Anticorpos são proteínas usadas pelo sistema imunológico para identificar e neutralizar corpos estranhos como bactérias, vírus ou células tumorais. Um anticorpo reconhece um alvo específico, o antígeno, presente nas células estranhas ao organismo.

Um grupo de pesquisadores utilizou, pela primeira vez, infusões de anticorpos para produzir uma supressão prolongada da carga viral do HIV sem terapia antirretroviral.

No pequeno estudo, nove de um total de onze pessoas com HIV que receberam três infusões de dois anticorpos amplamente neutralizantes (bNAbs), foram capazes de interromper sua terapia antirretroviral por uma média de cinco meses. No final do estudo, duas dessas pessoas ainda estavam fora do tratamento e mantendo a indetectabilidade viral (uma delas com alguns blips) mais de sete meses após a última infusão de anticorpos. Os outros sete mantiveram cargas virais indetectáveis ​​por períodos entre 10 e 21 semanas (média de 14 semanas) e permaneceram fora dos antirretrovirais por uma média de 16 semanas.

Duas pessoas, no entanto, tinham cargas virais que reapareceram rapidamente após a última infusão de anticorpos e quase imediatamente reiniciaram os antirretrovirais. Descobriu-se que ambos tinham resistência preexistente a um dos dois anticorpos usados ​​e que isso não havia sido detectado quando eles foram originalmente selecionados para o estudo.

Em um segundo estudo, os mesmos anticorpos foram administrados em sete pessoas que ainda não estavam tomando o tratamento para o HIV. Quatro destes sete responderam, dois a apenas uma dose dos anticorpos. Suas cargas virais reduziram em média 2,2 logs (uma redução de cerca de 200 vezes) por uma média de cerca de três meses. Isto não foi suficiente para produzir indetectabilidade viral persistente em três das quatro pessoas, mas uma pessoa iniciou o estudo com a carga viral mais baixa (menos de 1000 cópias/ml) manteve uma carga viral inferior a 20 cópias/ml durante oito semanas.

Estes estudos são os mais bem sucedidos em uma série usando bNAbs como candidatos a drogas antirretrovirais. Os dois anticorpos escolhidos para estes estudos atuaram como inibidores de entrada, ligando-se e bloqueando diferentes partes da proteína gp120, que o HIV usa para se ligar às células.

Esses anticorpos se desenvolvem naturalmente em algumas pessoas com infecção crônica pelo HIV, mas o HIV desenvolve facilmente a resistência a eles individualmente e, até agora, os estudos que utilizam os anticorpos isoladamente não tiveram nenhum efeito. Os dois anticorpos estudados, chamados 3BNC117 e 10-1074, foram escolhidos por seus perfis de resistência superiores e persistência no corpo.

O resultado destes estudos é a primeira demonstração de que a terapia dupla de anticorpos pode funcionar como uma alternativa à terapia antirretroviral.

Anúncios

Em 2016 tivemos uma notícia animadora sobre a pesquisa da cura do HIV: falava de um anticorpo “fascinante”, “impressionante” e “incrível demais para ser real” que tinha levado oito macacos à beira da cura do SIV, o vírus da imunodeficiência símia — vírus que é primo do HIV.

Naquela altura, uma equipe liderada pelo imunologista Aftab Ansari, da Emory University School of Medicine, em Atlanta, infectou oito macacos com SIV e então tratou-os com antirretrovirais. Em seguida, aplicou neles um anticorpo semelhante a um medicamento aprovado para tratar doença de Crohn e colite ulcerativa, o qual se dirige ao receptor da superfície das células imunes conhecido como α4ß7. Esse receptor celular é encontrado na superfície das células brancas CD4, o alvo favorito do HIV.

Mais de 9 meses depois dos tratamentos antirretrovirais e com anticorpos serem interrompidos, todos os oito animais tinham níveis baixos ou indetectáveis de SIV no sangue. Os sete animais infectados com SIV que receberam um anticorpo placebo, tiveram recuperação de níveis elevados do vírus, dentro de 2 semanas a partir da interrupção do tratamento antirretroviral. “Os resultados nos surpreenderam, eles são muito impressionantes”, disse o coautor do estudo Anthony Fauci, imunologista que dirige o U.S. National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), em Bethesda, Maryland. O estudo em macacos foi tão animador que seguiu-se para os testes em humaos.

Macaco infectado com SIV mostra ter menos vírus (vermelho-amarelo) após o tratamento com um anticorpo para α4ß7 (à direita).

No estudo em humanos, Fauci e colaboradores recrutaram 18 pessoas, todas sob tratamento antirretroviral e com e níveis indetectáveis ​​de HIV no sangue, durante pelo menos dois anos.

Ao longo de mais de 30 semanas, os participantes receberam nove infusões de Vedolizumab, um anticorpo monoclonal um pouco diferente do anticorpo daquele administrado nos macacos, mas que também se liga à α4β7 e está no mercado para tratar a doença de Crohn e colite ulcerativa.

Se as pessoas reagissem como macacos ao tratamento com anticorpos, assim que o Vedolizumab bloqueasse a α4β7, os pacientes poderiam interromper os medicamentos antirretrovirais e o HIV que inevitavelmente começaria a se multiplicar, mas com dificuldades em infectar células e criar novos vírus. Entretanto, não foi esse o caso.

Fauci explicou que, em duas das 18 pessoas, o HIV voltou assim que pararam os antirretrovirais. Surpresos com o resultado desanimador, uma outra equipe de pesquisadores, não envolvidos com o estudo original com macacos, tentou repetir o estudo em outro grupo de primatas, também sem sucesso. Tudo isso fez crer que resultados originais nos macacos de 2016, segundo Fauci, “podem ser um acaso”.

