Um grupo de pesquisadores utilizou, pela primeira vez, infusões de anticorpos para produzir uma supressão prolongada da carga viral do HIV sem terapia antirretroviral.

No pequeno estudo, nove de um total de onze pessoas com HIV que receberam três infusões de dois anticorpos amplamente neutralizantes (bNAbs), foram capazes de interromper sua terapia antirretroviral por uma média de cinco meses. No final do estudo, duas dessas pessoas ainda estavam fora do tratamento e mantendo a indetectabilidade viral (uma delas com alguns blips) mais de sete meses após a última infusão de anticorpos. Os outros sete mantiveram cargas virais indetectáveis ​​por períodos entre 10 e 21 semanas (média de 14 semanas) e permaneceram fora dos antirretrovirais por uma média de 16 semanas.

Duas pessoas, no entanto, tinham cargas virais que reapareceram rapidamente após a última infusão de anticorpos e quase imediatamente reiniciaram os antirretrovirais. Descobriu-se que ambos tinham resistência preexistente a um dos dois anticorpos usados ​​e que isso não havia sido detectado quando eles foram originalmente selecionados para o estudo.

Em um segundo estudo, os mesmos anticorpos foram administrados em sete pessoas que ainda não estavam tomando o tratamento para o HIV. Quatro destes sete responderam, dois a apenas uma dose dos anticorpos. Suas cargas virais reduziram em média 2,2 logs (uma redução de cerca de 200 vezes) por uma média de cerca de três meses. Isto não foi suficiente para produzir indetectabilidade viral persistente em três das quatro pessoas, mas uma pessoa iniciou o estudo com a carga viral mais baixa (menos de 1000 cópias/ml) manteve uma carga viral inferior a 20 cópias/ml durante oito semanas.

Estes estudos são os mais bem sucedidos em uma série usando bNAbs como candidatos a drogas antirretrovirais. Os dois anticorpos escolhidos para estes estudos atuaram como inibidores de entrada, ligando-se e bloqueando diferentes partes da proteína gp120, que o HIV usa para se ligar às células.

Esses anticorpos se desenvolvem naturalmente em algumas pessoas com infecção crônica pelo HIV, mas o HIV desenvolve facilmente a resistência a eles individualmente e, até agora, os estudos que utilizam os anticorpos isoladamente não tiveram nenhum efeito. Os dois anticorpos estudados, chamados 3BNC117 e 10-1074, foram escolhidos por seus perfis de resistência superiores e persistência no corpo.

O resultado destes estudos é a primeira demonstração de que a terapia dupla de anticorpos pode funcionar como uma alternativa à terapia antirretroviral.

Anúncios

Um estudo publicado na Science, em 20 de setembro de 2017, descreve o resultado do desenvolvimento de um anticorpo amplamente neutralizante (ou bnAb, do inglês broadly neutralizing antibody), que mostrou-se capaz de atacar 99% das cepas de HIV e de prevenir a infecção em macacos. Esse anticorpo é “trispecífico”, o que quer dizer que uma única molécula interage com três pontos importantes do HIV-1: o local de ligação ao CD4, a região externa próxima da membrana, o local de glicano V1V2.

Anticorpo amplamente neutralizante.

Esses anticorpos são originalmente vistos em algumas pessoas com HIV, que os desenvolvem naturalmente. Mesmo assim, os anticorpos naturais são capazes de agir contra 90% das cepas de HIV. Por isso, a ideia dos cientistas é desenvolvê-los artificialmente, mais fortes, para tratar ou prevenir a infecção pelo HIV. “Eles são mais potentes e têm uma amplitude maior do que qualquer anticorpo natural que tenha sido descoberto”, disse Gary Nabel, diretor científico da Sanofi e um dos autores do estudo, à BBC. “Estamos conseguindo proteção de 99% e com concentrações muito baixas do anticorpo.”

O experimento foi feito em 24 macacos: nenhum dos animais que recebeu o anticorpo desenvolveu a infecção quando o vírus SHIV (uma mistura de HIV com seu equivalente símio, o SIV) foi posteriormente injetado. “Foi um grau impressionante de proteção”, disse Nabel. O trabalho é uma colaboração entre os National Institutes of Health americano e a empresa farmacêutica Sanofi, e incluiu cientistas da Harvard Medical School, do Scripps Research Institute e do Instituto de Tecnologia de Massachusetts. Os estudos em humanos começarão em 2018.

