Edição de genes promete diminuir reservatório de HIV

Cientistas do Centro de Pesquisa do Câncer no Fred Hutchinson conseguiram reduzir o tamanho do reservatório de HIV, depois de transplantar células-tronco sanguíneas editadas geneticamente para resistir à infecção pelo HIV. O estudo foi publicado na revista PLOS Pathogens. Presume-se que reduzir ou eliminar os reservatórios persistentes seja um passo fundamental para curar o HIV — ou, pelo menos, para usar um termo emprestado do câncer, conduzir o vírus à remissão, para que os medicamentos antirretrovirais diários não sejam mais necessários.

Dr. Chris Peterson

“O número de células infectadas de forma latente, que chamamos de reservatório viral, foi reduzido”, disseram o Dr. Chris Peterson, principal cientista autor do estudo e parte da equipe do laboratório de transplante de células-tronco e, também, Dr. Hans-Peter Kiem, especialista em terapia genética e autor sênior do estudo. “Pegamos amostras de diferentes tecidos e medimos o RNA e o DNA virais. Ambos se mostraram significativamente menores em animais transplantados em relação aos controles”.

4% do total de glóbulos brancos do sangue foram editados, o que ainda não foi o suficiente para induzir a remissão, segundo Peterson. O próximo passo será ajustar as técnicas de edição de modo que mais células sejam editadas e, depois, se multipliquem, aumentando a porcentagem e indo mais fundo no reservatório.

Acredita-se que encolher o reservatório seja fundamental, porque o HIV se integra ao DNA de algumas das células mais duradouras do corpo, aquelas que vivem mais tempo, onde este entra em estado de dormência, podendo acordar a qualquer momento de interrupção do tratamento antirretroviral e, assim, produzir novos vírus. Inicialmente, os cientistas pensavam que os coquetéis de medicamentos antirretrovirais, que em 1996 transformaram o HIV, antes uma sentença de morte, em uma doença crônica, curariam o HIV se fossem tomados por tempo suficiente. Infelizmente, não foi isso o que aconteceu. Sozinhos, os antirretrovirais não são capazes de limpar os reservatórios virais. Ao interromper a medicação diária, o HIV pode voltar em menos de duas semanas.

Outras equipes de pesquisa vêm publicando resultados que mostram algumas reduções de reservatórios em estudos com animais: o Dr. Louis Picker e seus colegas do Instituto de Vacinas e Terapia Genética da Oregon Health & Science University, usando uma vacina; Dr. Dan Barouch e sua equipe no Centro de Virologia e Pesquisa de Vacinas no Beth Israel Deaconess Medical Center-Harvard Medical School, usando uma droga que “chuta” as células dormentes para fora do reservatório com um poderoso anticorpo; e o Dr. Mirko Paiardini e seus colegas da Emory University, que reduziram a inflamação como um meio de permitir que o sistema imunológico combata melhor o vírus.

Peterson usou uma técnica de edição genética apelidada de “dedo de zinco” ou “nuclease do dedo de zinco” para interromper um receptor usado como um portal pela maioria das cepas de HIV (neste caso, assim como em outros estudos com animais, um híbrido de HIV e sua versão símia: o SHIV). As células-tronco modificadas foram então devolvidas para repovoar o sistema imunológico, no que é conhecido como um transplante autólogo, usando as células-tronco do próprio paciente em vez de um doador.

No passado, Peterson havia mostrado que as células editadas por transplante autólogo eram seguras e se multiplicariam em animais saudáveis ​​e não infectados, uma descoberta pela qual ele foi agraciado pela International AIDS Society e pela Agência Nacional Francesa para Pesquisa em Aids com o Prêmio Jovem Pesquisador, em 2015.

O trabalho de Peterson faz parte do projeto defeatHIV sediado no Fred Hutchinson, um consórcio liderado por Kiem e pelo virologista Keith Jerome, financiado, em 2011 e 2016, pelos Institutos Nacionais de Saúde americano. Na primeira rodada de financiamento, o  defeatHIV se concentrou no transplante autólogo usando células-tronco geneticamente modificadas como uma maneira mais segura e escalável de curar o HIV, com base no único caso conhecido de cura pelo HIV até hoje: Timothy Ray Brown — com quem eu conversei durante um congresso em Lisboa.

Timothy Ray Brown
Timothy Ray Brown

Timothy Ray Brown foi por muito tempo conhecido apenas como o “Paciente de Berlim”, o único homem no mundo até hoje considerado curado do vírus da aids.

