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Pesquisa da cura e patogênese


Tirando o Atraso com a Pesquisa da Cura e Patogênese na CROI 2014

Por Richard Jefferys do Treatment Action Group

Além dos estudos mencionados em posts anteriores (um possível segundo caso de cura pediátrica, a terapia genética da Sangamo e as limitações dos agentes de reversão de latência), a CROI 2014 contou com uma miscelânea de apresentações relacionadas à patogênese e pesquisa da cura. Webcasts de todas as sessões da conferência estão on-line, e muitos documentos já estão disponíveis em formato PDF. Breves resumos de alguns estudos notáveis ​​são anexados abaixo, com links para webcasts e documentos, sempre que possível. Resumos dos documentos que não estão disponíveis em formato PDF podem ser encontrados no livro da conferência.

Rebote de HIV nos pacientes de Boston

Timothy Henrich forneceu detalhes sobre dois indivíduos de Boston que experimentaram um retorno atrasado da replicação do HIV depois de um período durante o qual se esperava que pudessem estar curados (esta notícia foi publicada em dezembro passado). A apresentação de Henrich está disponível em webcast. Apesar de terem sido constantemente monitorados após a interrupção da terapia antirretroviral (TARV), a carga viral  dos indivíduos atingiu níveis muito elevados, o que foi acompanhado por sintomas de infecção aguda. A explicação provável é que seus sistemas imunológicos, renovados pelos transplantes de células-tronco que receberam para tratar câncer, ainda não haviam encontrado o HIV. As respostas imunes celulares específicas para o HIV são consistentes com esta possibilidade, pois eram indetectáveis ​​antes do aumento da carga viral, mas apareceram depois. Em um workshop com a comunidade de pesquisa da cura que aconteceu logo antes CROI, Henrich notou que o tamanho do reservatório de HIV tinha sido reduzido pelo menos 3 logs nestes indivíduos e foi estimado ser muito pequeno no momento da interrupção da TARV: 290-2900 células em um caso e 40-730 células no outro. Os resultados sugerem que as abordagens que visam curar a infecção pelo HIV, reduzindo o reservatório latente, precisam de limites mais altos.

Tratamento da infecção hiperaguda de HIV

Uma grande multidão congregou numa apresentação (397LB) de Hiroyu Hatano, da UCSF, descrevendo o tratamento com TARV muito precoce em um indivíduo que adquiriu a infecção pelo HIV, pouco antes de se inscrever num projeto de demonstração da profilaxia pré exposição (PrEP). A infecção ocorreu durante uma janela curta de 13 dias entre uma consulta de triagem final e no dia que a PrEP com Truvada foi administrada. Quando o resultado da carga viral da amostra recolhida no início do Truvada ficou pronta, após sete dias, ela mostrou uma leitura de 220 cópias e o indivíduo passou a tomar TARV convencional. A carga viral medida sete dias mais tarde foi de 120 cópias e havia uma única medição de RNA do HIV associado à células num nível de 4,7 cópias por milhão de células T CD4 ~32 dias após a infecção. Depois disso, todos os testes subsequentes para RNA do HIV e DNA de replicação de vírus competente foram negativos. Os resultados levantam a possibilidade de que a TARV administrada numa fase tão precoce da infecção pode ter levado a um equivalente adulto do caso da bebê do Mississippi. No entanto, a história dos pacientes de Boston traz uma sugestão de cautela sobre a interpretação dos resultados negativos em ensaios virológicos. Por isso, a interrupção do tratamento será considerada após 12 meses de TARV.

Três ratos curados

Qingsheng Li exibiu um documento interessante logo depois da apresentação de Hatano, mas não recebeu tanta atenção. O trabalho de Li tentou recapitular o resultado da bebê Mississippi em ratos humanizados, através da administração de TARV seis horas após os animais terem sido infectados pelo HIV. A TARV foi mantida durante duas semanas e depois interrompida. O RNA do HIV e DNA permaneceram indetectáveis após a interrupção, mesmo quando as células T CD8 foram esgotadas, levando os pesquisadores a concluir que a cura tinha sido alcançada. O experimento inicial (relatado no livro da conferência) envolveu três camundongos tratados com TARV e três controles, mas o documento incluía dados sobre grupos adicionais que receberam TARV em momentos posteriores após a infecção (12 horas e 18 horas). Nestes animais, o HIV se recuperou após a interrupção da TARV. Infelizmente, o documento ainda não está disponível no site da CROI.

