células do reservatório de HIV, os locais dentro do nosso organismo onde o vírus fica escondido do sistema imunológico e fora do alcance dos antirretrovirais. “A gente percebeu que esse composto age diretamente nas células onde os vírus estão, praticamente, dormindo ali. Muitas vezes essas células estão localizadas no sistema linfático, de difícil acesso, e a gente espera também que no futuro essa substância seja aplicada com o mínimo de efeito colateral”, explicou Guimarães.

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Segundo o Portal USP São Carlos, antes desse estudo ser iniciado, Guimarães, já estudava a pulchellina em colaboração com Ana Paula. Por sua vez, Sadraeian trabalhava com imunoterapia — tratamento fundamentado na aplicação de anticorpos —, no mestrado que desenvolveu na Universidade de Teerã, no Irã. Guimarães diz que a ideia de associar a proteína a uma tentativa de combate ao HIV foi uma intuição aparentemente certeira, através da qual Sadraeian iniciará um pós-doutorado no IFSC, visando à avaliação dessa estratégia de combate em escala in vivo, a partir de uma parceria que envolverá o IFSC e a Universidade da Louisiana, através de uma colaboração com o docente Seth H. Pincus.

“É o começo muito positivo que pode trazer, a partir de estudos então posteriores, quem sabe a tão desejada cura da aids.”

Em outras palavras, o próximo passo é testar a substância em macacos e, depois, em humanos. “É o começo muito positivo que pode trazer, a partir de estudos então posteriores, quem sabe a tão desejada cura da aids. É claro que a gente não pode dizer isso agora, mas o potencial existe e é muito promissor”, disse Ana Paula. Por sua vez, o doutorado de Sadraeian culminará na abertura de uma nova linha de pesquisa no Grupo de Óptica, que passará a estudar estratégias para tentar combater o HIV/aids e outras complicações, como o câncer, associando anticorpos à terapia fotodinâmica (TFD), uma técnica que se baseia no uso de luz. O intuito dos pesquisadores de São Carlos, segundo o Guimarães, é combater o HIV no próprio sangue: a proposta é retirar o sangue infectado do paciente, tratar esse material com anticorpos e aplicação de luz e, então, inserir o sangue tratado no organismo.

Nos últimos anos, a International Aids Society Conference on HIV Science, a IAS, incluiu um simpósio especializado na pesquisa da cura do HIV, que sempre antecedeu o evento principal. E este ano não foi exceção, com apenas uma pequena mudança, a começar pelo nome: HIV Cure and Cancer Forum — isto é, um fórum sobre o câncer e a cura do HIV.

O título do evento parece reafirmar uma percepção atual entre muitos cientistas sobre aspectos comuns entre duas doenças distintas: o HIV e o câncer. Antes de falar das semelhanças entre elas, é importante ter em mente que estas são doenças distintas entre si porque há muitas diferenças entre elas. Foi isso o que bem lembrou Monsef Benkirane, do Instituto Francês de Genética Humana, na sua palestra de abertura. Enquanto o HIV é causado por uma infecção, o câncer é geralmente decorrente do mau comportamento espontâneo de algumas células. A exceção está apenas em alguns tipos específicos câncer, cujo mau comportamento das células pode mesmo ser provocado por infecções.

No entanto, no coração das células é que surge a semelhança entre estas duas doenças: tanto para o HIV quanto para o câncer, a questão parece ser a mesma: ambas células cancerosas e células infectadas pelo HIV possuem um material genético trapaceiro. No caso do câncer, este material genético leva as células a crescer incontrolavelmente. No caso do HIV, à derrubar o sistema imunológico. O fato de ambas estas doenças concentrarem-se em uma disfunção do núcleo celular é o que as torna difíceis de curar: basta uma célula infectada pelo HIV ou uma célula cancerígena para propagar a doença.