Com isso, o Vedolizumab se junta a uma longa lista de outras estratégias potenciais de cura para o HIV que geraram resultados iniciais empolgantes, mas, uma vez colocado em um teste do mundo real, não deram certo.

Uma equipe de pesquisadores de Hong Kong afirma ter desenvolvido e testado em camundongos um novo anticorpo contra o HIV, que pode ser usado na prevenção ou em tratamento, oferecendo a “cura funcional”.

A descoberta, publicada no Journal of Clinical Investigation, ocorre no momento em que a China enfrenta uma epidemia crescente entre grupos de alta prevalência de HIV, como profissionais do sexo e homens que fazem sexo com homens. Cerca de 850.000 pessoas na China vivem com HIV.

A descoberta vem da equipe liderada pelo professor Chen Zhiwei, do Instituto de Aids da Universidade de Hong Kong. Sua descoberta, testada em camundongos, mostra que o novo anticorpo pode ajudar a controlar o vírus e eliminar as células infectadas. O anticorpo seria capaz de tratar todas as variedades de HIV. “Nosso anticorpo específico, recém-descoberto, funciona para todas as cepas”, disse Chen à Reuters.

Chen explicou que uma “cura funcional” significa que o nível do vírus seria tão baixo a ponto de ser indetectável no corpo, contanto que os pacientes continuem tomando injeções do anticorpo, talvez trimestralmente, ou com menor frequência. O novo anticorpo teria uma meia-vida significativamente mais longa do que os tratamentos atuais e poderia, por exemplo, ser administrado trimestralmente. Chen e sua equipe dizem que pretendem levar o anticorpo para testes clínicos em humanos dentro de três a cinco anos.

Andrew Chidgey, executivo-chefe do grupo Aids Concern em Hong Kong, lembra que resultados promissores não significam que o novo tratamento estaria prontamente disponível em breve.

Um regime experimental de vacinas, baseado na estrutura de um local vulnerável no HIV, induziu, em animais — camundongos, porquinhos-da-índia e macacos –, anticorpos que neutralizaram dezenas de cepas de HIV de todo o mundo. Os resultados foram relatados  no dia 4 de junho na revista Nature, por pesquisadores do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (NIAID) dos Estados Unidos, parte do National Institutes of Health (NIH), e seus colegas.

Peter D. Kwong, Ph.D., chefe da Seção de Biologia Estrutural do Centro de Pesquisas de Vacinas do NIAID, e o Dr. Mascola, diretor deste Centro, lideraram o estudo. “Os cientistas do NIH usaram seu conhecimento detalhado da estrutura do HIV para encontrar um local incomum de vulnerabilidade ao vírus e projetar uma vacina nova e potencialmente poderosa”, disse Anthony S. Fauci, diretor do NIAID. “Este elegante estudo é potencialmente importante, mais um passo adiante na busca contínua para desenvolver uma vacina segura e eficaz contra o HIV.”

O estudo se utiliza de uma das duas abordagens que o NIAID está buscando para desenvolver uma vacina contra o HIV. Em uma abordagem, os cientistas primeiro identificam anticorpos potentes contra o HIV que podem neutralizar muitas cepas do vírus e, então, tentam extrair esses anticorpos com uma vacina baseada na estrutura da proteína de superfície do HIV onde os anticorpos se ligam. Em outras palavras, os cientistas começam com a parte mais promissora da resposta imune e trabalham para desenvolver uma vacina que a induza. Este método foi usado para projetar a vacina descrita neste estudo.

A outra abordagem, empírica para o desenvolvimento de vacinas contra o HIV, começa avaliando, em pessoas através de estudos clínicos, as vacinas candidatas mais encorajadoras em termos de eficácia. Em seguida, os cientistas tentam basear-se nos resultados de estudos bem-sucedidos, examinando, por exemplo, amostras de sangue e outras amostras clínicas dos participantes do estudo que receberam a vacina para identificar as partes mais promissoras da resposta imune. Posteriormente, os pesquisadores usam essa informação para melhorar as abordagens de vacinação para estudos futuros. Este método foi utilizado para desenvolver o regime de vacinação contra o HIV testado no estudo clínico RV144 e os regimes de vacina contra o HIV atualmente em estudo no HVTN 702 e Imbokodo.

Nos últimos anos, pesquisadores descobriram muitos anticorpos naturais que podem impedir que múltiplas cepas de HIV infectem células humanas, em laboratório. Cerca de metade das pessoas que vivem com o HIV produzem os chamados anticorpos “amplamente neutralizantes”, mas geralmente apenas após vários anos de infecção — muito tempo depois de o vírus já ter se estabelecido no organismo. Os cientistas identificaram e caracterizaram os locais no HIV onde se conecta cada anticorpo amplamente neutralizante. Agora, laboratórios em todo o mundo estão desenvolvendo candidatas à vacina contra o HIV com base na estrutura desses locais, com o objetivo de persuadir o sistema imunológico de pessoas soronegativas a produzir anticorpos protetores após a vacinação.

Este diagrama ilustra a localização do peptídeo de fusão (em vermelho) no pico do HIV (em verde), que se projeta para fora da membrana viral (em cinza). O diagrama também mostra como um anticorpo amplamente neutralizante (em amarelo) se liga ao peptídeo de fusão.