Integração de HIV, latência e CD4 sobrevivente

Pelo menos dois estudos publicados (Josefsso et al e Imamic et al) documentaram que a proliferação homeostática de células CD4 de memória contendo provírus de HIV integrados pode aumentar a quantidade de DNA do HIV no organismo. Estes estudos monitoraram cópias de genomas virais grosseiramente defeituosos que só poderiam se multiplicar como resultado da proliferação de hospedeiros de células CD4. A proliferação homeostática é um mecanismo imunológico comum que sustenta as células T de memória e faz com que se expanda a deficiência de células T. O papel desse processo na manutenção do reservatório de HIV latente foi descrito pela primeira vez há muitos anos, baseado, em parte, na constatação de que a contagem de células CD4 mais baixas estão associadas a um aumento da taxa de proliferação de células CD4 e níveis mais elevados de DNA pró-viral do HIV (embora estes níveis permanecem extremamente baixos quando comparados com o tamanho total da memória do pool de células CD4). Várias apresentações na CROI documentaram o fenômeno de uma maneira diferente, demonstrando a proliferação de provírus HIV integrados precisamente no mesmo local do genoma de células CD4. Além disso, foi relatado por Thor Wagner que o provírus de HIV frequentemente integra em locais muito semelhantes em certos genes de células CD4 associados com o ciclo celular e diferenciação, o que leva a crer que a integração do HIV nestes genes pode promover o crescimento e longevidade de infecção latente nas células CD4. Wagner destacou o fato de que alguns dos genes em que o HIV parece preferencialmente integrar foram identificados como tendo papel em cânceres, assunto que foi ecoado num documento de Stephen Hughes, do Instituto Nacional do Câncer. No entanto, alguns citaram exemplos de como Bach2 também está envolvido na diferenciação de células CD4 (o que não é mencionado em nenhuma outra apresentação da CROI), então seria lógico que os genes sejam ativos nas células CD4 que o HIV infecta e já é sabido que o vírus prefere integrar em genes ativos. Pesquisas adicionais são necessárias para esclarecer se há algo sinistro sobre esses locais de integração ou se eles apenas refletem os locais mais prováveis de acesso nas células que se infectam pelo HIV. Com base na evidência atual, parece possível que estes genes sejam simplesmente os que estão ativos e disponíveis para o HIV, que estão diferenciando a CD4 num fenótipo de longa duração.

Em um artigo sobre a pesquisa feita por Jon Cohen na revista Science, Lisa Frenkel, colega de Wagner, vai longe a ponto de sugerir que pode haver uma ligação com os cânceres que ocorrem em pessoas soropositivas, o que não deixa de ser uma sugestão especulativa, dado que a maioria destes cânceres têm sido associados à imunodeficiência (tanto em soropositivos quanto em soronegativos) e inflamação. O artigo também pode ser mal interpretado por sugerir que o tratamento do HIV a longo prazo faz com que as taxas de câncer sejam mais altas, quando os relatos da literatura mostram que algumas pessoas soropositivas em TARV ainda têm um elevado risco de alguns tipos de câncer não associados à aids em comparação com pessoas soronegativas (idade é o fator de risco mais consistente). Uma revisão sobre o tema de 2012 afirma: “o maior risco de cânceres não associados à aids está principalmente entre homens, e as mulheres infectadas pelo HIV não têm maiores taxas de cânceres não associados à aids em comparação com a população em geral”. Um efeito de promoção do câncer de acordo com a integração do HIV e a latência do HIV não parecem muito plausíveis, e os cânceres de células T continuam raros em pessoas soropositivas. Em suma, enquanto se aguarda mais dados, defendo extremo ceticismo sobre a sugestão de Frenkel de que pode haver uma ligação entre a latência do HIV e o desenvolvimento de câncer. Links para apresentações da CROI sobre o tema estão abaixo.