Não é por acaso que as mesmas ferramentas que agora estão levando à cura de alguns tipos de câncer e à maior remissão de outros tipos, incluindo medicamentos sofisticados capazes de direcionar marcadores biológicos específicos para agir contra células cancerosas, podem também ser usadas contra o HIV. Aliás, esta relação entre os medicamentos para câncer e para o HIV não vem de agora: o próprio AZT, a Zidovudina, o primeiro antirretroviral usado no tratamento de HIV/aids, foi inicialmente desenvolvido para tratar câncer, mas acabou nunca indo para o mercado para essa finalidade, conforme lembra uma matéria publicada pelo The New Yorker.

Foi em 1987 que a Food and Drug Administration americana aprovou o AZT para uso em pacientes com HIV, depois que seu estudo inicial já mostrava alguma habilidade da droga em controlar o vírus. Esse estudo começou como um “duplo cego”, em que um grupo de pacientes toma o medicamento verdadeiro e outro toma placebo, sem que eles saibam quem é que está tomando o quê.

Então, os benefícios que começaram a ser observados em quem estava tomando o AZT foram tão evidentes que pareceu injusto aguardar o término do estudo para que os pacientes sob placebo pudessem usufruir do medicamento e, também, o restante das pessoas diagnosticadas com HIV. Não havia tempo a perder: naquela época, quase todos os que eram diagnosticados positivo para o HIV estavam muito doentes ou morrendo. O desespero era enorme! Para salvar a própria vida, muita gente estava disposta a assumir o risco de tomar um medicamento promissor, mas que ainda não tinha completado formalmente todos os estudos habitualmente necessários e os rituais de aprovação e regulação pelas autoridades — você já assistiu Clube de Compras Dallas (2013)?

É verdade que, naquela época do começo da epidemia, qualquer semelhança entre o câncer e o HIV estava mais para um coincidência casual do que um resultado de uma observação meticulosa. O próprio apelido de “câncer gay”, que a aids recebeu antes de ser batizada de aids, em nada tem relação com a semelhança celular observada nos dias de hoje. Esse apelido nasceu por ignorância sobre a doença e por preconceito contra os homossexuais, junto com o fato do diagnóstico ser feito sem o teste de HIV, que ainda nem existia, mas com o aparecimento doenças oportunistas, incluindo cânceres típicos de sistemas imunológicos abalados.

Uma célula cancerígena.

Hoje sabemos que as células infectadas pelo HIV e pelo câncer compartilham um mesmo truque mortal: ambas conseguem se “des-diferenciar” quando estão sob ataque, seja por medicamentos ou pelo sistema imunológico. Ambas são capazes de retroceder para um estágio anterior de evolução celular, onde são invisíveis ao sistema imunológico.

No caso do HIV, as células imunes infectadas que produzem ativamente cópias de vírus se esgotam e morrem. Mas não todas. Uma parte delas retorna a um estado dormente, prontas para entrar em ação se a pressão da terapia antirretroviral for aliviada. Estas células dormentes, ou latentes, é que formam o famoso “reservatório de HIV”. O obstáculo atual da cura do HIV é exatamente este: a identificação e destruição destes reservatórios para uma cura completa ou, pelo menos, sua redução e contenção para uma remissão de longo prazo, conforme lembra uma matéria publicada recentemente pelo Aidsmap.

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nature

Um grupo chinês tornou-se o primeiro a injetar células que contêm genes editados usando a revolucionária técnica CRISPR-Cas9 em uma pessoa. Em 28 de outubro, uma equipe liderada pelo oncologista Lu You, da Universidade de Sichuan, em Chengdu, aplicou as células modificadas em um paciente que sofre de câncer de pulmão agressivo, como parte de um estudo clínico feito pelo West China Hospital, também em Chengdu.

A edição de genes pode melhorar a capacidade das células do sistema imune de atacar o câncer.
A edição de genes pode melhorar a capacidade das células do sistema imune de atacar o câncer.