Timothy foi diagnosticado positivo para o HIV em 1995, um ano antes do surgimento do coquetel antirretroviral, quando ainda vivia em Berlim, na Alemanha. Em 2006, foi diagnosticado com outra doença, em nada relacionada com o HIV: leucemia mielóide aguda, enquanto ainda morava em Berlim. Seu médico hematologista, Dr. Gero Hütter, colocou-o em quimioterapia logo no dia seguinte. Timothy desenvolveu pneumonia e teve de interromper a quimio em decorrência de sepse, uma reação inflamatória do organismo que pode levar à morte. Foram colocados tubos em seu coração.

Apesar de tudo isso, Timothy sobreviveu, e o câncer parecia estar em remissão — pelo menos, até 2007, quando ele foi novamente diagnosticado com leucemia. As novas tentativas de quimioterapia não foram bem sucedidas e um transplante de medula óssea se mostrou a última e viável opção. O Dr. Gero Hütter teve então uma ideia inovadora: procurar, dentre os doadores compatíveis, algum que fosse portador de uma mutação genética chamada CCR5delta32, comum em apenas 1% da população europeia. A principal característica daqueles que são homozigotos — isto é, quando os alelos que se aglomeram e codificam uma determinada característica genética são iguais — é que suas células CD4 do sistema imune, as mais afetadas pelo HIV, não possuem o conector CCR5, a principal porta de entrada usada pela grande maioria das cepas do vírus da aids para estabelecer a infecção. Sem esse conector, o vírus não consegue entrar nas células, e as pessoas com essa mutação acabam por ser naturalmente imunes ao HIV. A ideia do Dr. Gero era a de que o transplante de medula óssea com um doador que possuísse essa característica não só curasse a leucemia de Timothy, mas também o tornasse imune ao HIV. Por sorte, esse doador foi encontrado. E, três meses depois do procedimento, já não havia mais qualquer sinal do vírus no organismo do Paciente de Berlim.

Receptor CCR5

Porém, o mesmo não poderia ser dito sobre sua leucemia, que retornou em 2008 — depois de meses de extensos testes para que pudessem confirmar a veracidade de sua cura para o HIV. Nestes testes, examinaram seu cérebro, linfonodos, intestino, coluna vertebral e “qualquer lugar que pudessem pensar em enfiar uma agulha para retirar sangue ou tecido”, contou Brown, mais tarde naquele mesmo dia. No meio de tantos exames, os médicos acidentalmente deixam uma bolha de ar em seu cérebro, deixando-o completamente paralisado e delirando. Timothy perdeu a visão, teve que reaprender a andar e a falar. Por um ano, entrou e saiu do hospital diversas vezes.

Quando as complicações foram controladas, o mesmo doador de células-tronco voou novamente até Berlim, e o transplante de medula óssea foi repetido. “Graças a Deus, eu tive um doador muito generoso”, contou Brown, que foi curado da leucemia e, até hoje, nove anos depois do procedimento, continua sem qualquer sinal do HIV em seu organismo. Timothy viria a aprender só depois, em uma conferência sobre terapia genética em St. Louis, na Washington University, que sua chance de sobrevivência beirou os 5%.

Os pesquisadores têm certeza de que as células resistentes ao HIV do doador desempenharam um papel na cura de Timothy. Em pelo menos outros dois casos, pessoas com câncer e HIV que se submeteram a transplantes sem doadores resistentes ao HIV recaíram depois de ficar sem HIV por meses. Entretanto, eles têm menos certeza sobre o papel desempenhado pelo resto do processo de transplante. Por fim, restam dúvidas sobre o “condicionamento” intensivo pré-transplante de Timothy, um regime de quimioterapia e radiação que destrói o sistema imunológico para dar espaço às células transplantadas, e a doença do enxerto contra o hospedeiro que ele desenvolveu após o segundo transplante.

“Mesmo para um paciente com câncer, ele passou por um tratamento extraordinariamente intensivo, com dois transplantes e a quimioterapia”, disse Peterson. “Ele passou por muita coisa.” O objetivo do defeatHIV é não colocar ninguém que seja saudável através de um tratamento tão duro, algo que o próprio Timothy reconhece como impossível.