Segundo a BBC, a professora Linda-Gail Bekkera, da International Aids Society, disse que este é um “avanço emocionante”. “Esses anticorpos superdesenvolvidos parecem ir além do natural e podem ter mais aplicações do que imaginamos até agora”, acrescenta ela. “É cedo ainda e, como cientista, espero que os primeiros ensaios sejam iniciados em 2018”, continua. “Como médica na África, sinto a urgência de confirmar essas descobertas em humanos o mais rápido possível”.

Anthony Fauci, diretor do Instituto Nacional de Alergias e Doenças Infecciosas dos Estados Unidos, diz tratar-se de uma abordagem intrigante. “As combinações de anticorpos que atacam uma parte específica do HIV podem superar as defesas do vírus na tentativa de conseguir um tratamento e prevenção efetivos baseados”, disse ele.


fred_hutch_logo

Pesquisadores e defensores da cura do HIV se encontraram no Fred Hutchinson Cancer Research Center, na semana passada, para debater se a imunoterapia — tratamento que utiliza o sistema imunológico para combater o câncer — pode desempenhar um papel na concretização de uma cura ou remissão de longo prazo para o HIV, o vírus que causa a aids.

“As células CAR-T têm o potencial de matar as células infectadas pelo HIV”, disse o Dr. Larry Corey, virologista do Fred Hutch e veterano há 35 anos na pesquisa do HIV, em seu discurso de apresentação para a terceira Conferência sobre Terapia Celular e Genética para a Cura do HIV. “Vinte anos atrás, testamos essas células para agir contra o HIV. Elas não funcionaram muito, mas agora sabemos como fazê-las melhorar.”

Dra. Rowena Johnston, vice-presidente e diretora de pesquisa na Foundation for Aids Research, participa da Conferência sobre Terapia Celular e Genética para a Cura do HIV no Fred Hutch. (Foto por Robert Hood / Fred Hutch News Service)

Corey estava se referindo a um tipo de imunoterapia ainda experimental, no qual as próprias células T dos pacientes — um tipo de glóbulo branco que procura e destrói os patógenos — são geneticamente reprogramadas, com receptores sintéticos chamados receptores de antígeno quiméricos, ou CARs, a fim de matar células cancerosas que carreguem um marcador específico. Hoje, existem dezenas de estudos clínicos em andamento no Fred Hutch, e em outros lugares, que analisam as células CAR-T para tratar leucemia e linfoma, com resultados preliminares promissores.

Anos atrás, segundo Corey, os cientistas experimentaram usar terapias de células T contra o HIV sem muito sucesso. Agora, com base nos avanços feitos contra o câncer e outras doenças, ele quer revisitar estas e outras abordagens que envolvem o sistema imunológico para ir atrás do HIV. DefeatHIV, o grupo de pesquisa da cura do HIV do Fred Hutch e que sediou conferência da semana passada, acaba de receber uma segunda rodada de cinco anos de financiamento federal para explorar as CAR-T e outras imunoterapias contra o HIV, incluindo impulsionar o sistema imunológico através de uma vacina terapêutica e geneticamente modificada para a produção de anticorpos amplamente neutralizantes sintéticos.

“Somos um grande centro para a terapia com CAR-T. Temos muita experiência aqui, usando essa tecnologia contra o câncer, especialmente leucemia e linfoma”, disse o codiretor do DefeatHIV, Dr. Hans-Peter Kiem, pesquisador de transplante de células-tronco e terapia genética no Fred Hutch. “Combinamos o conhecimento que adquirimos na terapia genética para melhorar a imunoterapia.” Como disse outro orador, Dr. James Riley, microbiólogo da Universidade da Pensilvânia: “Para curar o HIV, vamos precisar de um sistema imunológico melhor.”

 

Quando o corpo de bombeiros pega fogo

Dr. Larry Corey
Dr. Larry Corey

No início de sua carreira, o trabalho de Corey em criar o primeiro tratamento antiviral contra herpes abriu o caminho para as terapias contra o HIV que, em 1996, fizeram este vírus deixar de ser uma sentença de morte, para virar uma doença crônica. Contudo, embora que os medicamentos antirretrovirais baixem o nível de HIV para níveis indetectáveis, elas não são uma cura. O vírus persiste em um estado dormente nos “reservatórios” que estão em todo o corpo. Se a terapia é interrompida, o HIV volta. Um dos desafios para conseguir estimular o sistema imunológico para atacar esse reservatório HIV é o fato de que o HIV ataca o próprio sistema imunológico. Ele centra-se num tipo de célula T “auxiliar”, responsável pela iniciação de uma resposta imune.