Thor Wagner, Proliferação de Células com HIV Integrado nos Genes Regulatórios é um Mecanismo de Persistência

Mary Kearney, Expansão Maciça das Células Infectadas pelo HIV com Provírus Idênticos em Pacientes em TARV Supressiva

Stephen Hughes, O Papel do HIV em Locais de Integração na Expansão Clonal Extensiva de Células Infectadas em Pacientes

Eli Boritz, Memória Central e Memória das Células CD4 de Ação dos Controladores de HIV e Distintas Cepas de HIV

Discreto sucesso com estratégias anti ativação

Entre os documentos da CROI estavam resultados de quatro ensaios clínicos diferentes de terapias que visam melhorar a ativação imunitária pela segmentação da translocação da via microbiana (o vazamento de produtos bacterianos a partir do intestino para a circulação sistêmica). Sevelamer (um tratamento para níveis sanguíneos elevados de fósforo, que podem ligar-se ao lipopolissacarídeo bacteriano) e meselamina (uma terapia que reduz a inflamação da mucosa na doença inflamatória do intestino), não teve efeito sobre os marcadores de translocação microbiana ou inflamação. O antibiótico Rifaximin foi associado a pequenas reduções em alguns marcadores de ativação imune e inflamação. O suplemento probiótico Biola reduziu significativamente os níveis de dímero-D por cerca de um terço ao longo de oito semanas em um pequeno estudo (de 12 destinatários probióticos, sete receberam placebo e seis receberam controles) e houve tendências de redução da PCR e IL-6 . Marcadores de translocação microbiana não se alteraram. Estes resultados aguardam a confirmação em um ensaio maior, depois de maior duração do acompanhamento.

Respostas específicas para o HIV das células CD4 na coorte VISCONTI

A coorte VISCONTI compreende indivíduos tratados muito cedo depois de adquirir a infecção pelo HIV (por uma média de cerca de três anos) e que mantiveram carga viral indetectável ou extremamente baixa depois de interromper a TARV. No último estudo publicado havia 14 membros, embora informalmente seja mencionado que agora sejam 20. A coorte parece faltar com respostas robustas específicas para o HIV de células CD8 observadas na maioria dos controladores de elite, mas até a CROI não foram apresentados dados sobre as respostas de células CD4 específicas para o HIV. Assia Samri relatou que células CD4 específicas de p24 do HIV são detectáveis ​​em “relativamente altas frequências” na coorte e têm um perfil mais polifuncional — mas não são mais abundantes — em comparação com os indivíduos em TARV. No entanto, os dados são transversais e não podem responder à questão sobre se a presença dessas respostas é uma causa ou efeito da carga viral persistentemente baixa na ausência de TARV.

Hospitalização entre controladores de elite

Controladores de elite são muitas vezes citados como um modelo de “cura funcional” da infecção pelo HIV, porque eles naturalmente mantém a carga viral extremamente baixa na ausência de TARV. No entanto, nos últimos anos tornou-se evidente que a maioria dos controladores de elite têm níveis elevados de ativação imune e inflamação em comparação com pessoas soronegativas e não são totalmente livres do risco de progressão da doença. Trevor Crowell apresentou um documento que olha para as taxas de internação entre 149 controladores de elite em comparação com 4.704 indivíduos soropositivos com carga viral suprimida pela TARV. O controle de elite foi associado a uma taxa significativamente maior de internação (cerca de dois terços maior), principalmente para a doença cardiovascular e pulmonar, em comparação com o grupo que estava em TARV. Os dados são consistentes com pesquisas indicando que a TARV pode ser benéfica para pelo menos alguns controladores de elite e também tem implicações para a pesquisa da cura do HIV, pois mostra que a obtenção de controle virológico na ausência de TARV não significa necessariamente ter saúde ideal.

Anticorpos anti-PD-L1 em macacos

A segmentação do receptor do DP-1 tem sido proposta como um método para inverter a latência do HIV e revigorar respostas esgotadas de células T específicas para o HIV. O Aids Clinical Trials Group está prestes a lançar um ensaio clínico de um anticorpo contra a ligação do PD1, o PD-L1. Na CROI, Stephen Mason descreveu os resultados de um estudo pré-clínico do anticorpo anti-PD-L1 em macacos infectados com SIV e tratados com TARV. A administração mostrou-se segura e associada com uma redução significativa, porém de curta duração, na carga viral, após interrupção da TARV.