A  vacina experimental descrita nesse estudo é baseada em um local do HIV chamado peptídeo de fusão do HIV, identificado por cientistas do NIAID em 2016. O peptídeo de fusão, uma pequena sequência de aminoácidos, faz parte da superfície do HIV a qual o vírus usa para entrar nas células humanas. De acordo com os cientistas, o local do peptídeo de fusão é particularmente promissor para uso como vacina porque sua estrutura é a mesma na maioria das cepas do HIV e, também, porque o sistema imunológico claramente o “enxerga” e monta uma forte resposta imunológica contra ele. O peptídeo de fusão não possui açúcares que obscurecem a visão do sistema imunológico.

Para fazer a vacina, os pesquisadores projetaram muitos imunogénio diferentes — proteínas projetadas para ativar uma resposta imune. Estes foram concebidos utilizando a estrutura conhecida do peptídeos de fusão. Os cientistas primeiro avaliaram os imunogénio utilizando uma coleção de anticorpos que têm como alvo o local do peptídeos de fusão e, depois, testaram em ratinhos quais os imunogénio provocaram mais eficazmente anticorpos neutralizantes. O melhor imunogénio consistia em oito aminoácidos do peptídeo de fusão, ligados a um transportador que provocava uma forte resposta imunitária. Para melhorar seus resultados, os cientistas associaram esse imunogénio a uma réplica do pico do HIV.

Então, os pesquisadores diferentes combinações de injeções da proteína em camundongos e analisaram os anticorpos gerados pelos esquemas vacinais. Os anticorpos ligados ao peptídeo de fusão do HIV e neutralizaram até 31% dos vírus de um painel globalmente representativo de 208 cepas de HIV. Com base em suas análises, os cientistas ajustaram o regime vacinal e testaram-no em porquinhos-da-índia e em macacos. Esses testes também produziram anticorpos que neutralizaram uma fração substancial de cepas de HIV, fornecendo evidências iniciais de que o regime de vacinas pode funcionar em várias espécies.

Agora, os cientistas estão trabalhando para melhorar o regime vacinal, incluindo torná-lo mais potente e capaz de alcançar resultados mais consistentes com menos injeções. Os pesquisadores também estão isolando mais anticorpos amplamente neutralizantes gerados pela vacina em macacos e vão avaliar esses anticorpos por sua capacidade de proteger os animais de uma versão símia do HIV. Os cientistas do NIAID usarão suas descobertas para otimizar a vacina e fabricarão uma versão adequada para testes de segurança em voluntários humanos, em um estudo clínico cuidadosamente planejado e monitorado. Os testes preliminares em humanos, utilizando este novo regime de vacinação, está previsto para começar no segundo semestre de 2019.

A Inovio Pharmaceuticals, uma empresa de biotecnologia avançada, focada na descoberta, desenvolvimento e comercialização de imunoterapias de DNA para tratamento de câncer e doenças infecciosas, divulgou, no último dia 15 de maio, um comunicado de imprensa a respeito do último resultado da sua vacina contra o HIV: a PENNVAX®-GP, que consiste em uma combinação de quatro antígenos do HIV projetados para gerar respostas de anticorpos e células T e agir contra várias cepas do vírus.

Segundo o comunicado,  a vacina apresentou respostas imunológicas “duráveis ​​e robustas” ao longo de 12 meses de acompanhamento, em um estudo clínico de fase 1. Anteriormente, a Inovio relatou que a PENNVAX-GP apresentara os maiores níveis de taxa de resposta imunológica, celular e humoral, já demonstradas em um estudo em humanos por uma vacina contra o HIV.

Os dados foram apresentados em uma sessão plenária na Reunião do Grupo de Trabalho da HIV Vaccine Trials Network (HVTN), em 14 de maio de 2017, em Washington, DC, no Estados Unidos, pelo copresidente do protocolo do estudo HVTN 098, Dr. Stephen De Rosa, professor associado de pesquisa em Medicina Laboratorial da Universidade de Washington e do Fred Hutchinson Cancer Research Center. O estudo HVTN 098 é o primeiro estudo clínico da PENNVAX-GP. Trata-se de um estudo multicêntrico, randomizado e controlado por placebo que envolveu 94 indivíduos (85 vacinas e 9 placebos) a fim de caracterizar e otimizar um esquema de quatro doses da vacina PENNVAX-GP, através de administração intradérmica ou intramuscular, em combinação com um ativador imunológico codificado por DNA, chamado IL-12.

Análises imunológicas mais abrangentes demonstraram que a PENNVAX-GP juntamente com o IL-12 geraram taxas de resposta de anticorpos de células T CD4 específicas contra o HIV e de ligação próximas a 100%, quando administradas com dispositivos intramusculares ou intradérmicos.

26 de 27, ou 96%, dos participantes que receberam a PENNVAX-GP e o IL-12 através da via intramuscular apresentaram resposta de células T CD4. 96% dos participantes que receberam a vacina por via intradérmica também apresentaram respostas de células T CD4 anti-HIV, embora as vacinadas pela administração intradérmica tivesse um quinto da dose tota,l em comparação com as vacinas por via intramuscular.

Durante um ano completo de estudo, as respostas imunes foram mantidas na maioria dos indivíduos, evidenciado pela durabilidade das células T ativadas, bem como pela magnitude das taxas de resposta. A porcentagem de pacientes que tiveram respostas de células T CD8 imediatamente após a última dose permaneceu a mesma ou até aumentou ligeiramente durante o último período de acompanhamento de 6 meses, demonstrando claramente respostas duradouras de memória geradas pela vacina.