“O HIV mata as células humanas que normalmente controlam as infecções”, explicou o Dr. Thor Wagner, da Universidade de Washington e do Hospital Infantil de Seattle, que, junto com Corey, está trabalhando no projeto de células CAR-T do DefeatHIV. “É como um quartel do corpo de bombeiros que pega fogo. É difícil vencer esse fogo — ou essa infecção.” Ainda assim, segundo Wagner, é viável projetar as células T, que são capazes de matar as células infectadas pelo HIV, a serem resistentes à infecção pelo HIV. Além disso, as tais células CAR-T, em combinação com outras estratégias, podem ajudar a atingir a remissão do HIV.

Os cientistas já tem a prova de que o sistema imunológico pode curar o HIV ou pelo menos dirigi-lo à remissão de longo prazo. O transplante de medula óssea já trouxe o primeiro exemplo definitivo do poder do sistema imunológico humano para domar — e até mesmo curar — o câncer, além de levar o primeiro — e até agora o único — homem a se tornar curado do HIV: Timothy Ray Brown.

Em 2007 e novamente em 2008, Brown, nascido em Seattle e então vivendo em Berlim, passou por dois transplantes completos de medula óssea para tratar uma leucemia mieloide aguda. Como ele também tinha HIV, seu médico alemão procurou um doador de células-tronco que possuísse duas cópias de uma mutação genética rara, que confere resistência natural ao vírus. Brown parou de tomar medicamentos antirretrovirais após o primeiro transplante, em 2007, e continua até hoje a não mostrar qualquer sinal do HIV.

Até agora, as tentativas para duplicar a cura de Brown em outras pessoas com HIV que também precisavam de um transplante de medula óssea para tratar câncer não foram bem sucedidas. A maioria dos pacientes estava muito doente e morreram em decorrência do câncer ou do transplante. Mas novas informações apresentadas nesta Conferência em Seattle e, no mês passado, na grande conferência sobre aids em Durban, na África do Sul, trouxeram esperança de que a cura de Brown pode ser repetida.

 

“Você transformou minha tristeza em orgulho”

Um transplante, que por si só é um procedimento de alto risco para pacientes com câncer, é ainda mais arriscado para as pessoas que também têm HIV, com taxas de mortalidade que se aproximam de 60%, de acordo com a Dra. Annemarie Wensing, virologista clínica no Centro Médico da Universidade de Utrecht, na Holanda .

É por isso que Wensing e outros, incluindo o Dr. Gero Hütter, oncologista que curou Brown, formaram um projeto colaborativo chamado EpiStem, a fim de orientar os médicos em toda a Europa a fazer transplantes de células-tronco em pessoas que têm ambos câncer e HIV.

O projeto também estuda o efeito do transplante de medula óssea sobre o HIV. Em Durban e novamente em Seattle, Wensing relatou que três pacientes que sobreviveram ao câncer e ao transplante. Agora, dois deles não mostram mais sinais do HIV, mesmo após extensos testes sensíveis, e um outro apresenta apenas traços do vírus. Uma vez que apenas um paciente teve um doador resistente ao HIV, Wensing sugere que a doença do enxerto contra hospedeiro possa ter ajudado a pelo menos reduzir o reservatório de HIV, da mesma forma que o efeito do enxerto contra a leucemia é fundamental para alcançar a cura ou remissão do câncer.

Embora o HIV dos três pacientes do EpiStem possa ter sido curado ou estar em remissão, a única maneira de saber com certeza é tirá-los de sua medicação antirretroviral, como foi o caso com Brown. Contudo, isso ainda não foi feito, em parte devido às lições aprendidas sobre os efeitos físicos e emocionais decorrentes da interrupção dos medicamentos anti-HIV.

Em março de 2013, como parte de um estudo de pesquisa cuidadosamente monitorizada no Boston’s Brigham and Women’s Hospital, Gary Steinkohl saiu da terapia antirretroviral três anos depois de receber um transplante de medula óssea para tratar um câncer. Sua esperança de se tornar a segunda pessoa no mundo curada do HIV, depois de Brown, foi frustrada, quando o vírus voltou, oito meses depois.