Resultados do EraMune 02

Dois dos primeiros ensaios clínicos lançados especificamente para tentar a redução terapêutica de reservatórios de HIV foram o EraMune 01 e 02, promovidos pela colaboração francesa Objectif Recherche Vaccins SIDA. Ambos investigaram a TARV intensificada, combinada com IL-7 (EraMune 01) ou com a vacina terapêutica DNA/Ad5 (EraMune 02). Os resultados do estudo 01 foram apresentados numa CROI anterior, mostrando uma redução significativa do reservatório de HIV e algumas provas de um aumento no DNA do HIV mediado pelo IL7, resultante da proliferação de células infectadas de forma latente. Os resultados do estudo 02 estrearam num documento deste ano, mostrando que também não houve redução significativa nos níveis de DNA do HIV. No entanto, a vacina induziu um sucesso significativo nas respostas das células T contra os antígenos HIV Gag, Pol e Env, em indivíduos em TARV.

Prednisolona pode aumentar CD4 e reduzir a progressão na ausência de TARV

No início de 1990, houve alguma comoção sobre os resultados de um estudo não controlado e aberto do medicamento supressor imunológico Prednisolona em pessoas com infecção pelo HIV. Os pesquisadores relataram que a administração da droga levava a um aumento considerável no número de células CD4, que não tinham sido observados com os fármacos antirretrovirais que estavam sendo administrados em monoterapia ou terapia dupla, à época. Com o advento da TARV de três drogas, o estudo do Prednisolona ficou oculto na história. No entanto, na CROI deste ano houve um flashback, que veio na forma dos resultados de um ensaio clínico randomizado, o qual sugere que os resultados anteriores não foram ao acaso. O ensaio foi conduzido na Tanzânia durante um período em que a TARV era indicada somente para pessoas com contagem de células CD4 baixas. Tratar indivíduos com Prednisolona nos casos em que a TARV ainda não era indicada foi associado com um aumento significativo na contagem de células CD4 e a uma redução do risco de progressão clínica. Os resultados ressaltam o papel causal da ativação imune na progressão da infecção pelo HIV, uma vez que a Prednisolona age através deste caminho, sem inibir diretamente o vírus. Os pesquisadores sugerem que a droga pode ser capaz de inibir a ativação imune e melhorar a reconstituição imunológica em não-respondedores imunológicos que estão em TARV, e talvez possa ter um papel como uma terapia precoce de infecção nos casos de HIV assintomático e sob contextos de recursos limitados (a última sugestão é provavelmente controversa, dada a ênfase compreensível na tentativa de melhorar o acesso global à TARV , cuja eficácia é comprovada).

Richard Jefferys é o coordenador do Michael Palm HIV Basic Science, Vaccines & Prevention Project Weblog no Treatment Action Group (TAG). O post do blog original pode ser visto aqui.

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5 comentários

  1. rfs diz

    Rapaz, parabéns e muito obrigado por sua disponibilidade em divulgar todo esse conteúdo de noticias, pesquisas e avanços no conhecimento e estudo do vírus.
    Enquanto o dia da cura não chega, é bastante animador ver tantas pessoas empenhadas pelo estudo desse assunto.
    Que a ciência nos traga as respostas que procuramos.

    Tenha um excelente dia!

  2. Marcelo diz

    Acho que essa cura, que penso eu, já existe, só vai ser divulgada se houver pressão por parte de todos. Pressão que pode ser por email para as autoridades pressionando por mais investimentos para uma cura, pressão que pode ser através das redes sociais, manifestações, emails para embaixadas de outr0s países etc…Sem pressão acho que vão demorar ainda muito para divulgarem uma cura.

  3. Bfilho diz

    Fui diagnostico há menos de um mês. Lembrando que há dois meses estava negativo…(dei bobeira pacas) Meu médico falou que a nova “luz da medicina” sugere a implantação dos ARV pra ontem. Estou esperando o Cd4 e a carga viral. Vi também que os 3 primeiros meses é onde há o maior numero de mortalidade… N vou mentir estou me pelando de medo… o que vcs acham?

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