“Estamos realmente satisfeitos em ver esses dados de resposta imunológica robustos e duráveis, que estão entre as maiores respostas já vistas em uma vacina contra o HIV e são notavelmente consistentes com nossos dados recentes relatados de nossos testes clínicos com Ebola, Zika e MERS, em termos de demonstrar quase 100% de taxas de resposta de vacinas com um perfil de segurança muito favorável”, disse o Dr. J. Joseph Kim, presidente e CEO da Inovio. “Além disso, nosso dispositivo de liberação de vacina intradérmica mais moderno e mais tolerável mostrou que podemos obter respostas imunes muito altas com uma dose muito menor. Estamos ansiosos para avançar ainda mais a PENNVAX-GP no desenvolvimento clínico em estágio avançado com nossos parceiros e colaboradores.”

O desenvolvimento da vacina PENNVAX-GP foi financiado por um contrato pelo Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas dos Estados Unidos (NIAID), com um aporte de 25 milhões de dólares ao longo de cinco anos. Além disso, a Inovio e seus colaboradores receberam uma concessão adicional de 16 milhões de dólares durante o desenvolvimento pré-clínico, premiado pelo programa Aids Vaccine Development, em 2015, também pelo NIAID.

Em resumo, a vacina apresentou boas respostas em estudo em humanos em fase inicial. O próximo passo, provavelmente, deve incluir mais voluntários e a experimentação de dosagens para soropositivos e soronegativos, avaliando a possibilidade de prevenir a infecção em quem não tem HIV e tratar aqueles que já tem HIV.

Inevitavelmente, a cura do HIV vai precisar envolver uma vacina capaz de melhorar a habilidade natural do organismo para controlar o vírus. Pelo menos, é isso o que foi discutido no seminário Steps, durante a 16ª Conferência Europeia sobre Aids (EACS 2017) em Milão, Itália, de acordo com o Aidsmap. Giulio Maria Corbelli, membro do European Aids Treatment Group (EATG) disse que “a pesquisa da cura nos lembra da importância do envolvimento do paciente, desde as primeiras fases do desenvolvimento de tratamento e prevenção.”

 

A cura do HIV: um objetivo elusivo

Giulia Marchetti, da Universidade de Milão, abriu o seminário com uma apresentação geral sobre as vacinas contra o HIV, especialmente as vacinas terapêuticas. Ela chamou a atenção para um paradoxo desconfortável na cura do HIV: por um lado, existem casos como o da “Bebê do Mississippi” e dos “Pacientes de Boston”, em que, respectivamente, a jovem paciente foi tratada poucas horas depois da infecção inicial e nos quais os pacientes com câncer tiveram seu sistema imunológico aparentemente todo substituído. Em ambos os casos, apesar dos repetidos estudos que não conseguiram encontrar o menor vestígio de DNA do HIV no meio das células, o vírus, mesmo assim, voltou.

Timothy Ray Brown

Por outro lado, temos o caso de Timothy Ray Brown, o “Paciente de Berlim” — com quem conversei pessoalmente em Lisboa. Já faz uma década desde o procedimento que levou Timothy à cura e, até agora, não há qualquer sinal do HIV em seu organismo. Também temos, ainda segundo Giulia Marchetti, o caso dos controladores de elite: os raros soropositivos que são capazes de controlar a carga viral do HIV mesmo sem tomar antirretrovirais. Por fim, há ainda os casos dos “controladores pós-tratamento”, como os dos pacientes da coorte Visconti, entre outros relatados na Alemanha e na França, que sugerem que algumas pessoas que recebem o tratamento cedo podem, posteriormente, serem capazes de passar por longos períodos sem tratamento e sem retorno da carga viral do HIV — estes foram casos espontâneos e ainda não sabemos exatamente porque é que isso acontece com algumas pessoas e não com outras.

Apesar destes casos pontuais de sucesso, as tentativas de induzir o controle viral sem ajuda da terapia antirretroviral não têm sido inteiramente bem sucedidas. Em um estudo com uma vacina terapêutica espanhola, os cientistas conseguiram manter alguns pacientes fora dos antirretrovirais por um longo período de tempo e sem rebote do HIV. Mas estudos semelhantes tiveram resultados decepcionantes. Outros estudos, ainda in vitro ou em animais, tiveram resultados mais animadores, com vacinas e medicamentos indicando que pelo menos a supressão viral por longos períodos pode ser possível, senão a cura completa do HIV.

 

Como sabemos qual estratégia é que vai funcionar?

É quase impossível prever antecipadamente qual abordagem contra HIV realmente vai funcionar. O Dr. Felipe Garcia, do Hospital da Universidade de Barcelona, um dos pesquisadores colaboradores da Aliança Europeia de Vacinas contra o HIV, disse que o problema das vacinas contra o HIV é que “aquilo que protege não é capaz de controlar e aquilo que controla não é capaz de proteger”.

O que ele quer dizer com isso é que, por um lado, os chamados anticorpos amplamente neutralizantes e as vacinas que os geram — as vacinas de células B — podem bloquear completamente a infecção pelo HIV nas células, mas tendem a perder a eficácia rapidamente, uma vez que o HIV é capaz de mutar o suficiente para desenvolver resistência a estas estratégias. Mesmo assim, uma destas ferramentas, chamada Pro 140, levou à supressão da carga viral por mais de um ano. Experiências com combinações de anticorpos amplamente neutralizantes que já existem, incluindo algumas com design inovador, mostraram maior eficácia em estudos em humanos e em macacos. Entretanto, estes anticorpos foram injetados passivamente, funcionando tal como medicamentos, sem induzir o corpo a produzir estes anticorpos por conta própria, tal como uma vacina faz.