Timothy Henrich
Dr. Timothy Henrich, encarregado do estudo com os “Pacientes de Boston”. (Foto por Bo Jungmayer / Fred Hutch News Service)

“Quando o vírus voltou, fui para o fundo do poço”, contou Steinkohl, que participou da Conferência ao lado do cientista-chefe desse estudo, Dr. Tim Henrich, agora da Universidade da Califórnia, em São Francisco. Henrich tinha se esforçado para não atiçar falsa esperança em Steinkohl e no outro participante do estudo, conhecido apenas como “Paciente A”. Ali, Henrich confessou a Steinkohl: “A coisa mais difícil que eu já tive de fazer em minha vida profissional foi dizer a você e ao Paciente A que seus vírus tinham voltado.” Steinkohl reconheceu que foi duro, mas disse: “Você disse que minha contribuição para a ciência foi inestimável. Você transformou minha tristeza em orgulho por ter ajudado você. Em ajudar você, eu estava nos ajudando”, disse ele, se referindo a todos com HIV.

 

O desafio de curar o HIV

Transplantes de células estaminais são algo muito arriscado e caro para ser considerado em grande escala para a cura do HIV. Mas, como Henrich assinalou, estudar pessoas como Steinkohl e os novos pacientes do EpiStem traz informações importantes sobre o papel do sistema imunológico, que podem ser aplicáveis a outras imunoterapias.

Uma das lições aprendidas foi como poucas células infectadas pelo HIV são necessárias para a infecção de voltar. “Nós fomos capazes de reduzir o seu reservatório a um ponto tão baixo que, quando ele voltou depois que você saiu do tratamento, parecia ter vindo de apenas 20 ou 40 células”, disse Henrich para Steinkohl. “Só precisou disso. É algo deprimente cientificamente, mas também altamente informativo.”

Não é de se admirar que, na conferência do mês passado, em Durban, a Dra. Françoise Barré-Sinoussi, uma das descobridoras do vírus, disse: “Alcançar a cura é um dos maiores desafios científicos a serem realizados.” Também em Durban, o Dr. Anthony Fauci, diretor de longa data do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas, parte do National Institutes of Health americano, também falou sobre esse desafio: “Esta não é como qualquer outra infecção que temos enfrentado”, disse ele.

“Em praticamente todos os vírus que atacam o corpo, como a varíola, o corpo sempre mostra que, no fim das contas, é capaz de limpar o vírus e mostra imunidade sustentada contra o vírus. Com o HIV isso não acontece. Temos que fazer algo que a natureza nunca fez.” Acenando para Barré-Sinoussi e para outros especialistas em HIV que estavam na conferência, Fauci acrescentou: “Eu não acho que alguém nesta sala pode dizer que vamos ter uma cura para o HIV. Mas o que você está vendo neste palco é um compromisso de tentar este desafio.”

Os esforços para encontrar uma cura para o HIV, apesar dos imensos desafios, não passam despercebidos pelas pessoas a quem isso mais importa. “Você não receberam agradecimentos o suficiente por este trabalho árduo que estão fazendo”, disse Steinkohl aos pesquisadores reunidos em Seattle.

 

“Nós queremos mesmo escutar suas ideias”

Outras abordagens de imunoterapia discutidas na conferência em Durban incluíam o uso de inibidores de controle, que bloqueiam um mecanismo que as células cancerosas usam para desativar o sistema imunológico. Medicamentos desenvolvidos para “desbloquear” estes inibidores já foram licenciados para uso contra melanoma avançado. Vários estudos observacionais estão em andamento com pacientes com HIV e melanoma, que estão recebendo esses medicamentos, de acordo a Dra. Sharon Lewin, da Universidade de Melbourne, que co-presidiu o simpósio sobre a cura ao lado de Barré-Sinoussi.

Dr. Chris Peterson
Dr. Chris Peterson apresenta sua pesquisa na Aids 2016, em Durban, África do Sul. Uma foto de “Paciente de Berlim”, Timothy Ray Brown, é projetada na tela atrás dele. (Foto por Robert Capa / Fred Hutch News Service)

Também em Durban e novamente em Seattle, o Dr. Chris Peterson, cientista no laboratório de Kiem, no Fred Hutch, falou sobre os esforços bem sucedidos em modelos pré-clínicos para modificar as células estaminais do sangue, usando uma técnica de edição genética que emprega moléculas chamadas “nucleases de dedos de zinco” e então devolve as células-tronco resistentes para repovoar o sistema imunológico do paciente. Seu trabalho é parte de um esforço de usar a cura de Brown como um modelo para o desenvolvimento de uma terapia menos tóxica, procurando criar resistência genética nas próprias células do sistema imunológico de uma pessoa infectada. “Estamos tentando tornar o caso de Timothy Ray Brown aplicável a mais pessoas”, disse Peterson.