Embora seja necessário algum condicionamento para criar espaço para o crescimento de novas células-tronco, Peterson está usando para isso uma maneira muito menos agressiva. Além disso, o transplante autólogo evita a doença potencialmente letal do enxerto contra o hospedeiro, que pode surgir quando um sistema imunológico do doador vê e ataca seu novo hospedeiro como sendo estrangeiro.

Por outro lado, diminuir esse risco letal pode representar diminuição nas chances de sucesso na cura do HIV. Afinal, sabe-se que se sabe que, no caso da leucemia, durante a doença do enxerto contra o hospedeiro as células do sistema imunológico do doador atacam e matam células de leucemia não atacadas pela quimioterapia ou pela radiação. Por essa razão, Peterson e outros pesquisadores acreditam que um segundo passo, para além de tornar as células-tronco resistentes ao HIV, pode ser necessário.

Próximos passos

Em um estudo publicado em dezembro, também no PLOS Pathogens, Peterson e colaboradores da Universidade da Califórnia em Los Angeles modificaram células-tronco adicionando um receptor de antígeno quimérico, ou CAR, programado para matar células infectadas pelo HIV, num processo semelhante a um tipo de terapia genética que está sendo testada contra o câncer.

A maioria das terapias contra o câncer ainda experimentais reprograma geneticamente as células T de um paciente. Os pesquisadores da cura do HIV no Fred Hutchinson estão trabalhando para reprogramar as células-tronco que dão origem às células T.

Por que células-tronco? “Uma breve longa história: elas vão persistir durante a vida do indivíduo”, explicou Peterson. No estudo publicado em dezembro, os pesquisadores notaram que as células-tronco pareciam produzir células T anti-HIV sempre que necessário. “O interessante é que podemos ver que as células CAR vêm e vão enquanto o vírus vem e vai”, disse ele. “Quando colocamos os animais em terapia antirretroviral, as células CAR diminuem. Quando os tiramos, elas voltam. Elas agem como sentinelas, indo dormir e acordando de volta sempre que necessário.”

Idealmente, o tratamento combinaria as modificações do gene CCR5 e células CAR. “Acreditamos que, ao permitir que uma célula editada sem CCR5 e resistente a infecções  procure células infectadas usando uma molécula CAR, podemos melhorar ainda mais a capacidade de reduzir ou eliminar reservatórios”, disse Peterson. “Seria uma abordagem mais ativa do que passiva”.

Peterson e seus colegas, juntamente com colaboradores da Universidade da Califórnia em Los Angeles, continuam a aperfeiçoar técnicas para aumentar a proporção de células editadas por genes, bem como planejam um estudo combinando sobre mutação protetora de CCR5 com células CAR.

Enquanto isso, o City of Hope Medical Center na Califórnia e a Sangamo Therapeutics, abriram um pequeno estudo clínico em humanos, testando um transplante autólogo de CCR5, que é semelhante aos estudos em animais de Peterson, mas usando um regime de condicionamento diferente. “Estamos entusiasmados para ver onde isso vai dar”, disse Peterson.

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Chloe
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Chloe

Incrível !

Nada mais a dizer. 🙂

Fábio Soares
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Fábio Soares

Resumindo: mais um teste feito em fase inicial e com bons resultados. Mas cadê as outras pesquisas já em fase III?
A cada dia minha convicção de que a cura ainda é um “mito” só aumenta. Infelizmente fala se muito em pesquisas novas. Mas essas nunca passam para a próxima fase e simplesmente desaparecem dos noticiários

Caio PE
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Caio PE

Não é do dia para a noite, são necessáios anos e anos de pesquisa. Por enquanto é ir se cuidando (vida saudável) e tomando os ARVs. Pena realmente era daquele povo das décadas de 80 e 90.

Amanda
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Amanda

Vamos ter fé Fábio, é verdade que não é fácil as vezes bate um desanimo são muitas pesquisas mas actualmente algumas estão bem avançadas. Por isso por enquanto vamos seguindo a medicação e ter esperança. Pra Deus tudo é possível.

Guilherme Alguém
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Guilherme Alguém
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Guilherme Alguém
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Essa notícia me deixou beem animado! Minha infectologista aposta neste estudo como um dos mais sólidos caminhos para a cura ….

https://noticias.r7.com/saude/pesquisadores-brasileiros-mostram-tratamento-que-elimina-o-hiv-03052018

Positivo SC
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Positivo SC

O estudo brasileiro é realmente bom. Aqui tem um vídeo de 2016 do Ricado Diaz, pesquisador que encabeça essa pesquisa, falando sobre perspectivas e tals. É legal assistir 😉

Paraense
Visitante
Paraense

Dr. Ricardo Diaz Sobhie é o cara. Este médico está atrás de uma cura faz tempo.