As vacinas que estimulam uma resposta imune das células contra o HIV — as vacinas de células T — poderiam, potencialmente, gerar uma resposta imune muito mais duradoura contra HIV. No entanto, até agora, essa resposta se mostrou muito fraca e estreita, pelo menos nos estudos em humanos, sem produzir mais do que uma ligeira redução na carga viral — geralmente, uma redução de três a dez vezes (0,5 a 1log) no tamanho do reservatório de células latentemente infectadas pelo HIV. Um estudo com uma vacina em macacos levou à reduções de carga viral muito mais significativas e até à uma aparente cura em cerca de metade dos macacos — o problema é que esta vacina parece ser complicada de se adaptar em humanos.

Garcia citou um modelo matemático que sugere que uma resposta imune teria que produzir uma redução contínua de dez mil vezes nas células infectadas (4 logs) para produzir uma remissão que dure toda uma vida. Ele acrescentou que um problema fundamental nos estudos de vacinas contra o HIV é o fato de que ainda não temos correlatos reais de imunidade: estudos que previram a eficácia de outras vacinas no passado não têm funcionado no caso das vacinas contra o HIV. “Só depois que uma resposta imune é validada por um estudo”, disse Garcia, “é que podemos tirar uma conclusão.”

Estes correlatos de eficácia ou imunidade emergiram em estudos clínicos de grande escala, disse ele. No caso das vacinas contra o HIV, isto é um problema, uma vez que estes estudos são muito caros: o estudo RV144, o único estudo de fase III sobre eficácia, envolveu 16 mil participantes e custou 100 milhões de euros. Foram necessários múltiplos estudos para encontrar uma vacina eficaz contra o HIV e estima-se que mais de 35 mil voluntários por ano sejam necessários nos testes de vacinas contra o HIV de fase I a III, em todo o mundo, para atingir seu objetivo final.

Foi preciso encontrar um jeito mais fácil de selecionar quais das novas vacinas são as melhores candidatas para desenvolvimento, explicou Garcia, e as vacinas terapêuticas trouxeram essa solução, com estudos que não necessitaram de muitas pessoas. Mesmo assim, em um estudo que ele participou da pesquisa, o RISVAC02, foram selecionados 3056 voluntários, dos quais apenas 41 eram candidatos elegíveis e, destes, só 30 foram matriculados no estudo. Outra alternativa tem sido utilizar uma vasta gama de proteínas diferentes num único estudo, caso uma delas mostre eficácia. Em um estudo de vacinas de células dendríticas, no qual Garcia foi o pesquisador principal, avaliou-se a atividade de mais de 50 mil moléculas.

 

Estratégias combinadas

A possibilidade de combinar estratégias tem sido uma tarefa formidável para os pesquisadores de vacinas, que têm mais chances de ver sua vacina ser bem sucedida. Dentre as estratégias recentemente estudadas, estão:

O Dr. Felipe Garcia tem mais interesse nesta última. “As células dendríticas são a primeira linha de defesa contra a infecção. Elas capturam moléculas estranhas e as apresentam para as células do sistema imunológico como antígenos. É preciso acompanhar estas células dendríticas, porque se estas células não alertam o corpo sobre a infecção, o corpo não sabe disso”, disse ele. “O problema com o HIV é que ele desenvolveu a habilidade de se ligar à célula dendrítica, que então os transporta para dentro dos gânglios linfáticos como um Cavalo de Troia. Isso significa que, se desenvolvermos uma vacina que se associe às células dendríticas, podemos gerar uma forte resposta imune celular nos gânglios linfáticos, que é exatamente onde é preciso que ela aconteça.”

Além de fazer parte da Aliança Europeia de Vacinas contra o HIV — um consórcio que reúne 39 parceiros de onze países europeus, quatro da África subsaariana e um dos Estados Unidos que apoia o estudo de diversas estratégias de vacinas preventivas, que incluam vetores virais melhorados, versões modificadas de proteínas do envelope do HIV e vacinas de células dendríticas —, Garcia também é o principal pesquisador no consórcio HIVACAR, que envolve três diferentes estratégias de vacinas terapêuticas que serão usadas em pessoas soropositivas, separadamente e em combinação. A primeira se concentra no desenvolvimento de antígenos direcionados não apenas contra as partes estáveis do vírus, mas também contra o perfil genético do HIV de cada indivíduo — trata-se de uma vacina verdadeiramente individualizada. A segunda etapa é a injeção de anticorpos amplamente neutralizantes. E a terceira inclui moléculas de RNA mensageiro, um procedimento já utilizado em medicamentos experimentais contra o câncer, injetadas após os antígenos e anticorpos contra o HIV. Essa sequência visa sensibilizar as células dendríticas para os antígenos do HIV e estimular ainda mais uma resposta imune que, esperara-se, possa matar as células infectadas pelo HIV dentro dos reservatórios, aonde outras estratégias não conseguiram chegar.

Gânglios linfáticos.

Estas vacinas serão aplicadas intranodicamente — isto é, injetadas nos gânglios linfáticos — com a esperança de que a vacinação direta no local de integração e replicação do HIV inicie uma resposta imune mais forte contra HIV e, espera-se, reduza a replicação do vírus até o ponto em que os indivíduos possam ser retirados da terapia antirretroviral. Os protocolos da HIVACAR estão em estudos de fase I e II, avaliando sua segurança e imunogenicidade, com resultados esperados para 2021.