Isso é o que a Dra. Rowena Johnston, vice-presidente da amfAR, queria ouvir. Ela disse aos participantes da conferência que seu grupo planeja gastar US$ 100 milhões nos próximos cinco anos para desenvolver uma base científica para a cura do HIV. A AmfAR, co-fundada pela atriz e ativista da aids Elizabeth Taylor, foi uma das primeiras financiadoras não-governamentais na pesquisa do HIV, a primeira a apreciar a importância de um painel científico, apresentado em uma conferência de 2008 e com pouca atenção de outros pesquisadores, revistas científicas e imprensa popular, sobre o primeiro relatório de Brown, até então conhecido apenas como o “Paciente de Berlim”.

“Meu objetivo é voltar a amfAR com pelo menos cinco ideias sólidas sobre as quais queremos trabalhar,” disse Johnston ao auditório repelto de cientistas, pós-doutorados e estudantes de pós-graduação. “Nós queremos mesmo escutar suas ideias.”

Por Mary Engel em 8 de agosto de 2016 para Fred Hutch News Service


Caltech

Proteínas conhecidas como anticorpos amplamente neutralizantes (bNAbs, do inglês broadly neutralizing antibodies) são uma chave promissora na prevenção da infecção pelo HIV, o vírus que causa a aids. Os bNAbs foram encontrados em amostras de sangue de alguns pacientes com HIV, aqueles cujo sistema imune pode controlar a infecção naturalmente. Estes anticorpos podem proteger as células saudáveis do paciente através do reconhecimento de uma proteína chamada envelope viral, presente na superfície de todas as cepas de HIV, e então inibir ou neutralizar os efeitos do vírus. Agora, pesquisadores da Caltech descobriram que um bNAb em particular pode ser capaz de reconhecer esta proteína específica, ao mesmo tempo em que assume diferentes configurações durante a infecção — tornando mais fácil de detectar e neutralizar o vírus em um paciente infectado.

A pesquisa, do laboratório de Pamela Bjorkman, professora de biologia, foi publicada em 10 de setembro na edição da revista Cell.

O processo de infecção pelo HIV começa quando o vírus entra em contacto com as células imunes humanas, chamadas células T, que transportam na sua superfície uma proteína particular, a CD4. Proteínas de três partes na superfície do vírus, chamadas de envelopes virais, reconhecem e se ligam às proteínas CD4. Os envelopes fechados abrem-se quando se ligam à CD4. Em seguida, a configuração aberta desencadeia a fusão do vírus com a célula alvo, permitindo que o HIV deposite seu material genético no interior da célula hospedeira, forçando-a a se tornar uma fábrica de produção de novos vírus, os quais podem infectar outras células.

Bjorkman-SB-graphical-abstract-2015-NEWS-WEB

Os bNAbs reconhecem o envelope da superfície do HIV — a maioria dos bNAbs conhecidos só reconhecem os envelopes em configuração fechada. Embora o único alvo dos anticorpos neutralizantes seja o envelope viral, cada bNAb funciona reconhecendo apenas um alvo específico nesta proteína, ou epítopo. Alguns alvos permitem que a neutralização do vírus seja mais eficaz e, por isso, algumas bNAbs são mais eficazes contra o HIV do que outras. Em 2014, Bjorkman e seus colaboradores da Universidade Rockefeller reportaram a caracterização inicial de um potente bNAb, chamado 8ANC195, no sangue de pacientes com HIV cujo sistema imunológico é capaz de naturalmente controlar suas infecções. Eles descobriram que este anticorpo era capaz de neutralizar o HIV por alvejar um epítopo diferente do que qualquer outro bNAb anteriormente identificado.

No trabalho descrito na recente edição da revista Cell, eles pesquisaram como as funções dos 8ANC195 e suas propriedades únicas poderiam ser benéficas para as terapias contra o HIV.

“Observamos exatamente como o anticorpo reconhece o vírus.”