Amanda
Visitante
Amanda

Excelente vídeo, e que boa noticia! Que Deus abençoe o esforço destes médicos e que haja resultados satisfatórios. É verdade que não é fácil as vezes ficamos desanimados mas noticias como estas nos dão esperança de que o melhor virá e que muito em breve estaremos livres deste mal que assola muitos. Desejo força a todos.

Cbb
Visitante
Cbb

Tomara que desta vez esse “maldito” seja realmente estirpado de nossos corpos e de nossas vidas. Bem haja.

Fran
Visitante
Fran

Que notícia boa essa dos pesquisadores brasileiros! Vamos aguardar o resultado daqui a 2 meses. Cadê os comentários da galera?

Cara
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Cara

Que orgulho saber que esse estudo brasileiro está bem próximo da eliminação completa. Eu , como brasileiro, me sentiria extremamente honrado se conseguíssemos esse feito. Imaginem que felicidade para todos os soropositivos no mundo e especialmente para nós brasileiros e toda comunidade científica nacional. Confesso que tem horas que bate um desanimo , são estudos e mais estudos. Mas ler essa reportagem dá um ânimo e renovada. Que Deus faça acontecer ! E independente se der certo ou não, estamos cada vez mais próximos. Eu acredito!

Daniel. S
Visitante
Daniel. S

Nossa! Essa dos cientistas brasileiros me animou mto!’ É claro que não é da noite pro dia que eles vão descobrir a cura.. mas percebe-se que os cientistas estão se esforçando pra alcançar a cura, seja a TOTAL ou a FUNCIONAL (essa última vi numa reportagem em outro blog que está bem perto!). Esses cientistas brasileiros estão de parabéns. É nessas horas que me orgulho de ser brasileiro :D. O foda que esse desgoverno federal reduziu a verba pra pesquisas etc.. ahh mas se eu fosse um bilionário, trilionário, com ctza ajudaria nessas pesquisas. Tem ainda aquela reportagem dos cientistas… Ler mais »

Rômulo Monteiro
Visitante
Rômulo Monteiro

Fiquei muito animado com esta notícia BR !

kiss
Visitante
kiss

Esperança é algo maravilhoso, que nos motiva a continuar essa batalha!!! Mais longe e mais difícil já esteve….Que Deus ilumine a sabedoria humana para que consigam finalmente vencer este vírus tão complexo!!! Enquanto isso seguimos com as medicações e batalhando pelo máximo de qualidade de vida!!!! Avançar é o lema!!!!

Lara
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Lara

Sempre em frente!

Positivo
Visitante
Positivo

Se uma pessoa que está indetectável fizer um teste de hiv, vai dar positivo ou negativo? Alguém já fez isso? Qual foi o resultado ?

Allpiste
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Allpiste

Será positivo porque o teste, conhecido como Elisa, busca anticorpos contra o hiv. Uma vez infectado, a pessoa porta esses anticorpos e testa positivo mesmo sem ter o vírus circulando. Algo importante, também, é a linha de pesquisa que busca verificar se o tratamento co. Arvs é plenamente supressor. Há polêmicas, mas há estudo recente da Austrália que analisou somente pacientes sob dolutegravir. Nesse estudo, afirmam ser plenamente supressor. Mas ainda não há consenso. Seria muito importante não haver replicação viral para evitar inflamação crônica, o que promove envelhecimento precoce e demais enfermidades.
Sempre avante.
Allpe

Sabrina
Visitante
Sabrina

Creio ser portadora deste gene, pois tenho lido muito a respeito do assunto, pois meu marido é soropositivo, tivemos um filho. Eu monitoro o HIV há 2 anos e nunca compreendi porque não me infectei. Tenho todas as características europeias para ser portadora do gene. Preciso fazer este exame/teste.
Gostaria de poder ajudar as pessoas, caso este estudo evolua e futuramente torne-se algo parecido com uma “vacina”ou transplante.

Carla
Membro
Carla

Sabrina, vc teve seu filho pelo modo natural ou inseminação? meu esposo é soropositivo e eu negativo e queremos ter mais um filho. Eu também não infectei, creio que foi Deus, pq não há explicação.