 

Outras abordagens

O seminário também contou com detalhes sobre o estudo River, parte do consórcio britânico CHERUB. Este estudo reúne combinações de inoculações iniciais com vacinas baseadas em vetores com doses subsequentes de medicamentos denominados inibidores de HDAC para verificar se as duas estratégias funcionam melhor juntas. Os inibidores de HDAC, que despertaram as células dormentes do reservatório de HIV, estavam entre os primeiros fármacos experimentados como agentes de cura do HIV. No entanto, embora eles tenham se mostrado capazes de reverter a latência viral, não produziram uma diminuição útil no tamanho do reservatório de HIV. Espera-se que, ao estimular o sistema imunológico para reconhecer o vírus que é produzido pelas células despertadas do reservatório, essa diminuição do reservatório seja alcançada. O River inlcui 50 voluntários de seis regiões da Inglaterra e deve anunciar seus resultados no próximo ano.

O seminário também trouxe uma atualização sobre a coorte ICISTEM, que reúne pacientes soropositivos com câncer que receberam transplantes de medula óssea — uma abordagem de cura semelhante à de Timothy Ray Brown e dos pacientes de Boston. O ICISTEM conseguiu coletar dados de 23 pacientes, 11 dos quais morreram. Seis pacientes dos 12 restantes foram acompanhados ao longo de dois anos: em cinco deles, as células-tronco da medula óssea transplantada sem HIV substituiu rapidamente as células cancerosas e infectadas pelo HIV. Testes ultrassensíveis não encontraram RNA do HIV no sangue desses pacientes e a carga viral deles se aproxima de zero. Outros testes também não encontraran DNA de HIV nas células do reservatório.

Os pacientes ICISTEM foram curados? Nós ainda não sabemos. Embora os pesquisadores não tenham conseguido encontrar uma única cópia do DNA do HIV em um milhão de células do reservatório destes pacientes, o verdadeiro teste será tirá-los da terapia antirretroviral, o que ainda não foi feito.

 

Envolvendo a comunidade

Fred Verdult é uma pessoa vivendo com HIV que vive na Holanda e que usou sua experiência em publicidade e marketing para fazer uma série de pesquisas de opinião dentro da comunidade de pessoas com HIV, especialmente sobre a pesquisa de cura do HIV e o seu potencial. Ele descobriu que 72% dos seus entrevistados, num grupo de 457 pessoas com HIV, acreditam que uma cura para o HIV seria “muito importante” e apenas 6% achavam que não seria importante.

Quando os entrevistados foram perguntados sobre qual seria a maior desvantagem de viver com o HIV, 91% responderam que era o risco dos possíveis efeitos adversos prejudiciais à saúde no futuro, como efeitos colaterais decorrentes do longo uso da terapia antirretroviral ou problemas de saúde devido à inflamação crônica. 66% disseram se incomodar com os efeitos colaterais dos medicamentos, e outros 66% disseram sofrer com ansiedade sobre o risco de infectar alguém.

Verdult disse que a questão de quando interromper o tratamento é um importante problema ético na pesquisa da cura do HIV — um dilema que já está sendo considerado pelo ICISTEM. Outro dilema é o seguinte: quando a cura chegar, quem devem ser os primeiros beneficiados com ela? Eticamente, se fosse preciso escolher quais pessoas deveriam se beneficiar primeiro da cura do HIV, deveríamos logicamente chamar primeiro as pessoas cronicamente infectadas que sofreram mais que a maioria, por anos de imunossupressão e de terapia subótima contra o HIV — primeiro a entrar, primeiro a sair. No entanto, pelo que se sabe hoje, estas provavelmente serão as pessoas mais difíceis de curar, portanto, com a exceção dos pacientes com câncer, a pesquisa da cura concentrou-se nas pessoas infectadas mais recentemente, com sistemas imunes ainda intactos. Isso pode levar a cura que beneficie antes os últimos infectados — últimos a entrar, primeiros a sair. Será que é justo?

Por fim, há ainda a questão do tratamento como prevenção e da profilaxia pré-exposição (PrEP), que podem trazer grande redução na incidência de HIV no mundo todo — tal como já tem sido observado em São Francisco, por exemplo. Se essa tendência se mantiver, será que o interesse científico e dos financiadores das pesquisas da cura vai diminuir?

Um estudo publicado na Science, em 20 de setembro de 2017, descreve o resultado do desenvolvimento de um anticorpo amplamente neutralizante (ou bnAb, do inglês broadly neutralizing antibody), que mostrou-se capaz de atacar 99% das cepas de HIV e de prevenir a infecção em macacos. Esse anticorpo é “trispecífico”, o que quer dizer que uma única molécula interage com três pontos importantes do HIV-1: o local de ligação ao CD4, a região externa próxima da membrana, o local de glicano V1V2.

Anticorpo amplamente neutralizante.

Esses anticorpos são originalmente vistos em algumas pessoas com HIV, que os desenvolvem naturalmente. Mesmo assim, os anticorpos naturais são capazes de agir contra 90% das cepas de HIV. Por isso, a ideia dos cientistas é desenvolvê-los artificialmente, mais fortes, para tratar ou prevenir a infecção pelo HIV. “Eles são mais potentes e têm uma amplitude maior do que qualquer anticorpo natural que tenha sido descoberto”, disse Gary Nabel, diretor científico da Sanofi e um dos autores do estudo, à BBC. “Estamos conseguindo proteção de 99% e com concentrações muito baixas do anticorpo.”