“No laboratório de Pamela, usamos cristalografia de raios-X e microscopia eletrônica para estudar interações proteicas num nível molecular”, diz Louise Scharf, um estudante de pós-doutorado no laboratório de Bjorkman e o primeiro autor da pesquisa. “Primeiramente fomos capazes de definir o local de ligação deste anticorpo em uma subunidade do envelope viral do HIV. Agora, neste estudo, nós identificamos a estrutura tridimensional desse anticorpo em relação com todo o envelope e observamos, em detalhe, exatamente como o anticorpo reconhece o vírus.”

Eles descobriram que, embora a maioria dos bNAbs reconheça o envelope viral em sua configuração fechada, o 8ANC195 pode reconhecer a proteína viral tanto em configuração fechada como também em configuração parcialmente aberta. “Acreditamos que é uma vantagem o anticorpo poder reconhecer essas diferentes formas”, diz Scharf.

A forma mais comum de infecção pelo HIV se dá quando um vírus no sangue se liga a uma célula T e infecta esta célula. Nessas circunstâncias, o envelope viral do vírus flutuante livre estaria predominantemente na configuração fechada, até que fosse feito o contato com a célula hospedeira. A maioria dos bNAbs poderia neutralizar o vírus. No entanto, o HIV também consegue se proliferar a partir de uma célula diretamente para outra. Nesse caso, uma vez que o anticorpo já está ligado à célula hospedeira, o envelope está numa configuração aberta. Ainda assim, o 8ANC195 poderia reconhecê-lo e se ligar a ele.

“A administração de uma combinação destes anticorpos pode reduzir bastante a quantidade de vírus que consegue escapar e infectar o hospedeiro.”

Uma potencial aplicação médica deste anticorpo está nas chamadas terapias de combinação, nas quais é dado ao paciente uma mistura de vários anticorpos que funcionam de várias maneiras distintas, a fim de combater logo o vírus, uma vez que ele muta e evolui muito rapidamente. “Nossos colaboradores no Rockefeller estudaram isso extensivamente em modelos animais, mostrando que a administração de uma combinação destes anticorpos pode reduzir bastante a quantidade de vírus que consegue escapar e infectar o hospedeiro”, diz Scharf. “Assim, o 8ANC195 é mais um anticorpo que se pode utilizar terapeuticamente. Ele tem como alvo um epítopo diferente dos demais anticorpos potentes e tem a vantagem de ser capaz de reconhecer múltiplas configurações do envelope viral.”

A ideia da terapia com bNAbs pode não estar longe de se tornar uma realidade clínica. Scharf diz que os mesmos colaboradores da Universidade Rockefeller já estão testando bNAbs como tratamento humano em um ensaio clínico. Embora o ensaio inicial não inclua o 8ANC195, este anticorpo pode ser incluído, num futuro próximo, em um estudo de terapia de combinação, segundo Scharf.

Além disso, a disponibilidade de informações mais completas sobre como o 8ANC195 se liga ao envelope viral permitirá aos pesquisadores, Scharf, Bjorkman e seus colegas, começar a trabalhar na engenharia do anticorpo, tornando-o ainda mais potente e capaz de reconhecer mais cepas de HIV.

“Além de apoiar o uso do 8ANC195 em aplicações terapêuticas, nosso estudo da estrutura do 8ANC195 revelou uma nova e inesperada configuração do envelope viral do HIV que é relevante para a compreensão do mecanismo pelo qual o HIV entra nas células hospedeiras e os bNAbs inibem esse processo”, diz Bjorkman.

Estes resultados foram publicados num artigo de jornal intitulado “Anticorpo amplamente neutralizante 8ANC195 reconhece envelopes fechados e abertos do HIV-1”. Além de Scharf e Bjorkman, os outros coautores da Caltech no estudo incluem: Haoqing Wang, estudante de graduação; Han Gao, técnico de pesquisa; Songye Chen, cientista de pesquisa; e Alasdair W. McDowall, diretor de recursos do Beckman Institute. O financiamento deste trabalho foi feito pelo Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas dos National Institutes of Health; pela Fundação Bill e Melinda Gates; e pela American Cancer Society. Cristalografia e microscopia de elétrons foram feitas no Observatório Molecular da Caltech, apoiado pela Fundação Gordon e Betty Moore.

Por Jessica Stoller-Conrad em 11 de setembro de 2015 para Caltech