Estudos clínicos anteriores usando células editadas através de uma técnica diferente animaram os cientistas. A introdução da CRISPR, que é mais simples e mais eficiente do que outras técnicas, provavelmente acelerará a corrida para obter células editadas geneticamente em laboratórios clínicos em todo o mundo, diz Carl June, especialista em imunoterapia na Universidade da Pensilvânia, Filadélfia, e quem conduziu um dos estudos anteriores. “Acho que isso vai desencadear algo semelhante à corrida espacial: um duelo de progresso biomédico entre China e Estados Unidos. Isso é ótimo, uma vez que a concorrência geralmente melhora o produto final”, diz ele.

June é o conselheiro científico de um estudo americano que usará a CRISPR para modificar três genes nas células dos participantes, com o objetivo de tratar vários tipos de câncer. Ele espera que seu estudo comece no início de 2017. Enquanto isso, em março de 2017, um grupo na Universidade de Pequim espera iniciar três estudos clínicos usando a CRISPR contra o câncer de bexiga, próstata e de células renais. Esses estudos ainda não têm aprovação ou financiamento.

 

Proteína é o alvo

Em julho, o estudo de Lu recebeu aprovação ética do comitê do hospital. As injeções nos participantes deveriam ter começado em agosto, mas a data foi adiada, diz Lu, porque a cultura e a amplificação das células levaram mais tempo do que o esperado e, em seguida, a equipe saiu para as férias de outubro da China.

Os pesquisadores removeram as células imunológicas do sangue do receptor e, em seguida, desativaram um gene nelas usando a CRISPR-Cas9, que combina uma enzima de corte de DNA com um guia molecular que pode ser programado para dizer à enzima exatamente onde cortar. O gene desativado codificava a proteína PD-1, que normalmente põe os freios na resposta imune de uma célula — os cânceres aproveitam essa função para proliferar.

Em seguida, a equipe de Lu cultivou as células editadas, aumentando sua quantidade, e as injetou de volta no paciente, que tem câncer de pulmão metastático. A esperança é que, sem a PD-1, as células editadas irão atacar e derrotar o câncer.

 

Segurança em primeiro lugar

Lu diz que o tratamento correu bem e que o participante receberá uma segunda injeção, mas se recusou a dar detalhes por causa da confidencialidade do paciente. A equipe planeja tratar um total de dez pessoas: cada uma receberá duas, três ou quatro injeções. Este estudo é principalmente um teste de segurança e os participantes serão monitorados por seis meses para determinar se as injeções estão causando algum efeito colateral grave. A equipe de Lu também vai monitorá-los além desse período, para verificar se eles parecem estar se beneficiando do tratamento.

Outros oncologistas estão entusiasmados com a entrada da CRISPR na luta contra o câncer. “A tecnologia para ser capaz de fazer isso é incrível”, diz Naiyer Rizvi, da Centro Médico da Universidade de Columbia, em Nova York. Antonio Russo, da Universidade de Palermo, na Itália, observa que os anticorpos que neutralizam o PD-1 já se mostraram capazes de controlar o câncer de pulmão em outros estudos, o que é um bom presságio para um ataque ativado pela CRISPR. “É uma estratégia animadora”, diz ele. “A lógica é sólida.”

Ainda assim, Rizvi questiona se este estudo em particular terá sucesso. O processo de extração, modificação genética e multiplicação de células é “uma tarefa enorme e não muito escalável”, diz ele. “A menos que demonstre um grande ganho em eficácia, será difícil justificar prosseguir com esta técnica”. Ele duvida que esta técnica seja superior ao uso de anticorpos, os quais podem ser amplificados até quantidades ilimitadas, em laboratórios. Lu diz que esta questão está sendo avaliada no estudo, mas que é muito cedo para dizer qual abordagem é melhor.

Por David Cyranoski em 15 de novembro de 2016 para Nature