O experimento foi feito em 24 macacos: nenhum dos animais que recebeu o anticorpo desenvolveu a infecção quando o vírus SHIV (uma mistura de HIV com seu equivalente símio, o SIV) foi posteriormente injetado. “Foi um grau impressionante de proteção”, disse Nabel. O trabalho é uma colaboração entre os National Institutes of Health americano e a empresa farmacêutica Sanofi, e incluiu cientistas da Harvard Medical School, do Scripps Research Institute e do Instituto de Tecnologia de Massachusetts. Os estudos em humanos começarão em 2018.

Segundo a BBC, a professora Linda-Gail Bekkera, da International Aids Society, disse que este é um “avanço emocionante”. “Esses anticorpos superdesenvolvidos parecem ir além do natural e podem ter mais aplicações do que imaginamos até agora”, acrescenta ela. “É cedo ainda e, como cientista, espero que os primeiros ensaios sejam iniciados em 2018”, continua. “Como médica na África, sinto a urgência de confirmar essas descobertas em humanos o mais rápido possível”.

Anthony Fauci, diretor do Instituto Nacional de Alergias e Doenças Infecciosas dos Estados Unidos, diz tratar-se de uma abordagem intrigante. “As combinações de anticorpos que atacam uma parte específica do HIV podem superar as defesas do vírus na tentativa de conseguir um tratamento e prevenção efetivos baseados”, disse ele.

Pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP), em São Carlos, em parceria com a Universidade da Louisiana, nos Estados Unidos, usaram contra o HIV uma substância que ainda não havia sido testada com essa finalidade. Os cientistas extraíram das sementes de uma espécie de trepadeira de nome científico Abrus pulchellus tenuiflorus, encontrada na região Nordeste do Brasil, uma proteína chamada puchelina. Nos testes in vitro, em laboratório, ela matou 90% das células infectadas pelo HIV. O estudo foi divulgado na Nature, em 8 de agosto de 2017.

Abrus pulchellus tenuiflorus.

“Parece contraditório, mas essa grande toxidade é que traz um benefício. O fato dela matar é que está sendo usado de forma benéfica”

A Profa. Dra. Ana Paula Ulian de Araújo, do Grupo de Biofísica Molecular “Sérgio Mascarenhas” do Instituto de Física de São Carlos (IFSC/USP), explicou que as sementes desta espécie de trepadeira são tóxicas e, se ingeridas, podem matar. “Parece contraditório, mas essa grande toxidade é que traz um benefício. O fato dela matar é que está sendo usado de forma benéfica”, disse ela, em notícia publicada pelo G1. Para usar a proteína pulchellina, presente nas sementes da trepadeira, os pesquisadores a conjugaram-na junto com a ação de anticorpos usados especificamente na detecção do HIV, formando aquilo que se chama de imunotoxina. Os anticorpos utilizados foram MAb 924 anti-gp120 e MAb 7B2 anti-gp41, dois diferentes anticorpos monoclonais conhecidos por agir contra o HIV.

Prof. Guimarães e Sadraeian

Essa conjugação dos anticorpos com a pulchellina e os estudos com as células infectadas com HIV foram executados por Mohammad Sadraeian, doutorando do Grupo de Óptica do IFSC, em parceria com o Health Sciences Center da Universidade da Louisiana, nos Estados Unidos.

Os anticorpos foram cedidos pelo Aids Research and Reference Reagent Program do National Institutes of Health americano, enquanto a linhagem de células infectadas foi doada por Bing Chen, docente do Departamento de Pediatria da Harvard Medical School, também nos Estados Unidos. No estudo, assim que a pulchellina foi conjugada aos anticorpos, estes a guiaram para dentro dos glóbulos brancos infectados, combatendo estes mesmos glóbulos graças à ação tóxica da proteína.

“A gente percebeu que esse composto age diretamente nas células onde os vírus estão, praticamente, dormindo ali.”

Essa técnica pode ser eficaz em alcançar as células do reservatório de HIV, os locais dentro do nosso organismo onde o vírus fica escondido do sistema imunológico e fora do alcance dos antirretrovirais. “A gente percebeu que esse composto age diretamente nas células onde os vírus estão, praticamente, dormindo ali. Muitas vezes essas células estão localizadas no sistema linfático, de difícil acesso, e a gente espera também que no futuro essa substância seja aplicada com o mínimo de efeito colateral”, explicou Guimarães.

Este slideshow necessita de JavaScript.

Segundo o Portal USP São Carlos, antes desse estudo ser iniciado, Guimarães, já estudava a pulchellina em colaboração com Ana Paula. Por sua vez, Sadraeian trabalhava com imunoterapia — tratamento fundamentado na aplicação de anticorpos —, no mestrado que desenvolveu na Universidade de Teerã, no Irã. Guimarães diz que a ideia de associar a proteína a uma tentativa de combate ao HIV foi uma intuição aparentemente certeira, através da qual Sadraeian iniciará um pós-doutorado no IFSC, visando à avaliação dessa estratégia de combate em escala in vivo, a partir de uma parceria que envolverá o IFSC e a Universidade da Louisiana, através de uma colaboração com o docente Seth H. Pincus.

“É o começo muito positivo que pode trazer, a partir de estudos então posteriores, quem sabe a tão desejada cura da aids.”

Em outras palavras, o próximo passo é testar a substância em macacos e, depois, em humanos. “É o começo muito positivo que pode trazer, a partir de estudos então posteriores, quem sabe a tão desejada cura da aids. É claro que a gente não pode dizer isso agora, mas o potencial existe e é muito promissor”, disse Ana Paula. Por sua vez, o doutorado de Sadraeian culminará na abertura de uma nova linha de pesquisa no Grupo de Óptica, que passará a estudar estratégias para tentar combater o HIV/aids e outras complicações, como o câncer, associando anticorpos à terapia fotodinâmica (TFD), uma técnica que se baseia no uso de luz. O intuito dos pesquisadores de São Carlos, segundo o Guimarães, é combater o HIV no próprio sangue: a proposta é retirar o sangue infectado do paciente, tratar esse material com anticorpos e aplicação de luz e, então, inserir o sangue tratado no organismo.

Nos últimos anos, a International Aids Society Conference on HIV Science, a IAS, incluiu um simpósio especializado na pesquisa da cura do HIV, que sempre antecedeu o evento principal. E este ano não foi exceção, com apenas uma pequena mudança, a começar pelo nome: HIV Cure and Cancer Forum — isto é, um fórum sobre o câncer e a cura do HIV.

O título do evento parece reafirmar uma percepção atual entre muitos cientistas sobre aspectos comuns entre duas doenças distintas: o HIV e o câncer. Antes de falar das semelhanças entre elas, é importante ter em mente que estas são doenças distintas entre si porque há muitas diferenças entre elas. Foi isso o que bem lembrou Monsef Benkirane, do Instituto Francês de Genética Humana, na sua palestra de abertura. Enquanto o HIV é causado por uma infecção, o câncer é geralmente decorrente do mau comportamento espontâneo de algumas células. A exceção está apenas em alguns tipos específicos câncer, cujo mau comportamento das células pode mesmo ser provocado por infecções.

No entanto, no coração das células é que surge a semelhança entre estas duas doenças: tanto para o HIV quanto para o câncer, a questão parece ser a mesma: ambas células cancerosas e células infectadas pelo HIV possuem um material genético trapaceiro. No caso do câncer, este material genético leva as células a crescer incontrolavelmente. No caso do HIV, à derrubar o sistema imunológico. O fato de ambas estas doenças concentrarem-se em uma disfunção do núcleo celular é o que as torna difíceis de curar: basta uma célula infectada pelo HIV ou uma célula cancerígena para propagar a doença.

Não é por acaso que as mesmas ferramentas que agora estão levando à cura de alguns tipos de câncer e à maior remissão de outros tipos, incluindo medicamentos sofisticados capazes de direcionar marcadores biológicos específicos para agir contra células cancerosas, podem também ser usadas contra o HIV. Aliás, esta relação entre os medicamentos para câncer e para o HIV não vem de agora: o próprio AZT, a Zidovudina, o primeiro antirretroviral usado no tratamento de HIV/aids, foi inicialmente desenvolvido para tratar câncer, mas acabou nunca indo para o mercado para essa finalidade, conforme lembra uma matéria publicada pelo The New Yorker.

Foi em 1987 que a Food and Drug Administration americana aprovou o AZT para uso em pacientes com HIV, depois que seu estudo inicial já mostrava alguma habilidade da droga em controlar o vírus. Esse estudo começou como um “duplo cego”, em que um grupo de pacientes toma o medicamento verdadeiro e outro toma placebo, sem que eles saibam quem é que está tomando o quê.

Então, os benefícios que começaram a ser observados em quem estava tomando o AZT foram tão evidentes que pareceu injusto aguardar o término do estudo para que os pacientes sob placebo pudessem usufruir do medicamento e, também, o restante das pessoas diagnosticadas com HIV. Não havia tempo a perder: naquela época, quase todos os que eram diagnosticados positivo para o HIV estavam muito doentes ou morrendo. O desespero era enorme! Para salvar a própria vida, muita gente estava disposta a assumir o risco de tomar um medicamento promissor, mas que ainda não tinha completado formalmente todos os estudos habitualmente necessários e os rituais de aprovação e regulação pelas autoridades — você já assistiu Clube de Compras Dallas (2013)?

É verdade que, naquela época do começo da epidemia, qualquer semelhança entre o câncer e o HIV estava mais para um coincidência casual do que um resultado de uma observação meticulosa. O próprio apelido de “câncer gay”, que a aids recebeu antes de ser batizada de aids, em nada tem relação com a semelhança celular observada nos dias de hoje. Esse apelido nasceu por ignorância sobre a doença e por preconceito contra os homossexuais, junto com o fato do diagnóstico ser feito sem o teste de HIV, que ainda nem existia, mas com o aparecimento doenças oportunistas, incluindo cânceres típicos de sistemas imunológicos abalados.

Uma célula cancerígena.

Hoje sabemos que as células infectadas pelo HIV e pelo câncer compartilham um mesmo truque mortal: ambas conseguem se “des-diferenciar” quando estão sob ataque, seja por medicamentos ou pelo sistema imunológico. Ambas são capazes de retroceder para um estágio anterior de evolução celular, onde são invisíveis ao sistema imunológico.

No caso do HIV, as células imunes infectadas que produzem ativamente cópias de vírus se esgotam e morrem. Mas não todas. Uma parte delas retorna a um estado dormente, prontas para entrar em ação se a pressão da terapia antirretroviral for aliviada. Estas células dormentes, ou latentes, é que formam o famoso “reservatório de HIV”. O obstáculo atual da cura do HIV é exatamente este: a identificação e destruição destes reservatórios para uma cura completa ou, pelo menos, sua redução e contenção para uma remissão de longo prazo, conforme lembra uma matéria publicada recentemente pelo Aidsmap.

Continue reading